败血症

nullnull败 血 症 (septicemia) null一、概念 败血症是由病原菌侵入血液循环中生长繁殖，并产生毒素和其他代谢产物所引起的全身性疾病。 主要临床特征为：急性起病、畏寒寒战、高热，毒血症症状；以及皮疹、关节痛、肝脾肿大等；部分病人有迁徙性病灶,严重者有感染性休克和中毒性脑病等并发症。血培养常培养出细菌。 本病属感染性疾病，不属传染病。  null院内感染和细菌耐药性日趋严重： 广谱高效抗菌药物、免疫抑制剂 肿瘤综合治疗的广泛开展 创伤性诊疗技术领域的扩大 环境状况的恶化 宿主免疫缺陷机会增多 null相关概念 毒血症状(Toxemic Symptoms)：病原体的各种代谢产物，包括细菌毒素在内，可引起除发热以外的多种症状，如疲乏、全身不适、厌食、头痛、肌肉、关节、骨骼疼痛等。 菌血症(Bacteremia)：指细菌在血流中短暂出现的现象，一般无或仅有轻微的毒血症状。 null全身炎症反应综合症(Systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 指人体对各种损害因素所引起的全身性炎症反应，临床上符合以下两条或两条以上者： 1、体温>38℃或<36℃; 2、心率>90次/分； 3、呼吸>20次/分， 或CO2分压<4.3kPa(32mmHg) 4、白细胞计数>12×109/L，<4 ×109/L,或未成熟细胞>10%，null全身炎症反应综合征(SIRS), 包含有感染性和非感染性两类。 感染性: 败血症 非感染性: 急性胰腺炎、严重创伤、烧伤.烧伤、缺O2 null脓毒败血症(sepsis): 由感染性因素所致的全身炎症反应综合征（SIRS） Sepsis: septicemia + SIRS null感染性休克：败血症发展至休克（BP<90mmHg或较正常时血压低40mmHg）。 多器官功能衰竭(MODS): 两个或两个 以上器官的功能衰竭。null菌血症 败血症 脓毒败血症 感染性休克 多器官功能衰竭(MODS)轻 严重 危及生命 几乎不可逆转病原学病原学null㈠ 分类 败血症的病因绝大多数为细菌， 其次为真菌， 偶可为支原体。 null需氧菌 92%： G+（葡、链、肠） G-(大肠、铜绿、阴沟肠、克雷伯） 厌氧菌 5-7%： 脆弱类杆菌、难辨梭状芽胞杆菌 及消化链球菌 真菌 4.5-9%：念珠菌、曲菌、隐球菌 其他(<5%): 李斯特杆菌 null 致病菌的种类因不同年龄、性别、入侵途径与原发疾病、免疫防御功能、感染场所而有一定差别。 ∗年龄∶ 小儿：肺炎球菌、沙门菌、溶链 成人：肠杆菌、肠球菌、厌氧菌 ∗性别∶女－大肠杆菌 致病菌的变迁致病菌的变迁 时期 变化 抗生素问世前 G+占绝对优势（>85%） 70年代从前 G+逐渐减少 70-80年代 G-占主要 自80年代以来 G+渐上升又超过G- null病原菌群及耐药性变迁 ★ G+球菌：金葡菌取代肺炎球菌成为主要病原菌 G-杆菌：肺炎杆菌、假单孢菌、阴沟杆菌、不动杆菌逐步增多 ★医院外感染有所下降，医院内感染逐年升高 ★不致病或弱毒力条件致病菌明显增加null80年代后期：南方地区出现耐氯霉素伤寒 →噬菌体M1型 霍乱弧菌：古典生物型↓，埃尔托生物型↑ 1992年出现O139 耐药性：金葡菌80－100％耐青霉素，MRSA 各种内酰胺酶的产生→ESBL病原学病原学G+(>60%): 葡萄球菌(CNS)、 肺炎球菌、 B组溶链 G- (30%): 嗜血杆菌属、大肠杆菌属、 沙门菌属、肺炎克雷伯杆菌高度耐药的多重耐药阳性球菌甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，甲氧西林耐药表皮葡萄球菌(MRSE)和甲氧西林耐药溶血性葡萄球菌，后二种葡萄球菌因凝固酶阴性，又称为凝固酶阴性葡萄球菌 （MRCNS)null血管内装置相关感染 导管相关性血液感染CR-BSI CNS、肠球菌、念珠菌、金葡菌 血液系统疾病、恶性肿瘤、40％以上面积的烧伤患者： CNS、大肠杆菌、真菌、厌氧菌 重型肝炎、肝硬化失代偿期： 大肠杆菌、其他肠杆菌科细菌、肠球菌 下呼吸道感染：肺炎球菌 免疫抑制剂、广谱抗菌药： 肠杆菌科细菌、不动杆菌、肠球菌、真菌 null∗入侵途径与原发疾病∶ 葡萄球菌：静脉导管、皮肤、伤口、呼吸道 肺炎球菌：呼吸道 大肠杆菌：泌尿道、肠道、胆道 真菌：肺部、肠道 ∗免疫防御功能∶机会性感染 病原学病原学院内感染：国外 G+>G- 国内 G->G+>真菌 G-：大肠杆菌、假单胞菌属、克雷伯杆菌属、其他肠杆菌科细菌、不动杆菌 G+：CNS、金葡菌、肠球菌 真菌败血症比率不断上升； 厌氧菌败血症近20年来未有显著变化null㈡ 主要病原体 1、 致病菌：指毒力较强的细菌，发生在平素身体健康的人，在皮肤、粘膜破损后侵入人体，引起发病。 常见的细菌有： 葡萄球菌：金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、 表面白色葡萄球菌 治疗较难 链球菌：常见，治疗容易。 null2、条件致病菌： 指毒力较弱的细菌，平时就存在于人体的皮肤、粘膜或肠腔内。 