中国胃肠道间质瘤病理共识意见

中华病理学杂志2007年 l0月第36卷第 l0期 Chin J Patho1．October 2007．Vol 36．No．10 中国胃肠道间质瘤病理共识意见 中国胃肠道间质瘤病理专家组 胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumors，GIST)是胃 肠道最常见的间叶源性肿瘤。近几年在 GIST的诊断和治疗 等方面均有不少进展。欧洲医学肿瘤协会 (ESMO)于 2004 年发布了《关于GIST诊疗的欧洲共识》 II。2007年，美国国 家综合癌症网络(NCCN)发表了最新的 GIST 诊疗临床实践 指南 。为了指导和规范我国 GIST 的诊断和治疗 ，2007年 5月 24日在上海召开了“中国 GIST 诊断和治疗专家共识研 讨会”。8名病理学专家对 GIST 的病理诊断草案进行反复 讨论和修改，达成了《中国 GIST病理共识意见》。全文 如下。 一 、GIST 的定义 GIST 是一类特殊的，通常 CD117免疫表型阳性的胃肠 道最常见的间叶源性肿瘤。组织学上由梭形细胞、上皮样细 胞、偶或多形性细胞排列成束状或弥漫状图像，免疫表型上 表达 c—kic基因蛋白产物 KIT，由突变的 c—kit或血小板源生 长因子受体(PDGFRA)基因驱动。 GIST 涵盖了大部分过去被诊断为平滑肌源性或神经源 性的胃肠道间叶肿瘤。1998年，GIST 的分子研究获得重大 突破，发现大部分 GIST 表达 c-kit基因蛋 白产物 CD117，c—kit 基因有功能获得性突变 (75％ 一85％)，这是 GIST的特征性 表现 J。因此，2000年版世界卫生组织(WHO)消化系肿瘤 分类将 GIST 独立出来，与平滑肌肿瘤、神经鞘瘤、脂肪瘤等 相区别 。2003年，在无 c—kit基因突变的 GIST 中部分又发 现有 PDGFRA基因的突变 。 二 、对标本的要求 推荐中性甲醛液固定肿瘤标本 J。建议外科医师对于 直径／>2 cm的GIST 应在术后每隔1 cm予以切开，并及时固 定。固定时间应为 12—48 h，以保证后续的免疫组织化学及 分子生物学检测的可行性和准确性。 三、GIST 的病理诊断依据 GIST 的病理诊断必须依据组织学和免疫组织化学检测 结果做出。 组织学符合典型 GIST 、CD117阳性的病例可做出 GIST 的诊断。GIST 可发生于消化道 自食管至直肠的任何部位， 此外还可以发生于网膜、肠 系膜和后腹膜 ，但最常见于胃 (50％ 一70％)和小肠(25％ 一35％) 。组织学上 GIST 由 梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞组成，依据细胞形态 可分为三大类 ：梭形细胞型(70％)、上皮样细胞型(20％)和 通信作者：朱雄增(200032上海，复旦大学附属肿瘤医院病理 科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，E-mail：xiongzengzhu@yahoo．tom． cn、 ． 标 准 与 规 范 ． 梭形细胞／上皮样细胞混合型(10％)(图 1，2)。 免疫组织化学上，GIST 特征性表达 CD117(95％)(图 3，4)，大多数表达 CD34(70％)，局灶性表达平滑肌肌动蛋 白(SMA，40％)和 S-100蛋白 (5％)，通常不表达结 蛋 白 (desmin，2％) 7-8]。CD1 17阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和 细胞质 。 四、组织学表现符合典型 GIST、CD1 17阴性病例的处理 对于组织学符合典型 GIST、CD117阴性的肿瘤 ，应交由 专业分子生物学检测存在 c．kit或 PDGFRA基因的突 变，以协助明确 GIST 的诊断。 检测基因突变的位点至少应包括 c—kit基因第9、11、13 和 17号外显子以及 PDGFRA基因第 12和 18号外显子 (图 5—7)。由于大多数 GIST (65％ ～85％)的基因突变发生在 c．kit基因第 11号外显子或第9号外显子 “j，因此对于经 济承受能力有限的患者 ，可优先检测这两个外显子。 基因突变检测的最佳技术仍有待确定，目前大多采用聚 合酶链反应 (PCR)扩增．直接测序的检测 c—kit和 PDGFRA基因的突变。 五、组织学表现符合典型 GIST 、CD117阴性 ，且 c．kit或 PDGFRA基因无突变的病例的处理 对于组织学符合典型 GIST、CDl17阴性、且 c—kit或 PDGFRA基因无突变的病例，在排除其他肿瘤(如平滑肌肿 瘤、神经源性肿瘤等)后也可做出GIST的诊断。 六、对需靶向药物治疗的患者应先行基因突变检测 推荐需要使用甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)治疗 的 GIST 患者检测 c—kit和 PDGFRA基因突变的状况，这有助 于临床进行疗效评估和预后判断。 研究表明，在c—kit基因突变的患者中，以第 11号外显 子突变的患者对甲磺酸伊马替尼的疗效最佳 ” ，第9外显 子突变的患者也有较好的疗效。新近研究发现，甲磺酸伊马 替尼治疗发生继发耐药的 GIST 患者存在 c—kit或 PDGFRA 基因的二次突变 。 