细胞色素P450+2E1与酒精性肝病

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细胞色素P4502E1(eytochromeP4502EI。cYP2E1)是细胞色素P450的乙醇诱导形式，在乙醇氧化酶途径中起重要作用。现通过查阅 国内外相关文献综述了近年来关于CYP2E1在酒精性肝病方面的研究进展。 关键词：CYP2EI；细胞色素P450：酒精性肝病(』uD)；酒精性脂肪肝 中囝分类号：R969。4文献标识码：A文章编号：1006，3765(20081—10—0011—04 酒精性肝病·(Alcoholicliverdisease。ALD)是由于长期过 量饮酒引起的肝脏疾病。包括轻症酒精性肝病、酒精性脂肪肝 (alcoholicfattyliver．AFL)、酒精性肝炎(alcoholichepatitis． AH)、酒精性肝纤维化(alcohoHcfibrosis。AF)和酒精性肝硬化 (alcoholiccirrhosis。AC)，近年来医药学界对其发病机制研究 较多，但具体发病机制仍不明确。大多数人认为CYFV2EI和 ALD有密切关系，CYP2EI主要在肝脏表达，且能被乙醇诱 作者简介：朱海珍，女(1981．)。福建中医学院在读硕士。从事中药药 理学研究。联系电话：0591．28855972 导。现就CYP2EI的体内分布、遗传多态性、药物代谢以及与 酒精性肝病的关系的研究进展综述如下。 1 唧E1的体内分布 细胞色素P4502E1(eytochromeP4502E1．CYP2E1)是一 组混合功能氧化酶。它的相对分子质量为56．9KDa。位于 第10号染色体上。其大小为11．4Kb，有9个外显子、8个内含 子和一个典型的TA，rA盒子组成【l】。在体内主要分布于肝 小叶中心地带的肝细胞微粒体内，该处也是ALD的好发部 位，ALD时CYP2E1不仅表达于肝细胞的微粒体上，还表达 于线粒体以及巨噬细胞内。CYP2E1也被转运出内质网途径 · 11· 万方数据 海峡药学2008年第20卷第10期 高尔基体最后到达外胞浆【2】。2咖E1的遗传多态性 遗传多态性(geneticpolymorphhm)是指一个或多个等位 基因发生突变而产生遗传变异。在人群中呈不连续多峰分布。 根据代谢药物的能力不同，可分为快代谢型(e烈ensive membolism，EM)和慢代谢型(poormetabolism，PM)，后者不良 反应通常较高。 近年来。随着药物基因组学的深入研究．人们对CYP2E1 的遗传多态性的认识也更为全面。中国人中主要有两种突变 体，CYP2E12和CYP2E13。CYP2E12是由于外显子2上第 1168位的G突变为A引起氨基酸第76位由Arg(R)变为His (H)，导致酶活性的降低。而CYP2E13则是由于eDNA第 10059位的G突变成A引起氨基酸第389位由Vfl(v)变成 Ue(I)，但酶的活性并无明显改变。西方人中有CYP2E14．是 由于eDNA第4804位的GA突变引起氨基酸第179位由Val (v)变成lie(I)(3J。CYP2E1的遗传多态性分析有助于为患 者制定个体化治疗并预防健康个体发生疾病【4】。 3 CYP2E1与药物代谢 很多药物进入体内后，主要都经过肝脏代谢，而肝药酶 CYP是肝代谢药物的主要酶系。进入人体的药物约有60％ 是通过其代谢清除的【5】。肝脏中CYP的不同类型及不同含 量将直接影响药物的代谢转化以及药物间的相互作用；其中 由CYP2E1酶系催化的药物的生物转化是药物代谢中的一个 重要系统。