此类患者多原有基础病，或长期使用激素、广谱抗菌药物等。在人体抵抗力降低的条件下侵入人体，引起发病。 G-杆菌：大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌null3、真菌： 白色念珠菌、隐球菌 4、厌氧菌：脆弱类杆菌、梭状芽胞杆菌。 厌氧菌常混于其它细菌感染所造成的厌氧环境中。在血培养阴性,抗菌治疗无效的发热患者中, 60%以上是厌氧菌引起的。 5、复数菌：在同一血培养检到两种或两种以上的致病菌，或在72小时以内从同一病人不同血培养标本中检到两种或两种以上的致病菌。 null6、L型细菌： ★是缺失了细胞壁的G+和G-细菌。 ★一般生长困难，在加有血清和维持高渗透压的培养基上生长。 ★多见于金葡菌，表葡菌次之。 ★临床特点： 1、慢性、反复发作的长期不发热， 2、在使用作用于细胞壁的抗生素后，体温一度下降而再升 3、常伴发间质性肺炎 4、白细胞总数及中性粒细胞增加，或总数不高但中性粒细胞有核左移及胞浆中毒颗粒发病机制发病机制null1.人体免疫功能： 健康者-短暂的菌血症 免疫防御功能缺陷者（包括局部和全身屏障功能的丧失）-诱发败血症。 ①中性粒细胞缺乏或减少：当中性粒细胞降至0.5×109/L以下时如急性白血病，骨髓移植后，恶性肿瘤患者化疗后，再生障碍性贫血以及干扰素治疗等 ②某些药物的应用长期应用免疫抑制剂、肾上腺皮质激素、放射治疗、细胞毒类药物。 null③有创性检查和治疗（局部屏障防御功能破坏）。 ∗静脉导管的留置（静脉导管置72小时以上者局部可发生静脉炎，引起葡萄球菌败血症；或动脉内导管）， ∗气管切开、人工呼吸器的应用（不动杆菌、沙雷菌属等革兰阴性菌败血症） ； ∗烧伤创面； ∗各种插管检查，如各种内窥镜检查、插管造影、导尿管留置（大肠杆菌、绿脓杆菌败血症）；内引流管的安置等 ∗大手术 null④严重的原发疾病 ∗如肝硬化、结缔组织病、糖尿病、尿毒症、慢性肺部疾病等。 ∗同时存在二种或二种以上原发疾病时，发生败血症的危险性将明显增加。 null 住院时间越长，医院床位数越多，是导致院内CNS败血症发生的基本条件之一 免疫抑制剂、肿瘤化疗药、广谱抗生素－真菌败血症显著增加的主要原因 60岁以上老龄人口－好发人群：生理屏障、免疫系统功能、多器官功能衰竭、慢性基础病 null2，细菌的毒力与数量 毒力∶内毒素，外毒素，抗吞噬作用 数量∶病原体的致病能力与数量成正比。 nullG+(以金葡菌为例)：能产生许多酶和毒素 ①血浆凝固酶: 抗吞噬，使其免于抗生素的作用。 ②脂酶: 增强细菌在脂肪组织中生存。 ③透明质酸酶: 降解细胞外基质，有利于扩散。 ④溶血素: 破坏细胞膜，导致溶血。 ⑤表皮剥脱毒素: 皮肤损害（烫伤样皮疹和剥脱性皮炎）。 ⑥肠毒素: 肠毒素F可致TSS。null G-(以大肠杆菌为例):释放内毒素 ① 发热 ② 血管内皮损伤 ③ 激活补体、激肽、纤溶和凝血四大系统 ④ 诱生TNF-a和IL-1，导致休克 常导致微循环障碍、感染性休克等。nulll绿脓杆菌：能产生多种致病物质，其毒力最大。如蛋白酶、杀白细胞素、磷脂酶C及外毒素A等 引起肺、上皮及小血管坏死性损伤；外毒素A是一很强的蛋白质合成抑制物，可引起组织坏死。  l肺炎球菌：主要依赖其荚膜的抗吞噬作用；尚可产生溶血毒素和神经氨酸酶。 l肺炎杆菌：亦具有荚膜，有抗吞噬作用和抗体液中杀菌物质的作用。 null病原菌感染所致脓毒血症最终是经释放炎症介质，导致发热、低血压、器官血液灌流减少，潜在的并发症。病理改变病理改变null 重要脏器组织细胞变性、坏死和组织变性； 迁徙性感染病灶； 浆膜腔渗出性炎症； 毛细血管损害出血； 单核－巨噬细胞增生性反应，肝脾肿大、LN.肿大； 并发心内膜炎、脑膜炎； 真菌性败血症：散布在正常组织中仅见于显微镜下的细小脓肿临床表现临床表现null ㈠潜伏期 除致病菌引起的败血症可以追寻到外伤、手术、挤压疖疮等诱因外，条件致病菌引起的败血症大多无明确潜伏期。 院内感染null㈡败血症的共同临床表现 1.毒血症症状 . 2.皮肤损害 . 3.关节症状 . 4.肝、脾肿大 . 5.迁徙病灶 . 6.原发病灶 . null1，毒血症症状 1).起病大多急骤：突起畏寒、高热，常有寒战，呈弛张热或稽留热型 ； 出汗，但出汗后症状不缓解。 2).全身肌肉酸痛或卧床不起，常有消化道症状 3).头痛、谵妄、昏睡甚至昏迷等神经症状 . 4). 心动过速和呼吸急促. 5).重症患者可出现ARDS，休克甚至中毒性脑病 6).新生儿、年老体弱以及有基础病者常无发热，甚至低体温null 可有严重的毒血症症状 过高热或体温不升（＞40.5 or ＜ 36） 中毒性脑病 中毒性心肌炎 中毒性肝炎 中毒性肠麻痹 感染性休克等 null2，皮疹 瘀点多见，全身均可分布， 分布于躯干、四肢、眼结膜、口腔粘膜，甚至可至足底及甲床，为数常不多； 荨麻疹、猩红热样皮疹、脓疱疹等，以球菌感染多见； 坏死性皮疹可见于绿脓杆菌败血症。 null 3，关节症状 表现为大关节红肿、疼痛、活动受限。多见于革兰阳性球菌和产碱杆菌败血症。