七 、局限性 GIST 的危险程度评估 局限性 GIST的生物学行为目前主要是依据肿瘤大小和 核分裂象数评估其恶性危险程度，推荐采用Fletcher等 提 出的按危险程度分为极低、低、中和高的4级分类 (表 1)。 GIST 具有不 同的生物学行 为，WHO将其性质分为良 性、不确定的恶性潜能和恶性三类 。大约 30％的 GIST 临 床表现为恶性(advanced GIST )，典型的恶性 GIST 在腹腔内 扩散形成多发性肿瘤结节，最常见的远处转移是肝，随后依 次是肺和骨，对于这些病例临床病理应直接诊断为恶性 维普资讯 http://www.cqvip.com 中华病理学杂志2007年 1O月第 36卷第 1O期 Chin J Pathol，October 2007，Vol 36．No．10 图1 梭形细胞型GIST HE EnVision法 低倍放大 图4 · 705· 低倍放大 图2 上皮样细胞型GIST HE 低倍放大 图3 梭形细胞型GIST，弥漫性 CD117阳性表达 上皮样细胞型GIST，弥漫性 CD117阳性表达 EnVision法 低倍放大 55， 554 5S5 5s‘ 55’ m Gl／ Vii Gl／ Tip T ^ t ● ^ ‘ ? _ c ● T ● 5s8 h 图5 c—kit基因第 11号 外显子 557、558位 密码 子 (TGG、AAG)缺失 ．tqt2 5．， s．4 s．5 S％ s．一 S％ T’T P●* 珈^ P●* h^ I ● c c ’ T T t t c T T 口 c T t T 图6 c．kit基因第9号外显子502、503位密码子(GCC、 TAT)重复插入 “ ， 。|2 ¨ ¨ “ “ 。 - “^ ＆ ^， s．I c ’ ‘ “ ‘ ^ c t c ^ t ‘ c T 0 T C 图7 PDGFRA基因第 18号外显子 842、843位密码子 点突变(GAC--~GTC、ATc—ATG)，844～847位密码子 (ATG、CAT、GAT、TCG)缺失 表 1 确定 GIST危险程度的 Fletcher等⋯方案 注：a小肠肿瘤侵袭行为的大小阈值也许比其他部位小 1～2 cm 维普资讯 http://www.cqvip.com · 706· 中华病理学杂志2OO7年 l0月第 36卷第 l0期 Chin J Pathol，October 2OO7，Vol 36，No．10 GIST。而对于局限性 GIST(1ocalized GIST)生物学行为的评 估，宜以危险程度代替良恶性 。尽管不排除存在良性 GIST的可能，但 目前病理学的水平尚无法对其准确认识 ，因 此危险程度较良恶性的称谓更为合理。 Miettinen和Lasota 依据美国陆军研究所(AFIP)1684 例甲磺酸伊马替尼治疗前的GIST患者长期随访观察的预后 结果将其分成 8组进行评估 (表 2)。这种分级系统较为复 杂 ，但按胃和小肠不同部位评估危险程度对准确认识肿瘤的 生物学行为可能有参考价值 ¨。如采用该方案，应在病理 报告中注明。 表2 确定 GIST危险程度的分类方案(Miettinen和 Lasota ，2006) 注：a这些组的病例数少 ，不足以预测恶性潜能 八 、规范GIST病理诊断报告的意义 规范GIST 的临床病理诊断报告对患者的治疗具有重要 意义。报告应包括原发部位、肿瘤大小、核分裂象数、切缘情 临床特征 肿瘤来源 部位： 口 原发 口 食管 口 直肠 口 肝 组织病理 肿瘤大小— — cm(最大直径) 核分裂象数 ／50 HPF 组织学类型： 口 梭形细胞型 手术切缘： 口 阴性 肿瘤性坏死： 口 无 肿瘤细胞显著异形： 口 无 况、危险程度评估、免疫组织化学检测以及与预后相关的病 理参考指标等重要信息(穿刺标本除外)。报告化推荐 格式见表3。 组织学和分子生物学的预后参数如瘤细胞显著异形、围 绕血管密集排列呈古钱币样、黏膜层或浆膜层浸润、脉管和 神经浸润、瘤栓形成、肿瘤性坏死 ’ 训、Ki-67标记指数 I_ 以及基因突变的位点和方式 圳 等对 GIST 生物学行为的 评估有一定参考价值，有些可能在将来成为实用的评估指 标，但 目前不列为决定性的参考指标。 中国胃肠道间质瘤病理专家组成员：朱雄增(复旦大学肿瘤医 院病理科)、吴秉铨(北京大学医学部病理学系)、郑杰(北京大学医 学部病理学系)、陈丽荣(浙江大学医学院附属第二医院病理科)、林 汉良(中山大学中山医学院病理学系)、史恩溢(复旦大学肿瘤医院 病理科)、钟镐镐(北京大学医学部病理学系)、常秀青(中华医学会 中华病理学杂志编辑部) 参 考 文 献 [1]Blay JY，Bonvalot S，Casali P，et a1．Consensus meeting for the manageme~ of gastrointestinal stromal ~mors．Report of the GIST Consensus Conference of 20-2l March 2004．under the auspices of EsM0．Ann Onco1．2005．16(4)：566-578． 『2 I Soft tissue sarcoma V．I_20o7．NCCN clinical practice guidelines in oncology[2007-05-27]．hap：／／www．nccn．org． f 3]Hirota S，Isozaki K，Moriyama Y，et a1． Gain-0f．function mutations of C．