双相情感障碍的最新研究进展

作者单位: 300074 天津, 天津市安定医院 [作者简介]杨春强,男, 主治医师,学士学位, 主要从事精神科临床 双相情感障碍的最新研究进展 杨春强 �摘要� � 本文就双相情感障碍的定义、分类和治疗等方面的最新研究进展进行了概述。 �关键词� � 双相情感障碍 � 躁狂 � 抑郁 �中图分类号� � R749. 4 � �文献标识码� � A � � �文章编号� � 1009-7201( 2007)-06-0408-03 � � 近年来,在双相情感障碍的研究领域提出了一些 新理念,并得到了业内很多专家的认同和推崇,也进一 步提高了此类患者治疗的远期效果和生活质量,成为 情感障碍发展史上的又一亮点。现就目前双相情感障 碍的最新研究进展作一综述。 1 � 发展史 情感障碍是自古有之的一种古老疾病, 在公元前 4世纪希波克拉底就创用了 Mania 和 Melancho ly 等 术语,后人还对其可能病因作了简单朴素的唯物主义 探讨,认为抑郁症是黑胆汁所引起的,但往往把躁狂和 抑郁分开描述, 视为两种独立的疾病。1896年克雷丕 林在德法精神病学者研究基础上, 以临床病程和预后 为依据,断然把躁狂和抑郁�合二为一�,明确提出了躁 狂- 抑郁性精神病的疾病分类学的新概念。他的这个 分类观点对后世精神病学产生了深远影响, 由他命名 的躁狂- 抑郁性精神病(简称躁郁症 MD)从 50年代 开始一直应用了半个多世纪。1957年德人 Leonhard 首先对克雷丕林的躁狂抑郁症观点提出挑战,并按照 情感的相位( Polarity)特征把情感障碍分为两大类:既 有躁狂又有抑郁发作者称为双相情感性障碍( bipo lar - disorder, BPD) ;反复出现躁狂或抑郁发作而无相反 相位者称为单相情感障碍[ 1]。60 年代为知名学者 Angst、Per ris认同后才逐渐为人接受。近 20多年来, 欧美对双相障碍进行研究的少数先驱者们, 特别是美 国的 Akiskal自 70年代以来对 BPD 进行了大量的临 床研究工作,受到了国际精神医学界的重视和赞许,并 在第 l2届世界精神病学会年会( 2002年,日本)上被授 予 Deley 奖 [ 2]。 2 � 病因学研究 本病病因复杂, 迄今还不十分清楚,一般认为与遗 传、社会心理和生物学因素有关,三者相互作用。双生 子、家系和分子遗传学研究明,双相障碍是一种多基 因遗传性疾病, 一级亲属或直系亲属有 15%的可能性 发展为双相疾病。在父母或同胞患有双相�型障碍者 只有大约 1% ~ 5%的机会患病。父母双方患双相 � 型障碍者的患病几率为 75%。具有双相障碍家族遗 传易感性者也易患单相抑郁。此外, 在家族连续几代 人当中也可见到病情加重的趋势(遗传早现) [ 3]。社会 心理因素和遗传可影响生物因素, 应激可引起神经递 质功能紊乱。据报道生活应激事件在发病尤其是首次 发病起作用。首次发病虽终止, 但大脑生物学改变可 持续较长时间, 使患者对以后发作易感性增高。这意 味着早发现、早治疗以减少大脑生化长期改变甚为重 要。中脑边缘 DA 通路活动过度与躁狂有一定联系, 耗渴论和 DA 的 �-甲基-对位-酪氨酸可以改善躁狂症 状,或使抑郁病情恶化, DA激动剂可诱发易感患者引 起躁狂。其他递质和受体如 GABA、谷氨酸在本病病 理生理中也可能起重要作用。众所周知, 癫痫是大脑 异常放电, 有发作性和复发性特点。电生理学研究发 现其与大脑�点燃效应�( Kindling effect )有关。