其机理为变态反应。 4，肝脾肿大 轻度肿大，当发生中毒性肝炎或肝脓肿时则肝肿大可显著、伴明显压痛，并可出现黄疸。 null5，迁徙性损害 由细菌栓子播散至身体其他部分（所有器官均可累及）引起。 多见于化脓球菌（尤其是金葡菌）、厌氧菌等所致的败血症。 自第二周开始出现，常见者有皮下脓肿（腰背及四肢的皮下或深部软组织内）、肺脓肿、关节脓肿、骨髓炎、心包炎等。 急性、亚急性心内膜炎，伴心脏扩大、心衰、血管栓塞症状（少数金葡菌、溶链、肠球菌、假单胞菌属、厌氧菌） null6.原发感染病灶 1).大多数败血症有原发灶，病原菌随原发部位不同而不同； 2).确定原发灶对选用抗生素具有重要意义。 皮肤化脓性感染； 烧伤； 呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖 系统感染； 开放性创伤和感染null ㈢ 不同败血症的临床特点 革兰阳性细菌败血症 1，金葡菌败血症 ①医院外感染的金葡菌败血症， 病前一般情况良好，男性青年。原发灶为皮肤及外科伤口感染。急起发病，寒战高热，皮疹，关节症状等。易发生迁徙性损害。 null②医院内感染的金葡菌败血症 多见于长期留置输液管，大手术后患者和老年人。 从口腔膜和呼吸道入侵者多数为免疫功能低下者。 医院内感染的金葡菌往往系多元性耐药株。治疗极为困难。null  2，表皮葡萄球菌（表葡菌）败血症 以医院内感染者为多。 常见于体内异物留置，如人工瓣膜、人工关节、各种导管及起搏器等。 表葡菌耐药情况严重。 null3，革兰阴性杆菌败血症 病前患者一般情况多较差，有免疫防御功能缺陷的原发病； 多数为女性，老年； 以院内感染者较多； 致病菌多从泌尿生殖道、肠道或胆道等入侵。大肠杆菌、铜绿、克雷伯杆菌。 nullG-临床表现： 原有疾病的基础上，突然出现原因不明的高热，寒战，大汗； 部分病人可有双峰热、少数病人可有体温不升； 迁徙性病灶较少见； 意识障碍和休克（约40%发生感染性休克）多见。 严重者可出现多脏器功能衰竭、DIC等。 G+和G-败血症的区别 G+和G-败血症的区别 null 4，肠球菌败血症 易发生于消化道肿瘤和腹腔感染病人。 泌尿生殖道是常见的入侵途径。 易合并心内膜炎。 对各种抗菌药耐药。 null5，厌氧菌败血症 厌氧菌占败血症致病菌的6%～16%。 主要致病菌为脆弱类杆菌。 大多为医院内感染。 患者多有较严重的基础病，如肝硬化、糖尿病、恶性肿瘤、尿毒症等。 入侵途径以肠道，胆道，产道以及褥疮为主。 厌氧菌败血症厌氧菌败血症临床表现特点∶ ①高胆红素血症。血清总胆红素高出正常数的10倍以上。黄疸发生率10%-40%，甚至更高。 ②易并发血栓性静脉炎（产气夹膜杆菌）和迁徙性脓肿。 ③易并发肺炎，婴幼儿患者发生率尤高。 null 6，真菌败血症 l 长期接受肾上腺皮质激素、广谱抗菌药物、肿瘤化疗，以及静脉插管输液（特别是高营养治疗）、透析疗法等患者 l以白念珠菌为最多见，多数伴细菌感染。 l病程进展缓慢，临床毒血症症状可被原发病及伴发的细菌感染掩盖，部分病例仅在尸检时发现。 真菌败血症多数为播散型，病变累及心内膜、肝、脾、肺等。 l真菌培养可以确诊。 null㈣ 特殊类型的败血症 1，新生儿败血症：精神萎靡，反应差；食欲减退、呕吐、黄疸；皮肤青紫、苍白；呼吸节律增快和呼吸困难；20％以上合并CNS感染；发热不能作为依据。生产史＋母亲基本状况＋临床表现＋细菌培养（大肠、链、金葡） null2，老年人败血症:G-,肺部感染多见；金葡、铜绿,褥疮 3，烧伤后败血症：烧伤后36h，金葡、铜绿、大肠、真菌 检查实验室检查null （一）血常规 1).白细胞增多，一般在(10-30)×109/L， 伴有核左移，中性粒C增高且含有中毒颗粒， 2). 嗜酸性粒细胞减少或消失， 3). WBC计数正常甚至下降可见于G—败血症,但N仍增高。null（二）病原学检查－－－血培养 原则：“一先四多”： 用抗菌药物之前（寒战、高热时）； 多量（＞10ml，婴幼儿>5ml） 多部位（血、局部脓液） 多种培养基 多次。 1).培养标本来源:血,骨髓,脑脊液,腹水 和皮疹吸取物。 2). 培养方法: 普通培养，厌O2，高渗及 真菌培养。（厌氧菌、真菌、L菌） 3).药敏试验 null（三）其他检查 1）鲎溶解物试验（LLT）－G-,是利用鲎细胞溶解物中的可凝性蛋白，在有内毒素存在时可形成凝胶的原理，测定各体液中的内毒素，阳性时有助于革兰阴性杆菌败血症的诊断。但不能鉴别为何种病原菌。 2）X线检查（化脓性关节炎及骨髓炎）。 3）心脏超声（若疑有心内膜炎时）。 诊断诊断null l败血症？：凡原因不明的急性发热患者，白细胞及中性粒细胞明显增高，而无局限于某一系统的急性感染时。 l高度怀疑败血症可能性较大：新近有皮肤感染、外伤，特别有挤压疮疖史者；或有尿路、胆道、呼吸道等感染病灶；出现皮疹、肝脾肿大、迁徙性脓肿等，则败血症的临床诊断可基本成立。 l确诊依据:血培养（和骨髓培养）阳性 详细体检常可发现原发病灶或入侵途径，并从病灶部位和性质推知病原菌的种类。 