它是肝微粒体中最重要的混合功能氧化酶。 CYP2E1是许多低分子有机化合物及药物在体内的主要 代谢酶。如乙醇、蒽氟烷、氟烷、氯唑沙宗、对乙酰氨基酚及烟 草中的许多成分等均通过CYP2E1在体内进行生物转化。其 中氯唑沙宗能在体内外作为CYP2E1探针药物反映其活性。 CYP2E1能使进入机体的药物经代谢后向两个方向发 展：代谢解毒和代谢活化。代谢活化后的产物有较强的毒性， 能催化许多前致癌物和毒物的活化过程．甚至产生致畸、致癌 效应。因此CYP2E家族在毒理学中的重要性也受到广泛关 注【6】。 CYP2E1参与大量的外源性物质和内源性物质的代谢过 程，而同时CYP2E1本身又可被许多物质诱导或抑制，乙醇、 扑热息痛、亚硝胺等都是CYP2E的底物【7】。CYP2E1的许多 底物具有相互诱导代谢的作用，例如当乙醇和其它底物存在 竞争CYP2E1的作用时。乙醇可以限制其它底物的代谢，而当 乙醇不存在竞争作用时。因为乙醇可以提高CYP2E1的催化 水平。它则能增加其它底物的代谢【8】。另外杂环类化合物(如 咪唑、吡唑、异烟肼等)以及有机溶荆(如丙酮、苯、二甲亚砜、 四氯化碳等)等都能诱导CYP2E1使其表达增加【9】。 CYP2E1也能被不同的内分泌水平以及营养状况诱导， 如糖尿病时，CYP2ElmRNA和蛋白水平能增加很多倍，可能 是由于胰岛素能在转录后调控水平下调CYP2E1的表达。与 之相反的。三碘甲状腺氨酸(T3)可以增加CYP2ElmRNA和 蛋白水平【lo】。除药物外．环境致癌物、化学毒物及食物成分 也都可能影响CYP2E1的水平。如高脂低碳水化合物饮食合 并酒精喂养能导致大鼠CYP2E1达到最高水平【Il】。 ·12· 4 CYP2EI与酒精性肝病 肝脏是乙醇代谢的主要场所，饮酒后．乙醇除小部分经胃 内代谢外，约90％在肝内代谢。乙醇在肝脏代谢主要通过乙 醇脱氢酶(ethanoldehydrogenase．ADH)和乙醇氧化系统(mi— crosomflethanoloxidizingsystem。MEOS)两条途径代谢，只有 少部分是通过过氧化氢酶(Catalalse，aⅥ、)途径代谢。当血液 和肝组织中乙醇浓度较低时，进入体内的乙醇大部分是通过 ADH代谢，但当肝组织中乙醇浓度超过10mmogL时，MEOS 被激活。成为乙醇的主要代谢酶。MEOS有多种细胞色素 P450s组成。其中CYP2E1对乙醇代谢Km值较低，且能被 酒精诱导，是MEOS乙醇代谢途径的关键酶，在非乙醇脱氢 酶氧化途径中起重要作用【12】。 大量的研究已经证实，无论是急性还是慢性乙醇摄入都 能增加ROS的产生和提高脂质、蛋白以及核酸的过氧化。但 是乙醇引起肝损伤的真正机制仍然不清楚。目前主要研究集 中在脂质过氧化和氧化应激两方面。 乙醇经CYP2E1混合功能氧化酶氧化可产生大量的02一 和H202等活性氧基团(r嘲iveoxygenspeci鹤．ROS)，这些 ROS能通过氧化应激，氧化大分子物质，直接引起肝细胞 DNA、蛋白质和脂质等氧化和再氧化损害；直接氧化破坏细 胞生物膜结构和功能的完整性；与线粒体蛋白反应形成复合 物。抑制电子沿着呼吸链的传递．造成线粒体呼吸链复合物活 性降低，加剧线粒体功能障碍，降低脂肪酸B氧化，促进了脂 肪肝的发生【l纠；协同内毒素的毒性作用．参与肝脏免疫反应 促进肝细胞凋亡㈣；ROS可氧化不饱和的脂质生成的脂质过 氧化产物可趋化中性粒细胞，诱导炎细胞浸润；与细胞内其他 蛋白交联，形成mallory小体，二者又可激活枯否细胞和星状 细胞。