null新生儿期遗传代谢病早期临床线索新生儿期遗传代谢病早期临床线索封志纯
北京军区总医院附属八一儿童医院
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电话:010-66721667nullnull气-质联用仪(GC-MS)气-质联用仪(GC-MS)串联质谱仪(LC-MS-MS)串联质谱仪(LC-MS-MS)nullnull酶学、分子生物学酶学、分子生物学全自动激光共聚焦显微镜全自动激光共聚焦显微镜遗传性代谢病 (Inherited metabolic disorders,IMD)遗传性代谢病 (Inherited metabolic disorders,IMD)先天性代谢缺陷(Inborn errors of metabolism,IEM)
是基因异常导致特定酶、受体或其他功能蛋白的异常
造成机体细胞和器官中生化代谢异常,代谢产物缺乏、反应底物或中间产物蓄积、旁路代谢加强、生物合成障碍、转运功能障碍
引起一系列临床表现的一大门类疾病。 先天性代谢缺陷(Inborn errors of metabolism,IEM)先天性代谢缺陷(Inborn errors of metabolism,IEM)遗传性代谢病 (Inherited metabolic disorders,IMD)
种类多:1908年Garrod提出IEM概念
迄今发现的疾病已有500余种
发生率:至少1/1500出生儿童。
后果:致死、致残2、种类繁多2、种类繁多IMD主要种类
氨基酸代谢病:
苯丙酮尿症、枫糖尿病、异戊酸血症等含硫氨基酸代谢病
尿素循环障碍等分支氨基酸代谢病
同型胱氨酸尿症、高蛋氨酸血症、胱硫醚尿症种类繁多种类繁多IMD主要种类
有机酸代谢病:
丙酸血症、多羧化酶缺乏症、甲基丙二酸尿症、戊二酸血症、异戊酸血症、丙酮酸代谢病
糖代谢病:
半乳糖血症、果糖不耐受症、先天性乳酸酸中毒、糖原病种类繁多种类繁多IMD主要种类
溶酶体病:
粘多糖病、部分糖原病、神经鞘脂病
过氧化物酶体病:
新生儿肾上腺素脑白质营养不良、Zellweger病
种类繁多种类繁多IMD主要种类
线粒体病:
线粒体脑肌病、高乳酸血症
金属代谢病:
肝豆壮核变性、Menkes病
嘌呤代谢病:Lesch-Nyhan综合征
其他内分泌、胆红素、红细胞代谢病
并非均为不治之症并非均为不治之症许多IEM早期确诊、及时干预可以明显改善预后,少数IEM甚至可以经针对性措施治疗得以临床治愈。
生物素治疗多种羧化酶缺陷病疗效明显,
VitB12可迅速明显地改善甲基丙二酸患儿的临床表现,
VitB2治疗戊二酸血症1型可获理想疗效
苯丙酮尿症/丙酸血症/枫糖尿病限制相应氨基酸摄入
●●●●●尽早及敏感有效的诊断尽早及敏感有效的诊断及时恰当的治疗
对预后有帮助
目前不可治IEM的母亲再生育指导
避免不必要的医疗纠纷新生儿科医生必须能认识先天性遗传代谢病临床症征
及时进行实验室检查并予以妥善处理. 新生儿早期筛查新生儿早期筛查质谱仪检测的IEM包括:
氨基酸代谢病
尿素循环障碍
有机酸中毒
脂肪酸氧化障碍 新生儿早期筛查新生儿早期筛查无症状病人的实验室筛查,根据实验室的检查结果,或根据病情进行初步诊断
筛查必须有一定的时效性,才能具备较好的诊断价值
质谱检测在许多国家属于推荐或强制执行的项目,大约可以筛查40种疾病。
国内有一些实验室也有条件开展此项目新生儿IEM早期常见症状(1)新生儿IEM早期常见症状(1)危重急症:进行性脑病
伴或不伴代谢性酸中毒、
伴或不伴高氨血症新生儿IEM早期常见症状(2)新生儿IEM早期常见症状(2)低血糖症
黄疸和肝功能异常
累积病的症状启示
非免疫性胎儿水肿
畸形特征