鉴别诊断鉴别诊断null1、变应性亚败血症-成人still病：培养（－），抗菌药无效，非甾体类药物缓解症状 2、伤寒 3、恶性组织细胞病：长期高热、肝脾LN肿大；进行性衰竭，全血细胞减少（较晚）（骨髓） 4、白血病等血液系统恶性疾病：近半数以合并感染就诊，发热、瘀点、肝脾肿大（骨髓） 5、病毒性感染：与G-败血症鉴别，WBC、N偏低、L比例相对升高，血培养（-） 6、结缔组织病：女性好发，毒血症状轻（自身抗体、病理） 预后预后null西方发达国家死亡率约10%-25% 国内7%-22%（30-40%） G-败血症病死率因原有疾病性质和程度、细菌侵入途径、败血症严重程度、有无并发症而有较大差异，休克发生率可<20%或>50%，病死率20-60% 葡萄球菌败血症由于耐药性和并发症的差异而有不同治疗治疗1.抗菌治疗 (most important) 2.治疗局部感染病灶及原发灶 3.对症和支持治疗 4.其他null  治疗原则：基础＋对症＋病原 消灭病原体 注意局部病灶及原发病的处理 提高机体抵抗力 积极抢救感染性休克 null 1.抗菌治疗 抗菌药物使用原则 及时（尽快） 有效（药敏＋经验＋药理） 足量（剂量＋疗程） 联合用药（繁殖期杀菌药+静止期杀菌药） 繁：青、头孢 静：氨、多粘菌素类 快效抑菌：四环素、大还 慢效抑菌：磺胺null2. 具体选用 1.病原未明：选用能覆盖G+和G—细菌抗生素 ★3代头孢＋氨基糖甙 ★抗假单胞菌青霉素（如哌拉西林、替卡西林） ★万古＋头孢他啶（免疫功能低下）null 2.金葡菌： 耐药严重（青霉素>95%、头孢唑林30～40％、苯唑西林50％、MRSA) a．PNC敏感（少见）：选用PNC b．PNC耐药（常见）：选用苯唑PNC 苯唑西林＋利福平 或头孢唑林＋利福平 c．MRSA、MRSE：万古霉素 万古霉素＋氨基糖甙 万古霉素＋磷霉素 万古霉素＋利福平 null3、链球菌 A组溶血性链球菌：对青霉素敏感 可：PN，1代头孢，红，林可 B组溶血性链球菌：对青霉素敏感性略差 可： PN/1代头孢+氨基糖甙 null4.肠球菌：对大多数抗生素耐药，常规联合用药。 备选方案 : a．PNC或Amp+氨基糖苷类 b．万古霉素+氨基糖苷类 c．泰能 null5、G－杆菌败血症 耐药常见，常需联用，可采用 三代头孢加氨基糖苷类抗生素。 选用： ★氯霉素、氨苄西林→普遍耐药 ★哌拉西林或替卡西林＋氨基甙 ★3代头孢＋氨基甙 ★3代头孢＋喹诺酮 ★泰能null铜绿假单胞菌败血症 ★头孢/青＋氨基 ★－内酰胺、氨基糖苷类＋利福平 ★亚安培南、喹诺酮＋氨基糖苷null5、厌氧菌败血症 甲硝唑、替硝唑 克林霉素及林可霉素。 头孢西丁 泰能 6、真菌败血症 两性霉素B－－毒性大 氟康唑、酮康唑、伊曲康唑、伏力康唑 5－氟胞嘧啶 棘白霉素类：卡帕芬净肝病患者或肝功能减退肝病患者或肝功能减退四环素 氯霉素 红霉素酯化物 磺胺药 利福霉素 异烟肼 林可霉素、克林霉素肾功能减退肾功能减退氨基糖苷类 万古霉素 多粘菌素类 呋喃妥因 四环素 头孢噻啶2.治疗局部感染病灶及原发灶2.治疗局部感染病灶及原发灶1).化脓性病灶彻底切开引流； 2).去除留置的导管； 3).有时需去除人工关节或人工瓣膜； 4).有时需要手术治疗。3.对症和支持治疗3.对症和支持治疗1). 对症：维持水、电解质平衡，纠正酸中毒及碱中毒，补液，纠正休克。 2). 支持：注意能量供给，必要时输注白蛋白、免疫球蛋白及新鲜冰冻血浆等。4.其他4.其他1). 肾上腺糖皮质激素:仍有争议。 2). 抗内毒素制剂 TNF-α单克隆抗体 粒细胞输注 粒细胞集落刺激因子 有待进一步评价 预防预防null 1，做好个人防护：疖痈等皮肤感染切忌用针挑或挤压。 2，防止院内感染 ①慢性金葡菌携带的医护人员应暂调离病房并给予治疗。 ②进行各种手术、诊断器械检查、留置导管治疗等应严格遵守无菌操作。 减少有创检查及治疗；定期置换静脉导管 ③做好婴儿室、外科病室、烧伤病房、脏器移植室以及易感者（血液病、中性粒细胞缺乏和免疫缺陷等患者）的防护隔离工作，以防止院内交叉感染。 null 3，合理用药 合理使用肾上腺皮质激素和广谱抗菌药物，并在应用中严加观察，特别要注意消化道、呼吸道和尿路有无真菌和其他耐药菌及其感染出现。 4，做好敏感患者的预防工作 l对粒细胞减少或缺乏者，在加强环境消毒隔离的同时，适量选用抗菌药物可降低感染的发生率。 l加强围生期保健工作，产前阴道分泌物检查，如培养发现B组溶血性链球菌应及时治疗，以免新生儿感染。 