点燃 是一种电生理现象, 反复阈下刺激神经元,例如每天刺 激大鼠杏仁核一秒钟,开始时大鼠无任何反应,但最终 可产生一次动作电位。反复刺激大脑特定区域,最终 也可引起癫痫发作。另方面,凡对点燃有抑制作用的 药如卡马西平( CBZ) ,丙戊酸盐( VPA)都具有明显抗 癫痫作用,它们和锂盐一样对躁狂有治疗和预防作用, 被称为情感稳定剂( MS)。因而推测情感障碍发病可 能和癫痫一样与颞叶边缘点燃效应有关, 或有着某些 内在联系。此外,双相障碍与患者的人格素质亦相关, 国内任孝鹏、戴晓阳采用 NEO 人格问卷测查了双相 �型和双相�型患者, 结果发现双相 �型患者的乐群 性、双相�型患者的抑郁和冲动性高于对照组,而且它 的 30种特质模型以及神经质和外向性的特质模型均 不同于对照组。这和严康,蔡则环和 Hir schfeld的报 408 精神医学杂志 2007 年第 20卷第 6 期 � Journal of P sychiatry , 2007, Vo l 20, No . 6 道一致。说明双相情感障碍患者比正常人情绪不稳定 和外向[ 4]。 3 � 定义及诊断 顾名思义, 双相情感障碍指兼有心境变高和变低 两极性特点,是心境在正常、高涨(躁狂)、低落(抑郁) 之间往返摆动。虽有单相躁狂(常归为双相之列) , 但 一般所谓单相一概指的是单相抑郁(重性抑郁) ,是心 境往返于正常和抑郁之间。目前各国双相情感障碍涵 盖的范围有所差异, 我国精神障碍诊断标准( CCMD- 3)定义的双相情感障碍必须满足既有躁狂发作,又有 抑郁发作, 而美国 DSM- �中还包涵了单纯的躁狂发 作。根据躁狂发作的程度, 可分为双相 I型及双相 II 型情感障碍。通常不伴精神病性症状并且不危及自身 或他人的躁狂发作, 称为轻躁狂。既有轻躁狂发作,又 有抑郁发作的称为双相�型情感障碍, 以区别躁狂、抑 郁发作都典型的双相 I 型情感障碍。在 DSM- �的 诊断标准中, 轻躁狂发作的病期为 4 天以上; 而 Akiskal在临床研究中发现, 轻躁狂的发作期可以只 持续 2天; Wick 及 Angst观察其发作期的范围多是 1 ~ 3天。发作期标准的缩短有利于防止对双相 �型的 漏诊, 但尚有待更深入的临床验证。双相情感障碍中 的快速循环 ( rapid cycling, RC)亚型是指一年中情感 障碍发作在 4次以上者, 临床上可观察到某些患者在 经历了几年的 RC之后,转入非频繁发作阶段, 但也有 正好相反的病例 [ 5]。 双相情感障碍亦是精神科常见病, 多发病,具有高 患病率( 0. 5% ~ 15%) , 高复发率 ( 90%) , 高致残率 ( WHO列为十大致残疾病) ,高死亡率( 25%~ 50%自 杀未遂, l1% ~ 19%自杀身亡)和高同病率( 46%酒依 赖, 60%药物依赖)特点。双相情感障碍临床症状复 杂,与很多精神疾病,尤其是抑郁症、精神分裂症相混 淆(躁狂患者 50%有精神病性症状) , 极易造成漏诊和 误诊。综合西方的一些临床资料显示, BPD的首发年 龄多在 l5岁~ 20 岁, 而临床被诊断的年龄却多在 25 岁~ 30岁间,即在发病 l0年后才被确诊; 或者平均发 作 3次或经过 3名精神科医生才被明确诊断。80%的 BPD患者在确诊前曾被误诊为其他精神疾病, 其中尤 以误诊为抑郁症为多。Ghaem i等报道, 在一组连续住 院的 48 例 BPD患者中, 有 40% 曾被误诊为单相抑 郁。