特殊气味新生儿IEM早期常见症状(1)新生儿IEM早期常见症状(1)危重急症:进行性脑病
伴或不伴代谢性酸中毒
伴或不伴高氨血症
急性代谢性脑病急性代谢性脑病由于脑部以外的器官或整体性疾病引起脑部和维持正常意识状态有关的神经元代谢障碍或弥漫性病理改变而发生神经系统疾病的临床表现。
因为大多数的此类代谢产物在孕期可以通过胎盘被母体清除,患儿在出生时多表现正常。从出生到出现临床症状的时间可为数小时,甚至数月。表现为脑病的IEM主要种类及其生化
表现为脑病的IEM主要种类及其生化分析表现为脑病的IEM主要种类及生化分析表现为脑病的IEM主要种类及生化分析急性代谢性脑病急性代谢性脑病早期的表现
非特异性症状:嗜睡、纳差
进一步特别的表现
呼吸暂停:近/足月儿,IEM的典型症状
呼吸急促:代偿性代谢性酸中毒,中枢性的换气过度,导致呼吸性碱中毒 急性代谢性脑病急性代谢性脑病进一步特别的表现
呕吐:与蛋白质不耐受相关IEM的特点
新生儿期反复呕吐,意味着潜在的重病, IEM应该被列入鉴别诊断中。
常见疑诊为幽门狭窄行外科手术,或疑诊为代乳品不耐受更换了多种代乳品 急性代谢性脑病急性代谢性脑病典型脑病表现
昏睡、昏迷。
抽搐
强直或松软
脑水肿
偶有颅内出血
多脏器功能衰竭
死亡(可猝死)急性代谢性脑病急性代谢性脑病实验室异常:代谢性酸中毒
阴离子间隙增大(>16)
进行性加重、用碳酸氢钠不易纠正
有机酸血症:
甲基丙二酸血症
丙酸血症
异戊酸血症等急性代谢性脑病急性代谢性脑病实验室异常:代谢性酸中毒
血浆乳酸盐常常升高
有机酸血症:辅酶A代谢冲突
丙酮酸代谢或呼吸链中的缺陷:原发性乳酸中毒。有乳酸中毒而尿有机酸正常应考虑此类疾病。
本组疾病内鉴别诊断可测定血浆乳酸盐/丙酮酸盐。正常(≤25)提示丙酮酸脱氢酶(PDH)或糖异生过程缺陷。升高(≥25)提示丙酮酸羧化酶(PC)缺乏、呼吸链缺陷或线粒体肌病。null 图2 小婴儿代谢性酸中毒的评估
图
L/P:Lactate(乳酸盐)/Pyruvate(丙酮酸盐)比值急性代谢性脑病急性代谢性脑病实验室异常:高氨血症
>正常值3倍( > 180u/L)
IEM诊断的重要线索
任何患儿出现不能解释的呕吐、嗜睡、或其它脑病症状都应该检测血氨水平
需要采取紧急治疗(CRRT)降低血氨水平,神经系统预后与新生儿期高氨血症昏迷的持续时间有关 急性代谢性脑病急性代谢性脑病实验室异常:高氨血症
有意义的高氨血症常见于以下几种情况
尿素循环缺陷
多数的有机酸血症
脂肪酸氧化缺陷
这些疾病血氨常超1000u/L急性代谢性脑病急性代谢性脑病实验室异常:高氨血症
新生儿暂时性的高氨血症(THAN)
目前认识甚少,可能不是由遗传决定的。
常是大早产儿(平均36W),可见足月儿
在24小时内出现典型表现:肺部疾病、严重高氨血症,也可无呼吸道症状
存活者不会再发生高氨血症,神经系统预后取决定于高氨血症损害程度ASA,精氨基琥珀酸;
CPS,氨基甲酰磷酸合成酶;
OTC,鸟氨酸氨甲酰基转移酶ASA,精氨基琥珀酸;
CPS,氨基甲酰磷酸合成酶;
OTC,鸟氨酸氨甲酰基转移酶新生儿高氨血症鉴别null鉴别诊断:新生儿败血症/中枢神经感染—
非特异性/脑病表现的首要考虑,严重者嗜中性粒细胞/血小板减少,临床更相似
血培养可阳性,CRP增高
常有感染病因、病灶,进展呈阶段性
严重酸中毒出现较晚
大多数传统针对性治疗可见效
注意:IEM易并呈败血症急性代谢性脑病急性代谢性脑病急性代谢性脑病鉴别诊断:新生儿呼吸窘迫综合征
呼吸急促、代谢性酸中毒需要考虑
血气呈低氧血症、高碳酸血症
进展呈阶段性、X线典型表现
肺表面活性物质大多治疗特效急性代谢性脑病急性代谢性脑病鉴别诊断:新生儿颅内出血
脑病表现的优先考虑/可呈呼吸急促