null抗菌药物临床应用的基本原则null 一、诊为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物 缺乏指征用药情况严重(非感染性及非细菌性感染) 消耗量大(居首位、占全部用药量的30%、大处方) 使用率高(门诊﹥50%、病房≮60%) 当成退烧和消炎药用 无指针地试验性治疗 不重视病原学的证据null症状、体征、血尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者 病原性检查确诊为细菌性感染者 真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体、部分原虫所致的感染者 缺乏细菌及病原微生物感染的证据；病毒性感染者，均无指针应用抗菌药物null二、病原种类及细菌药物敏感试验选用抗菌药物 门诊大多不送检 住院病人送检意识不强 经验用药缺乏相关知识（发病情况、发病场所、原发灶、基础病推断最可能的病菌） 已开展的细菌培养存在 留取标本不规范 培养技术不严格 培养及药敏结果尚未结合患者临床表现予科学评价 null 住院病人必须在开始抗菌治疗前，送细菌培养+药敏 门诊病人酌情开展 危重患者经验用药，同时送检，对疗效不佳的患者根据药敏结果调整用药 null三、按照药物的抗菌特点及体内过程特点选择用药 普遍不够重视药效学和药动学资料 用广谱、“超级”用药 不重视药物的体内过程(局部浓度) 只重视药物的作用，不重视体内过程 忽略药物的相互作用 熟悉各种药物的药效学和人体药代动力学特点，按临床适应症正确选用 加强学习、知识及时更新 null四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物 WHO报告：５０％以上的药品是已不恰当的方式处方、调配和出售的．５０％的患者未能正确使用药物 品种选择错误（后果严重） 用药剂量不正确（青霉素、氨基糖甙类） 用药途径不当（偏爱静脉给药、局部用药不规范） null疗程过长或不足（预防用药、抗痨） 无指征地多种药物联合或重复使用（成人３０％；儿童６０％；７９％住院病人用１种以上的抗菌药） 不必要地使用新药和价格昂贵的药 用药不足 患者不正确地自我用药（认识不足；管理不严） null综合考虑 制定方案品种选择 给药剂量 给药途径 给药次数 疗程 是否联合应用病原菌 感染部位 感染严重程度 患者的生理 病理情况null1、品种选择病原种类及药敏结果抗菌药物治疗剂量范围给药 重症感染、药物不易达到的部位感染，抗菌药物剂量治疗剂量高限-较大 单纯下尿路感染，治疗范围低限-较小剂量2、给药剂量null3、给药途径 轻度感染，能口服尽量口服；重症感染、全身感染，初始静脉给药，病情好转时及早转为口服 局部用药 尽量避免 吸收很少，达不到有效浓度、易过敏、导致耐药、刺激大。 局部用药只限于少数情况：中枢神经系统感染的鞘内注射；包裹性厚壁脓肿腔内注射；眼科感染局部用药；某些皮肤表层、口腔、阴道粘膜感染。 局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药、不易过敏的杀菌剂，青霉素、头孢菌素易过敏，不可用。氨基糖苷类有耳毒性，不可用于滴耳。null4、给药次数 根据药代动力学和药效学相结合的原则 半衰期短的，青霉素、头孢菌素、其他ß内酰胺类、红霉素、克林霉素，一日多次 氟喹诺酮类、氨基糖苷类，一日一次，重症感染除外null5、疗程 一般用至体温正常、症状消退后72～96小时。 败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎、扁桃体炎、深部真菌病、结核病，疗程较长，预防复发。 null6、联合用药单一药物可有效治疗的感染，不需联合 null药物协同作用缘故，将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者剂量应减少 注意事项选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素、头孢菌素等与氨基糖苷类，两性霉素B与氟胞嘧啶 通常采用两种药物联合，3种或3种以上的仅适用于个别情况，如结核病；注意联合运用后不良反应增多。null几种特殊感染的治疗 1. 肺炎链球菌感染的治疗 　　肺炎链球菌（SP）为革兰阳性双球菌，其荚膜多糖是型的特异性抗原，共有85个血清型；其菌体多糖是属的特异性抗原，存在与肺炎链球菌的细胞壁。 SP是细菌性肺炎的主要病原菌，也可引起脑膜炎、心内膜炎、中耳炎、鼻窦炎、败血症等。 null 　　青霉素一直是治疗肺炎链球菌肺炎的首选药物。自从1967年首次在澳大利亚一名伴有低γ-球蛋白血症的支气管扩张患者的痰中分离出了耐青霉素的肺炎链球菌以来，耐青霉素肺炎链球菌呈逐渐增多的趋势，引起了各国的重视。null 　　美国临床检验委员会（NCCLS）根据肺炎链球菌对青霉素最小抑菌浓度（MIC）将其分为3种： ①耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）： MIC ≥ 2 mg/L； ②低度耐青霉素肺炎链球菌（PISP）： MIC 0.1～1.0mg／L； ③对青霉素敏感的肺炎链球菌（PSSP）：MIC ≤ 0.06mg/L。 　　null 1、对青霉素敏感的肺炎链球菌（PSSP）感染的治疗 　　青霉素G每日160万U～640万U，分2～3次静脉滴注。 2、低度耐青霉素肺炎链球菌（PISP）感染的治疗 （1）青霉素G每日640万～960万U，分3～4次静脉滴注； （2）半合成耐青霉素酶的新青霉素类：如苯唑西林，氯唑西林、双氯西林等； （3）头孢菌素：如头孢呋辛，头孢三嗪等； （4）必要时可选用妥苏沙星（Tosulfloxacin）或利福平。 