促进胶原纤维合成，形成纤维化甚至肝硬化【l引。 同时乙醇又是CYP2El酶的诱导剂，乙醇不仅能够诱导 CYP2E1酶活性增加。还能使它的表达增加。研究证实饮酒者 肝组织中亦有CYP2E1的表达和活性增强116}。乙醇对 CYP2El的诱导具有两种形式：当血中乙醇浓度低时，通过增 加mRNA的翻译的效率或稳定翻译后蛋白而增加CYP2E1； 当乙醇浓度较高时，则通过增强CYP2E1的基因转录使 CYP2ElmRNA翻译增加而使其活性增高u7】。 CYP2E1增加可引起以下肝损伤。①CYP2E1氧化乙醇 的中间产物乙醛可减少还原型谷胱甘肽(GSH)的浓度，引起 脂质过氧化反应，增加自由基的毒性作用，促进细胞凋亡。乙 醛结合微管上的微管蛋白，从而阻碍蛋白质的分泌加重肝损 伤【埘。②CYP2E1表达增强，CYP2E1介导的乙醇代谢过程 中产生大量的NADPH而使NADH／NAD比值增高进而导致 三羧酸循环受到抑制，进而诱发肝内脂质代谢紊乱而致 AFL。③CYP2E1介导的乙醇氧化过程不能产生ATP，还增 加对氧的消耗，加大肝细胞的氧耗梯度，造成能量的耗竭。影 响肝细胞正常代谢。最终导致肝细胞死亡【19)。④乙醇诱导 CYP2E1的基因和蛋白表达增加．使反应性氧增多、自由基生 成增加．进一步促进脂质过氧化反应。使血清肝酶升高、终产 物MDA生成增加，消耗GSH，生成大量过氧化脂质，抑制抗 氧化系统的保护作用，使体内氧化一抗氧化机制失衡，引发肝 万方数据 StraitPharmaceuticalJournalVol20No．102008 损害啪】。⑤ALD时伴有肠道通透性的增加。出现轻度内毒 索血症。高表达CYP2E1的肝脏对内毒索损伤敏感性增强。 ⑥肝癌细胞过度表达的CYP2E1通过消耗GSH、P38细胞分 裂素活化蛋白激酶以及转录因子核因子一红细胞系统2一相 关因子2途径引起氧化应激【2l】。⑦CYP2E1参与酒精性肝 病发病的免疫反应。酒精性肝病患者体内可检测到大量 HER蛋白结合物，调节并刺激各种自身抗体如CⅥP2E1抗体 的产生。发生自身免疫性反应导致肝细胞的损伤。 综上所述CYP2E1是乙醇氧化过程中的重要代谢酶。其 本身又可被乙醇诱导。以上CYP2EI与ALD具有密切关 系，也有研究表明基因敲除鼠和普通鼠只在急性肝损伤的 DNA损伤上有差别㈨。但KonoH等【23】研究发现。CYP2EI 基因敲除鼠和普通鼠在ALl)的后期如AFL、AF、AC、AH阶 段并无不同。另有报道用氯化钆建立的CYP2E1基因敲除鼠 的其它细胞色素P450(如CYP4A10、CYP4A14等)水平上调， 同时NADPH．细胞色素P450还原酶活性提高2．5倍，而这些 a伊和还原酶也可能在CYP2E1基因敲除的情况下被乙醇 诱导产生ROS、催化脂质过氧化引起氧化应激。导致肝损 害【州。但是Bardag和他的合作者(25】发现在这种基因敲除 鼠。乙醇诱导的蛋白酶体的氧化的失活和被氧化蛋白的增加 被完全阻止。显然需要更进一步的研究去解决上述争议。而 且因为种属差异。在酒精引起的肝损伤方面，人类和小鼠等啮 齿类动物可能不同，因此CYP2EI在人类ALD方面的潜在作 用并不能被排除。 另外，J∞Ili汹】等人研究发现虽然CYP2E1在中枢神经系 统的表达比在肝脏低。Cyp2e1．null小鼠比正常小鼠有更长 的乙醇引起的睡眠时间，特别是高剂量时。这个实验暗示 CYP2E1可能对脑有一定的影响。这个研究虽然不能确定是 肝脏还是脑内的CYP2EI影响了中枢神经系统，但是足以证 实在酒精中毒状态下CYP2E1对中枢神经系统确实有一定影 响。 