严重者急剧进行性贫血/血小板减少
严重酸中毒发生在脑疝后
头颅影像学检查阳性
传统针对性治疗大多奏效急性代谢性脑病急性代谢性脑病鉴别诊断:新生儿窒息后综合征
多脏器功能障碍/代谢性酸中毒需要考虑
明确的宫内窘迫和新生儿窒息病史
血气呈多呈低氧血症、高碳酸血症
传统针对性治疗大多有效 有症状新生儿早期诊断 有症状新生儿早期诊断 需要警惕IEM:
早期看似”健康”的新生儿突然出现非特异的症状,并迅速恶化
临床表现呈多样性,用经典疾病不好解释
病情持续进展,传统针对性处置措施的效果不满意
亲代近亲结婚、同胞新生儿期死亡史疑诊患儿处置疑诊患儿处置即使最终诊断可能不是,也应立即治疗
救命、防止神经系统后遗症
去除积累的异常物质
血液透析:高氨血症、严重酸中毒的(不管有无高氨血症),应考虑立即血液透析
10%盐酸精氨酸:6mL/Kg,持续静滴90分钟以上。高氨血症不伴酸中毒疑尿素循环缺陷(瓜氨酸血症和精氨琥珀酸尿症)CRRTCRRT疑诊患儿处置疑诊患儿处置维生素B12: 1mg肌注;或V-B1 20mg肌注
疑有机酸血症(甲基丙二酸血症敏感)
生物素:10mg口服
多种羧化酶缺乏敏感。或大剂量V-B1
肉毒碱:100mg/Kg/d,分4次使用
有机酸血症和脂肪酸氧化缺陷常常伴发肉毒碱缺乏。怀疑IEM应常规补充疑诊患儿处置疑诊患儿处置碳酸氢盐:纠酸。
存在酸中毒,应大胆静脉给予。因继续产生有机酸或乳酸,常规计算用量在此类病人不够。勤测酸碱指标,做出相应调整。
蛋白质摄入:若怀疑与蛋白质不耐受有关,应立即停止疑诊患儿处置疑诊患儿处置抑制分解代谢:
静脉用葡萄糖:应大胆给予提供能量
静脉用脂肪:用于那些尿素循环缺陷等与饮食中脂肪无关的疾病
蛋白质:如临床症状明显改善而最终诊断还没确定,最多完全限制蛋白质2、3天。必须氨基酸或总蛋白初始为0.5g/Kg/d。逐步增加到1.0g/Kg/d保持到诊断明确可制定长期计划疑诊患儿处置疑诊患儿处置一线检查 :
血尿素和电解质
血气、阴离子间隙、乳酸盐
血糖、血氨、肝功能
尿酮体
尿还原物质
脑脊液乳酸盐疑诊患儿处置疑诊患儿处置二线检查:
尿有机酸、尿氨基酸
血浆尿酸 、血浆氨基酸
血浆肉毒碱和乙酰肉毒碱系谱
生物素酶
半乳糖血症筛查实验
CSF 氨基酸疑诊患儿处置疑诊患儿处置三线或专门研究检查:
皮肤纤维母细胞或血细胞的酶学分析
DNA 突变分析
特殊代谢物分析 (转铁蛋白等电聚焦等)表现为脑病的IEM主要种类及其生化分析表现为脑病的IEM主要种类及其生化分析表现为脑病的IEM主要种类及生化分析表现为脑病的IEM主要种类及生化分析表现为低糖血症的IEM主要种类及生化分析表现为低糖血症的IEM主要种类及生化分析表现为肝病的IEM主要种类及生化分析表现为肝病的IEM主要种类及生化分析表现为心脏病的IEM主要种类及生化分析表现为心脏病的IEM主要种类及生化分析表现为畸形的IEM主要种类及其生化分析表现为畸形的IEM主要种类及其生化分析与水肿胎儿有关的代谢性疾病与水肿胎儿有关的代谢性疾病死亡不可避免时的处理死亡不可避免时的处理明确诊断:以后遗传咨询、产前诊断
单纯尸检:发现体内畸形,很少靠此诊断IEM
相关标本或活检标本:态度明确地与患儿父母直接讨论患儿死后进行尸检和死前进行活检
大体解剖被拒绝:应尽可能留取皮肤活检肌肉和开放式肝活检标本,肝穿刺活检也有价值。而疑诊IDM患儿样本的留取和保存 而疑诊IDM患儿样本的留取和保存 血浆:
3-5 ml 肝素锂抗凝标本,血浆-200冻存
全血: DNA分析
3-5 ml EDTA 抗凝血标本(不冻、其它全血标本也可用)
血/尿斑:行有机酸/乙酰肉毒碱分析
筛查用滤纸、2-3个斑点(血/尿)疑诊IDM患儿样本的留取和保存疑诊IDM患儿样本的留取和保存尿:5-10ml