null 3、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）感染的治疗 可选用伊米配能、万古霉素、妥苏沙星、利福平等。 （1）头孢托仓酯（Cefditoren-pivoxil）：作用最强，51株PRSPMIC均在0.5mg/L，MIC50为0.13mg/L； （2） Cefteram （3）头孢帕肟酯（Cefpodoxime） （4）头孢克洛（Cefaclor）： MIC为4mg/L。 null 2. 铜绿假单胞菌感染的治疗 　　铜绿假单胞菌又称绿脓杆菌，是医院内感染的常见病原菌。 　　由于极易产生获得性耐药，加上它不易被呼吸道防御机制杀灭，临床治疗很困难。 　　铜绿假单胞菌肺炎病死率高达30%以上。 　　铜绿假单胞菌败血症的病死率高达80%～90%。 null 　　铜绿假单胞菌外膜脂多糖层与磷脂层之间，鲍林蛋白形成的孔道比一般革兰阴性杆菌的孔道小。多种抗革兰阴性杆菌的抗生素难以通过，使其对多种抗生素具有天然耐药的特性。 　　铜绿假单胞菌可形成生物被膜（biofilm）——主要由糖醛酸和碳水化合物组成，形成所谓胞外粘液多糖（MEP）。它们在细菌表面形成的物理屏障，降低了抗生素的渗透性，使细菌周围的药物达不到有效的杀菌浓度，却有利于细菌启动β-内酰胺酶等的表达，诱发耐药突变，产生染色体诱导酶，水解β-内酰胺类抗生素。 null 　　 由于上述原因，治疗铜绿假单胞菌感染时，应采用大剂量和联合用药的方案，疗程应适当延长，以全身静脉给药为主。 　　经常监测本地区、本单位铜绿假单胞菌的耐药率和耐药趋势，是指导选用治疗药物的重要依据。 null治疗铜绿假单胞菌的药物—— 1、β-内酰胺类抗生素： 　　其中抗铜绿假单胞菌活性较高的有亚胺培南，头孢他啶，哌拉西 林，氨曲南，头孢哌酮,头孢噻肟等。 2、与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方抗生素 （1）羟氨苄青霉素加克拉维酸； （2）替卡西林加克拉维酸； （3）头孢哌酮加舒巴坦。 null 3、第4代头孢菌素头孢立定（Cefeclidin）：最突出的特点是极强的抗铜绿假单胞菌活性，其作用是氨曲南的4倍，是头孢他啶的4～16倍。 4、氨基糖苷类抗生素： ①阿米卡星；②妥布霉素。 5、氟喹诺酮类：①环丙沙星，②左旋氧氟沙星，③氟罗沙星等。 null 铜绿假单胞菌感染的治疗方案 1、轻度感染 哌拉西林（或环丙沙星）+妥布霉素。 2、中～重度感染 上述 3 代头孢菌素 +阿米卡星。 3、极严重或伴有免疫功能受损的患者 亚胺培南（或氨曲南）+阿米卡星。 null 联合应用β-内酰胺类和氨基糖类抗生素： 由于铜绿假单胞菌对这两类药物有交叉耐药的菌株仅占1.3%。 联合应用阿奇霉素和氟罗沙星： 　　阿奇霉素虽然本身无抑制铜绿假单胞菌的作用，但可抑制该菌生物被膜BF）的形成，增加氟罗沙星对BF的渗透性，提高后者抗铜绿假单胞菌的作用。 null 6、局部用药： 　　经纤支镜反复作支气管肺泡灌洗，或经雾化器吸入方式局部给予阿米卡星或头孢他啶，可作为治疗铜绿假单胞菌肺炎的一种辅助疗法。 7、铜绿假单胞菌噬菌体： 　　是一种生态制剂。它是细菌病毒，具有高度的特性，能在菌细胞内繁殖，最终将菌细胞裂解。临床上已将其用于呼吸道和皮肤等处铜绿假单胞菌感染的治疗。 null （三） 耐甲氧西林葡萄球菌感染 　　1961年英国的Jevons报告了第一例MRSA。 　　近年来国内外MRSA迅速增加，已达金葡菌的20%～50%。 　　综合性大医院高达80%以上。 　　美国1975年，182所医院调查，MRSA仅占金葡菌的2.4%，1991年已占金葡菌的24.8%。null 欧洲1993年1417所医院ICU分离的MRSA达60%。 日本某大学附属医院MRSA 达41%。 我国上海1978年5% → 1988年24% → 1996年72%。 我院1997年分离的MRSA 占63%。 null MRSA的临床重要性： 多重耐药，治疗困难，病死率高 MRSA的分类： ① MRSA：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌； ② MRSE：耐甲氧西林表皮葡萄球菌； ③ MRSCN：耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌。 null MRSA的耐药机制 1、固有耐药性： 　　由染色体介导。MRSA的染色体上有一段编码PBP2’的DNA（甲氧西林耐药基因，mecA基因）→ 独特的PBP2’（对β内酰胺类抗生素亲和力低，可代替被抑制的PBP1和PBP3的功能，维持细菌细胞壁的合成） null 固有耐药性的特点： 1、广谱耐药性：对各种β内酰胺类抗生素均耐药； 2、不均一性：受培养条件的影响； 3、MRSA菌群中存在耐药菌与敏感菌两个亚群； 4、β内酰胺酶抑制剂无效； 5、可传播； 6、可诱导（包括青霉素在内的低浓度β内酰胺类抗生素） null 　　2、获得性耐药性： 由质粒介导。