5结语 虽然大量的研究显示CYP2E1在ALD中可能有作用。但 是其确切机制仍不明确，而这个问题不仅是一个机械的观点 问题，而是一个治疗学上的问题。因此有必要进行更进一步研 究以解决上述争议。而且目前的许多研究还仅限于啮齿类动 物研究。外推到人类的研究也是相当必要的。另外酒精和乙 肝病毒、丙肝病毒、铁等对肝脏的协同毒性作用也需要更深入 的研究。 参考文献 【1】UmanoM，McBrideOW，YangCS．el：a1．Humanethanolinducible P450lIE1：completeganesequence。promotercharacterization，chro- mosolnemappingandcDNA-directedexpression【J】．Biochemistry， 1988。27(9)：6．13． 眨)NeveEP。Ingelman．SundbergM．AsolubleNH(2)一terminallytrun． 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及出血的风险比肝素小。是肝素良好的替代物【卜2】。重要的 是，褐藻多糖硫酸酯对全身的血小板和白细胞数没有影响，另 一方面，研究者发现褐藻多糖硫酸酯处理后(全身给药)显著 的改变凝血参数，包括凝血酶时间．活化部分凝血活酶时间和 凝血酶凝固时间，但这种效应并不归因于其对P和L选择素 的抑制功能(褐藻多糖硫酸酯是选择素的抑制剂)。其抗凝的 机制是：①在肝素辅助因子Ⅱ存在的情况下。线性硫酸岩藻糖 作者简介：章义利．男(1971．12．)。主治医师．硕士。从事leo急危 重病工作。电话：13867717297。E—mail：sessone@163．130m · 14· 的立体变构效应对凝血酶的灭活占优势地位(31i②褐藻多糖 硫酸酯和肝素一样能按1：1方式和抗凝血酶(AT)相结合，并 且其亲和力的大小取决于多糖的分子量【43；③有研究表明褐 藻多糖硫酸酯能提升血管细胞表达的丝氨酸蛋白酶抑制剂 ——白酶连接素1(proteasenexin-1；PN．1)的抗凝血酶活 性【5’；④早期研究表明褐藻多糖硫酸酯和纤维蛋白酶原结合， 使纤维蛋白酶原结构改变易于被其激活物激活具有纤维溶解 活性；褐藻多糖硫酸酯能促进内皮细胞释放组织因子通路的 抑制因子；通过催化凝血酶的抑制物而使血循环中的凝血酶 显著减少；促进纤维蛋白水解等途径而发挥抗血栓形成。 2对平滑肌增殖的影响 研究表明褐藻多糖硫酸酯在体内和体外均抑制动脉平滑 肌细胞(VSMC)的增殖【6．7J。有研究表明肝索和褐藻多糖硫 酸酯对平滑肌细胞表面的(3H)，肝素受体具有相似的亲和 力。但它们执行着完全不同的活动。褐藻多糖硫酸酯有力的 抑制胎牛血清，血小板衍生生长因子BB(PDGF-BB)和凝血酶 敏感素．1刺激的DNA合成，而肝素未能抑制PDGF-BB诱导 的DNA合成。而且褐藻多糖硫酸酯对肝素耐受的VSMC仍 能抑制血清诱导的促有丝分裂作用。表明有不同的机制介导 了这些活动，褐藻多糖硫酸酯有力的抗促有丝分裂作用及其 对肝素耐受VSMC的效应，表明它的重要治疗潜质值得我们 进一步研究探讨【7】。共焦显微镜研究显示低分子量(LMW) 褐藻多糖硫酸酯对培养的SMCs有高度的亲和力并集中在核 周的胞饮囊泡内，表明褐藻多糖硫酸酯的抗鼠SMCs的增殖 效应是由它的结合膜位点介导——可能相似于介导肝素入胞 作用．LMW褐藻多糖硫酸酯的核周聚集同时也表明它是通 过细胞内信号途径抗增殖的㈣．已经证实褐藻多糖硫酸酯能 万方数据