而这种误诊与 80 年代以前将双相 I 型 ( bipo lar �, BP� )多误诊为精神分裂症不同, 现时的误诊主要 发生于 BPD 与抑郁障碍之间。Akiskal[ 6] 指出, BP � 型是 BPD 中最多见的临床表现型, 在临床诊断为 UPD的患者中,可能有 50% ~ 70%实为 BP �型。因 此,现时最主要的误诊是将 BP �诊断为抑郁症,造成 了 BPD的低诊断率,导致治疗不当,从而诱发躁狂,加 快循环进程使病情恶化, 因此正确认识 BPD对本病的 诊断、治疗和预后有重要理论和实际意义。 4 � 病 � 程 � � 双相情感障碍是一种以较高复发率为特征的自然 疾病,病程迁延。在美国,大约有 1%的成年人罹患双 相障碍,平均发病年龄为 l9岁。据估计, 有一次躁狂 发作史的患者中, 85% ~ 90%有重症抑郁和躁狂的多 次复发,尽管进行维持治疗,复发率仍相当高。情感发 作的复发与并发的非情感性精神病有关,主要有: 物质 依赖、精神症状表现及躁狂或分裂情感性躁狂的家族 史。迄今为止, 尚无可靠的预示复发的生物学指际。 但不完全符合情感发作标准的某些症状的频繁出现, 将会致复发率增高, 且复发率与发作间歇期症状的多 少有关。许多双相患者难以康复, 遗留不同程度的症 状。躁狂患者出院后随访发现, 29%的患者有中、重度 情感症状持续存在。另外,自杀与本病的相关性也相 当高, 据估计 1/ 4的情感障碍患者企图自杀, 近 30年 的研究发现, l0例双相患者中几乎就有 l0 例死于自 杀。由此可见, 尽管与精神分裂症比较,双相障碍预后 相对较好,但上述发现并不支持 kr aepeli提出的双相 障碍预后良好的观点 [ 7]。 5 � 治疗 20世纪 90年代后期以来, 国际上提出�双相障碍 精神药物治疗规范化程序�来指导临床治疗。我国于 2002年先后制定出�双相障碍防治�及�双相障碍 诊疗指南�供临床医生使用。为更好地发挥指南的临 床作用,熟悉不断发展的心境稳定剂及第二代抗精神 病药在 BPD中应用的新知识很重要。因为不论 BPD 为何种临床类型, 心境稳定剂均是核心治疗药物[ 8]。 对于躁狂或抑郁发作, 该类药物具有治疗和预防复发 的作用,并且不会引起躁狂和抑郁相互转相, 也不会导 致频繁发作。目前, 公认的心境稳定剂有锂盐、丙戊酸 盐和卡马西平等 [ 9]。另外, 拉莫三嗪、加巴喷丁等一些 抗抽搐药,以及氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平等非 典型抗精神病药也有一定的心境稳定剂作用[ 10]。有 一观点认为非典型抗精神病药物是潜在的心境稳定 剂,对躁狂和抑郁都有效, 一般认为氯氮平、奥氮平抗 躁狂作用优于抗抑郁作用,利培酮抗抑郁作用优于抗 躁狂作用[ 11] 。 5. 1 � 躁狂/混合性发作 � 对于轻症躁狂病例,锂盐、丙 戊酸盐或一种非典型抗精神病药物, 均可作为一线治 疗药物;而卡马西平和奥卡西平可作为换药的选择。 对于重症躁狂或混合性发作的病倒, 推荐应用一种传 统心境稳定剂(锂盐或丙戊酸盐)加一种非典型抗精神 409 精神医学杂志 2007 年第 20卷第 6期 � Journal of P sychiatry , 2007, Vo l 20, No. 6 病药物,待病情得到控制后, 可减为一种药物维持治 疗。苯二氮 类药物可用作严重躁狂或激动病例的短 期辅助治疗。伴有精神病性症状的躁狂或混合发作 者,可首选非典型抗精神病药物。氯氮平和电抽搐治 疗( ECT )可能对难治性病例有效, ECT 也适用于双相 混合性发作。 