质粒介导 → 产生大量β内酰胺酶 → 使β内酰胺类抗生素缓慢灭活 特点： ①临界耐药； ②呈均一性； ③β内酰胺酶抑制剂有效； ④可传播； ⑤可诱导（包括青霉素在内的低浓度β内 酰胺类抗生素）。null MRSA的治疗 糖肽类抗生素首选 1、 万古霉素或去甲万古霉素： 　 注意事项 不宜作短时间、高浓度静脉给药。因万古霉素的杀菌作用具有时间依赖性，即血药浓度维持在MIC以上的时间愈长，杀菌疗效愈好；同时为了减轻其耳、肾毒性。null 　　该药推荐将其每日剂量（1～2g）分为2～3次缓慢静脉滴注。有条件者应进行血药浓度的监测。 20mg/L为该药的安全浓度。用药期间应注意患者的肾功能情况。 　　近年来国外已有耐万古霉素的肠球菌和凝固酶阴性的葡萄球菌产生。所幸国内目前尚未发现耐万古霉素的MRSA菌株。 null 2、 替考拉宁： 适用于不能耐受万古霉素的患者。 　　首剂负荷量400mg静脉注射，然后给予维持量每日200mg静脉或肌肉注射； 　　严重感染时，应先每12h给予本品400mg×3次，然后每日1次静脉或肌肉注射本品400mg作为维持量。 null 3、 氨基糖苷类：如阿米卡星、奈替米星。 　　属于浓度依赖性抗生素，且存在抗生素后效应（PAE），故可将每日剂量1次性给予。  4、氟喹诺酮类：如环丙沙星、左旋氧氟沙星、妥苏沙星和司帕沙星等。 5、 碳青霉烯类：如亚胺培南、美洛培南等。 6、其他：如利福平、中性磷霉素钠等。 null以万古霉素为基础的联合治疗方案 1、万古霉素 + 利福平； 2、万古霉素 + 氨基糖甙类； 3、万古霉素 + 氟喹诺酮类； 4、万古霉素 + 磷霉素钠； 5、万古霉素 + 林可霉素等。 null 不含万古霉素的联合治疗方案 　　目前仅见于动物实验和少数临床报告。一般说来其疗效不如万古霉素，仅在万古霉素因毒副反应而应用受到限制时或应用后疗效不佳时才考虑采用。 1、碳青霉烯类 + 头孢菌素； 2、氨基糖甙类 + 抗MRSA的β-内酰胺类； 3、磷霉素 + β-内酰胺类抗生素等。 null几种可能有希望用于耐药葡萄球菌 感染治疗的药物 1、链阳菌素（Streptogramis，RP500，商品名 Synercid）：本品已上市。用法：成人每次0.5g 或7.5mg/kg，分为2～3次静脉滴注。 2、其他可能对葡萄球菌属有效的新药，如恶唑烷 酮类、半合成糖肽类、酮内酯类、甘氨酰环素 类、晚霉素类、2-吡酮类及新的β内酰胺类抗生 素等。 null （四）超广谱β-内酰胺酶细菌引起的感染 超广谱β-内酰胺酶 （ Extended- spectrum β-lactamases，ESBLs ）由质粒介导，从普通的β-内酰胺酶（TEM-1、TEM-2HE SHV-1等）突变而来，属于β内酰胺酶分类中的2be； 　　　　主要由肠杆菌科细菌（肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等）产生；null 　　可水解青霉素类、第三代头孢菌素（头孢他啶、头 孢曲松、头孢帕肟酯、头孢噻肟等）和氨曲南等； 　　ESBLs基因常与其他耐药基因连锁，而同时对氨基糖甙类抗生素和SMZco等耐药； 　　多数产ESBLs菌株对克拉维酸（CA）敏感。 null ESBLs产生原因 1、滥用第三代头孢菌素：选择性遗传压力使产生β-内酰胺酶的基因发生1～4位点突变而成为产ESBLs的基因； 2、 抗感染药物使用不合理（单凭经验、剂量、给药次数或疗程不足）。 null ESBLs的 临床重要性 1、呈多药耐药性； 2、易漏检； 3、即使体外药敏试验结果对第三代头孢菌素敏感，临床疗效却不佳； 4、耐药基因通过质粒的接合、转座和转移，可在正常肠道菌丛寄殖，使敏感菌变为耐药菌，引起严重的院内交叉感染和下一次感染的隐患。 null ESBLs的预防 1、尽可能根据细菌培养和药敏试验结果选择、调整抗感染药物； 2、合理应用第三代头孢菌素等广谱抗生素； 3、广泛开展ESBLs 的监测； 4、发现、隔离患者和携带ESBL菌株者。 null ESBLs的治疗 1、碳青霉烯类： 首选。 　 如亚胺培南/西司他丁（泰能）， 美洛培南（美平）等。 2、头霉素类： 如头孢西丁、头孢米诺钠（美士灵等）： 有作者主张联合用药。 nullnull 3、β内酰胺酶抑制剂/β内酰胺类抗生素 复方制剂： 替卡西林/克拉维酸（特美汀）； 阿莫西林/克拉维酸（安美汀）； 头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）； 哌拉西林/他唑巴坦（特治星）等。 需要大剂量。 4、氨基糖类：阿米卡星等，需要联合用药。 null细菌耐药的临床对策 1 医务人员使用抗生素的基本要求 为了防止细菌耐药突变发生得过快，医务人员在使用抗生素时必须遵循： ①避免将抗生素用于单纯的咳嗽和感冒 ②避免用抗生素来治疗病毒感染，如病毒性咽炎； ③对于健康妇女的非复杂性膀胱炎，抗生素限制使用三天； ④限制使用电话开抗生素处方，特殊情况例外 null ⑤窄谱抗生素可奏效的情况下不用广谱抗生素； ⑥抗生素处方应尽可能以细菌培养和药敏的结果为依据； ⑦在治疗过程中应根据需要修改抗菌治疗方案； ⑧外科预防性使用抗生素，要根据抗生素药理、药代的特点以及目标病原菌的不同，选用合适的抗生素，确定合理的给药时间和给药期间； ⑨使用抗生素治疗细菌感染时，要防止细菌尚未完全清除的情况下过早的停用，亦要避免在没有督察的情况下长时间滥用； ⑩在选用抗生素时要考虑价格/效力比。