冻存在普通的无菌容器中(不加防腐剂)
皮肤活检标本:做纤维母细胞培养
无菌技术收集,保存在皮肤活检培养基中(如果该培养基无法得到,置于无菌容器中的病毒培养基或生理盐水也可用,不能冰冻)疑诊IDM患儿样本的留取和保存疑诊IDM患儿样本的留取和保存肌肉活检:
1 cm3 组织块立即冰冻在液氮或干冰中,以进行酶学、组织学和DNA分析
一块组织保存在戊二醛中做电镜检查
肝活检:
1 cm3 组织块立即冰冻在液氮或干冰中,以进行酶学、组织学和DNA分析
一块组织保存在戊二醛中做电镜检查死亡不可避免而疑诊IEMs样本的留取和保存死亡不可避免而疑诊IEMs样本的留取和保存一、病史特点: 典型病例1 一、病史特点: 典型病例1 1.男婴,足月,出生体重3.06kg,母妊娠糖尿病。否认窒息史。出生后第2天转儿科,第4天转院,第6天死亡。
2.以气促、尖叫为主要症状起病,起病5h内迅速加重,并进行性恶化。一、病史特点: 典型病例1 一、病史特点: 典型病例1 3.典型表现:
(1)代谢性酸中毒+呼吸性碱中毒:
PH7.471、PCO22.36kpa、PO229.3kpa
(2)高氨血症:
1670u/L(11~35u/)、
Lac12mmol/L(0.7~1.2mmol/L)
(3)脑病:昏迷、尖叫、脑疝形成。一、病史特点: 典型病例1 一、病史特点: 典型病例1 4.分析化学:
广州:12种氨基酸↑↑↑↑
武汉:尿中大量氨基酸、2羟基异丁酸、3羟基丁酸、4羟基苯乳酸
上海:血中CO(游离肉碱)显著增高588umol/L。(<70)
Ala(丙氨酸)1475umol/L(<700)、Glu(谷氨酸)818umol/L(<700)、Orn(鸟氨酸)179umol/L(<150)
二、诊断: 典型病例1 二、诊断: 典型病例1 肉毒碱棕榈酰CoA转移酶缺乏症
线粒体外膜 线粒体内膜 线粒体内
脂肪酰Co合成酶 外侧 内侧
自由脂肪酸 脂肪酰CoA 肉毒碱 脂肪酰CoA B氧化
ATP AMP 酶Ⅰ ? 酶Ⅱ ?
HSCoA ppi
HSCoA 脂肪酰 HSCoA
肉毒碱 ?(肉毒碱-脂肪酰CoA转移酶Ⅰ/Ⅱ)缺乏,化学过程受影响 三、死亡: 典型病例1 三、死亡: 典型病例1 多脏器功能衰竭—
呼吸、循环、血液、脑功能衰竭新生儿败血症
中枢神经系统感染
新生儿肺炎
围产儿窒息后综合征
新生儿颅内出血四、鉴别诊断:一、病史特点: 典型病例2 一、病史特点: 典型病例2 1.女婴,胎龄40周,出生体重3.25kg,。否认母病史、窒息史。出生后第4天转儿科,半天后转院,第6天放弃治疗。
2.以黄疸、嗜睡、拒奶为主要症状起病,起病半天内迅速加重,并进行性恶化。一、病史特点: 典型病例2 一、病史特点: 典型病例2 3.典型表现:
1)代谢性酸中毒+呼吸性碱中毒:
入院:PH7.31、PCO22.5kpa、PO212.6kpa
最低:PH7.19、PCO21.9kpa、PO222.6kpa
2)高氨血症:1000u/L(<35)
3)脑病:松软、脑脊液(-)
4)黄疸:总胆257mmol/L、直胆16
5)血:WBC8.66*109/L,CRP1.0mg/L一、病史特点: 典型病例2 一、病史特点: 典型病例2 4.GC-MS:患儿尿液成分的总离子流图。甲基丙二酸衍生物的峰为色谱图中最高峰, 其浓度高出正常范围5583倍
二、诊断: 典型病例2 二、诊断: 典型病例2 甲基丙二酸代谢通路图 三、死亡: 典型病例2 三、死亡: 典型病例2 多脏器功能衰竭—
呼吸、循环、脑功能衰竭新生儿败血症
中枢神经系统感染
围产儿窒息后综合征
新生儿颅内出血/核黄疸四、鉴别诊断:null谢 谢