kit in human gastrointestinal stromIal tumors． Science，1998，279(5350)：577-580． [4]Miettinen M，Blay JY，Sobin LH．Mesenchymal tumors of the stomac} ／Hamilton SR． Aaltonen LA． ed． Wodd Health Organization classification of tumours． Pathology and genetics of tumours of the digestive system．Lyon：IARC Press．2000：62_65． [5]Heinrich MC，Codess CL，Duensing A，et a1．PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stmmal tumors．Science．20o3．299 表 3 胃肠道间质瘤(GIST )病理学诊断报告 口 术后复发 口 胃 口 后腹膜 口 其他— — 口 转移 口 小肠 口 网膜 口 上皮样细胞型 口 混合细胞型 口 阳性 口 有 口 有 口 结肠 口 肠系膜 肿瘤浸润部位： 口 无 口 浆膜 口 黏膜 口 脉管 口 神经 口 脂肪 口 其他—— 免疫组织化学 CDll7 desmin 其他 CD34 S．10o SMA Ki-67 病理诊断(部位+恶性潜能分级 +胃肠道间质瘤) 注：如检测 c．kit和PDGFRA基因突变的状况 ，应另附检测报告 维普资讯 http://www.cqvip.com 生堡痘理堂 蠢 2Q 年 l0月第 36卷第 l0期 Chin J Pathol，October 2007，Vol 36．No．10 [6] [7] [8] [9] [10] [12] [13] [14] [15] [16] (5607)：708-710． Miettinen M，Majidi M，Laseta J．Pathology and diagnostic criteria of gastrointestinal stromal tumors(GISTs)：a review．Eur J Cancer，2002，38(Suppl 5)：$39-S51． Fletcher CD，Berman JJ， Corless CL， et a1． Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors： a consensus approach． Hum Pathol，2002，33(5)：459-465． 侯英勇，王坚，朱雄增，等．胃肠道间质瘤76例的临床病理及 免疫组织化学特征．中华病理杂志．2002，31(1)：20-25． Miettinen M，Laseta J．KIT(CDI 17)：a leview on expression in normal and neoplastic tissues， and mutations and their clinicopathologic correlation． Appl Immunohistochem Mol Morphol，2005，13(3)：205-220． Corless CL，Fletcher JA，Heinrich 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期间将召开第八届编委会第三次工作会议。 会议专题报告 ：刘彤华(北京协和医院)：病理医师在癌 的靶向治疗中的作用；黄受方(北京友谊医院)：卵巢黏液性 交界性肿瘤的诊断；郑杰(北京大学医学部)：关于医疗纠纷 尸体解剖的若干问题；陈杰(北京协和医院)：宫颈腺样病变 的诊断与鉴别诊断；陈乐真(解放军总医院)：妇科病理容易 误诊的病例分析；回允中(北京大学人民医院)：子宫内膜上 皮内肿 瘤 形 成；WU Yun(The University of Texas M．D． Anderson Cancer Center，U S A)：Pathology evaluation of breast cancers after neoadjuvant chemotherapy；GONG Yun(The University of Texas M．D．Anderson Cancer Center。U S A)： ． 消 息 Th e role of gene expression microarray in development of new prognostic and predictive markers for breast cancer；邓仲端(华 中科技大学同济医学院)：女性生殖道腺纤维瘤的诊断问题； 杨文涛(复旦大学附属肿瘤医院)：乳腺乳头状病变的病理 诊断；李向红(解放军总医院)：病理医生与病理信息系统。 专题讨论的主持人和主要内容：(1)妇科病理；(2)付丽 (天津医科大学附属肿瘤医院)：乳腺病理。 欢迎广大病理工作者就以上内容踊跃投稿和参加会议。 参会者可获得 I类继续医学教育学分[项目号：2007-01434— 021(国)]。 联系地址：100710北京东四西大街42号《中华病理学 杂志》编辑部。联系人：常秀青、王世贤、续晓龙。联系电话： (010)85158243、85158373、85158244，传真：(010)85158374； E—mail：cjoa@cma．org．cn。 (本刊编委会和病理学分会) 维普资讯 http://www.cqvip.com