5. 2 � 双相抑郁发作 � 锂盐或拉莫三嗪是双相抑郁发 作时的一线治疗药物。严重双相抑郁, 单用锂盐治疗 无效,可联用拉莫三嗪或帕罗西汀、安非他酮; 其它 SSRI和文拉法辛可作替换药物。对于双相 �型情感 障碍病例,抗抑郁药物有诱发躁狂的危险,故而抗抑郁 药物一般仅在早期使用. 且以 SSRI 为宜, 待抑郁有所 缓解时,可考虑换用某种心境稳定剂。抑郁伴有精神 病性症状者,在应用抗抑郁药物时,可联用抗精神病药 物,当然以非典型类,特别是利培酮和奥氮平为宜, 有 时仅需小剂量即可奏效。ECT 对抑郁症的疗效是肯 定的, 医者不应疏忘这一治疗措施。当抑郁伴有自杀 危险时,实施几次 ECT 治疗常可挽救患者的生命。难 治性双相抑郁、伴有精神病性症状的抑郁均为 ECT 的 适应证。 5. 3 � 快速循环型 � 对于快速循环型患者,倾向于单一 药物治疗。丙戊酸盐或卡马西平作为一线治疗药物, 常规锂盐治疗也可见效。而拉莫三嗪可用作替换药 物。鉴于快速循环型常可为某些病理状态所促发, 如 甲状腺机能减退或某种物质滥用。故此, 应了解并针 对上述诱因进行治疗。某些药物特别是抗抑郁药物, 可增加快速循环型的危险,应予停用。 5. 4 � 维持治疗 � 双相情感障碍的维持治疗期,通常使 用情感稳定剂或非典型抗精神病药物, 不主张长期单 用抗抑郁药治疗,因后者可能诱发躁狂或形成 RC,尤 其是可能引起的 RC,难于识别和治疗。美国 APA 指 南推荐,锂盐或丙戊酸盐可作为继续/维持治疗的一线 药物,拉莫三嗪、卡马西平或奥卡西平可作为替换药 物[ 12] ; 又因 BPD是一种以循环方式反复发作的慢性 疾病,在临床实践中,维持治疗的疗程不足和剂量不足 问较为普遍, 往往导致患者反复发作,病情迁延而影 响预后。因此我们的治疗目标, 除要解除急性期症状 以外,还必须坚持长期维持治疗,以防止疾病复发[ 13]。 对于 BPD患者,一般在第 2次发作缓解后就应进行维 持治疗。维持治疗的持续时间尚无定论, 对于多次发 作者,可考虑维持治疗 2年~ 3 年再逐渐减药。在维 持治疗期,应适当调整原治疗措施,对非心境稳定剂可 适当减少剂量或谨慎地停止。对于预防复发,以较高 的维持剂量为宜。目前, 在维持治疗的药物中,证据最 充分的是锂盐[ 14] ,它对急性躁狂发作和抑郁发作均有 效,不会引起躁郁转换,长期使用能预防复发,并能降 低患者自杀率[ 15] 。 双相情感障碍是一种需长期治疗的疾病,对患者 及其照料者可造成严重影响。双相抑郁发作的治疗与 单相抑郁症治疗不同,应考虑长期预防治疗, 同时临床 上该病的漏诊率较高。这些都应引起临床医务工作者 的重视。 参考文献 1 � 沈渔邨. 精神病学(第四版 ) [ M ] . 北京: 人民卫生出版社, 2001, 627- 638 2 � 沈其杰, 刘铁榜.加强对双相情感障碍的临床研究[ J] .中华 精神科杂志, 2003, 36( 4) : 193- 195 3 � 林春湖. 双相情感障碍的流行病学研究[ J] . 健康心理学杂 志, 2002, 10( 2) : 156- 157 4 � 任孝鹏, 戴晓阳. 双相情感障碍患者人格特征的初步研究 [ J] .中国临床心理学杂志, 2001, 9( 1) : 52- 53 5 � Co ryell W, Solomon D, Turvey C, et al. 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