null2 抗生素的使用要分一、二、三线 通常一线抗生素为常用的、价格较便宜的、已有一定使用时间的有效抗生素； 三线抗生素常为新开发的抗生素，效果较好，价格通常亦较贵；一些效果好而副作用大的抗生素，通常也不放在第一线。 NCCLS对于细菌药物敏感实验中的抗生素的选用，建议分为A、B、C三类，可作为一、二、三线药物选用的参考。 临床上应首先选用一线药物，在一线药物不敏感或（使用72h）不奏效的情况下，才应考虑二、三线药物。要规劝和改变那些只喜欢用新药、贵药的不良习气。一个地区的抗生素的选用，要依据当地致病菌流行株的耐药特点，药物的药效特点，药物的价格以及供应情况等由专业人员进行研究确定。null3 抗菌药在预防手术感染方面的应用原则。 ①高危、高年、营养不良、糖尿及免疫功能低下者； ②重要器官（如心、脑）大手术者； ③人工（如关节、瓣膜）应用者； ④可能污染的手术（胃肠、女性生殖道、呼吸道）； ⑤术前已污染的开放性创伤。 手术预防用药的选择依据： ①了解手术部位常住菌； ②所选药物的抗菌谱要覆盖该常住菌； ③所选药物的不良反应要小； ④于切皮前30min静脉给药，血药浓度要在手术全程（特别是最初3h）高于常住菌的MIC90 null4 细菌室要关注耐药菌的监测和耐药机制的检测 细菌室要把细菌耐药问题作为重点工作之一。要定期总结本院、本地的细菌药敏结果，广泛向医护人员宣传。发现新的耐药菌株，要认真核实结果，尽快向业内同道报告。要尽可能多地开展细菌耐药机制的检测， 至少应开展：①肠球菌和葡萄球菌的直接β－内酰胺酶检测；②流感嗜血杆菌、淋病奈氏菌和卡他莫拉菌的直接β－内酰胺酶检测；③肠杆菌科菌和非发酵菌的ESBLs；④葡萄球菌的MRS检测。如能开展AmpC酶和金属酶的检测则更好。 要将耐药机制的检测结果写在细菌学报告上，并加强与医护人员的沟通，要求他们按细菌学结果正确使用抗生素。 null5 实行策略性换药 当一种习惯使用的抗菌药物使用较长时间后，由于耐药菌的产生使得该药的临床效果明显降低时，可考虑在一段时间内停用该抗菌药，而换用另一种临床有效药物。其结果不仅临床上疗效提高，而且耐药菌株也会明显减少，包括对所替换的药物的耐药菌也会减少，这是目前国际上控制和预防耐药菌产生的一种有效方法。 null6 关注抗菌药的PK/PD理论及其临床应用 近十多年来，人们在临床实践中发现许多口服抗菌药物按照NCCLS药敏试验的敏感、耐药分界点来判断药敏试验结果，常常与药代动力学、微生物学以及临床结果不符。这一发现引起了实验和临床抗感染专家的重视，他们努力探索，希望在药代动力学（Pharmacokinetics ，PK）和药效动力学（Pharmacodynamics， PD）模型的基础上，将临床转归，致病菌是否清除以及药敏试验结果结合起来，以建立一个全新的方法来指导临床用药。 null将抗菌药分成两个基本的杀菌活性模式，或称作为两个群：第一群称作为浓度依赖的杀菌剂，如氨基甙类、喹诺酮类、甲硝唑类和阿奇霉类等；第二群为时间依赖的杀菌剂，杀菌率在低倍MIC时即已饱和（通常4~5×MIC），在此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数为Time>MIC，如β-内酰胺类、大环内酯类（除外阿奇霉素）、克林霉素等。 对于时间依赖的杀菌剂(如β-内酰胺类)，主要PK/PD参数为Time>MIC （或Time/MIC），通常取血清浓度超过MIC的时间为40~50%的给药间隔，即Time above MIC为40~50%时，治疗率可达90~100%。 null对于氟喹诺酮类抗菌药 24小时AUC/MIC是主要 PK/PD参数，临床达到制菌效果的AUC/MIC值是~35，即平均每小时的AUC/MIC应为~1.5(1.5×24=36),此值不依赖给药间隔。以G+和G-菌感染小鼠、大鼠、和豚鼠，以氟喹诺酮进行治疗，当24小时AUC/MIC值<30时，动物死亡率>50%，当AUVC/MIC≥100时,则动物无一死亡。我们似乎可以得出如下结论：为了使各种实验感染的动物获得100%的保护(100%存活)，氟喹诺酮药物的血清浓度需要在每小时内均应达到4倍MIC的水平，即24小时AUC/MIC达96(4×24=96)。 null对于氨基甙类药物 动物感染模型的治疗研究显示：24h AUC/MIC比值较之peak/MIC值与临床相关更好。但在临床研究中，却与上述结果相反，peak/MIC值是主要PK/PD参数，与临床相关较之AUC/MIC为好。为了获得≥90%的临床有效率，peak/MIC需达到8~10。与氟喹诺酮药物相似，当氨基甙类药物的peak/MIC值为8~10时，亦可减少耐药菌的发生率。为了提高峰浓度，氨基甙类药物近年来多主张每天给药一次。