炎症在冠状动脉钙化中的作用

27 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第4期 基金项目：国家自然科学基金（81070171），北京市自然科学基金（7082081），中国高等教育博士点项目专项研究基 金（20111106110013）部分资助项目 通讯作者：李建军　E-mail：lijnjn@yahoo.com.cn 炎症在冠状动脉钙化中的作用 李建军（中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院　冠心病诊疗中心，北京　100037） 【摘要】　血管钙化是一种年龄依赖性疾病，在人类的冠状动脉中非常常见。事实上，它在人类20岁 时脂肪纹形成之后即可出现。既往研究明冠状动脉钙化的严重程度与粥样斑块负荷及血管事件发生 率有关。长期以来，冠状动脉钙化被认为是一种被动的退行性病变。而新近的临床及基础研究提示， 冠状动脉钙化极可能是一个主动的调节过程。目前诊断冠状动脉钙化的方法有传统的冠状动脉造影、 血管内超声（intravenous ultrasound，IVUS）、电子束计算机体层摄影术（electron beam computed tomography，EBCT）、多排计算机体层摄影术（multi-slice spiral computed tomography，MSCT），而 对于冠状动脉钙化患者的治疗尚无有效方法。 既往已有许多证据表明，炎症在动脉粥样硬化的进展及其临床表现中起着重要作用。最近的研究 提示炎症过程也有可能影响冠状动脉钙化，从而提示C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）之类的炎 性标记物可能部分反映冠状动脉钙化的动脉粥样硬化迹象，并有可能提供心血管危险的详细信息。本 文回顾冠状动脉钙化与炎症之间的联系，目的是为了进一步关注冠状动脉钙化的炎症机制，从而有可 能改变我们将来对冠状动脉钙化的研究及治疗策略。 【关键词】　钙化；冠状动脉；炎症；C-反应蛋白 心血管疾病是西方国家发病率和死亡率最高 的疾病，动脉粥样硬化视为主要病因 [1]。动脉粥 样硬化的发病机制包括血管损伤、炎症、氧化应 激、血管钙化，由此导致斑块形成及破裂，最终 导致心血管事件[2]。 通常临床冠状动脉（冠脉）事件的危险性反 映了潜在冠脉粥样硬化的负荷、导致斑块破裂及 促使血栓形成的因素。冠脉钙化在动脉粥样硬化 的发展中起着重要的作用，在组织病理学研究中 已经冠脉钙化与斑块负荷有密切联系[3,4]。然 而，冠脉钙化的发病机制仍不明确。长期以来， 人们认为冠脉钙化是退行性病变引起的动脉粥样 硬化后期矿物质沉积于血管壁所致。而最新研究 表明在动脉粥样硬化早期即可发现血管钙化，钙 化的存在与心血管疾病患者的临床事件有关[3]。 现已证明炎症是动脉粥样硬化及其临床表现 的一个重要特征[5]。最新研究表明诸如基质抑制蛋 白的遗传变异、肿瘤坏死因子的多态性和炎性因 子等都有可能影响冠脉钙化[6]。另外在许多通过电 子束计算机体层摄影术（electron beam computed tomography，EBCT）来筛选冠心病患者的研究中 发现，冠脉钙化在临床实践中是一个常见现象， 但其具体机制仍未明确[2-5]。我们需要更加深入地 了解导致冠脉钙化的机制及冠脉钙化的重要性， 这有助于我们发现新的方法来保护心肌并降低冠 心病的发病率及死亡率 [4]。因此应该进行更深入 的研究来阐明冠脉钙化的发病机制。本文综述了 当前对于冠脉钙化的研究现状，包括冠脉钙化的 临床特征、检测方法及与C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症相关的证据。 28 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第4期 1　冠脉钙化的临床特征 在普通人群中，血管钙化程度随年龄增长而 增加，并与中层硬化相关[2]。有数据显示血管钙化 存在于所有大于75岁的人群中，而在慢性肾脏疾 病患者中血管钙化更为普遍和严重[7,8]。而通过例 如EBCT和血管内超声（intravenous ultrasound， IVUS）的无创性检查发现，在老年人群中发现超 过70％的粥样硬化斑块均已钙化[9]。性别差异也在 冠脉钙化的发展中发挥一定的作用，在小于60岁 的人群中，女性钙化的发生率为男性的一半[10]。 冠脉钙化积分与糖尿病病程、高血压、血清肌酐 异常、有临床依据的冠心病明显相关[2]。在这些变 量中，高血压的程度导致了控制血糖和糖尿病肾 病人群中冠脉钙化程度的不同[2]。 另外，冠脉钙化常与冠脉粥样硬化再狭窄并 存。尤其在组织学标本中，广泛的钙化与显著的 冠脉狭窄有关[11,12]。血管钙化在很长一段时间被 认为是动脉粥样硬化的最后阶段，而最新研究表 明，血管钙化是一个持续发展的过程，即使在动 脉粥样硬化的早期阶段也可发现血管钙化[2]。研究 数据表明冠脉钙化在20岁时脂纹形成之后即可出 现[13,14]。其他研究表明冠脉钙化是显著冠脉粥样硬 化的指标，钙化积分越高，发生冠脉事件的危险 性亦越高[2]。最近的组织病理学研究发现，在冠脉 猝死患者的破裂斑块中，69％的斑块存在钙化[15]。 因此，血管钙化不仅是动脉粥样硬化的一种表 现，也与患有血管疾病患者的临床事件有关。血 管钙化既往被认为是一个退行性病变的过程，是 在动脉粥样硬化后期矿物质沉积于血管壁所致。 而最近研究认为血管钙化是一个主动调节的过程[3]。 血管钙化在系统性疾病中也很常见。它存在 于慢性炎症性疾病中，这些疾病包括巨细胞动脉 炎和大动脉炎[2]。血管钙化反映了非特异性的血管 炎症及损伤，在动脉移植术后也存在血管钙化[2]。 另外血管钙化在系统性疾病的血管并发症中起着 重要的作用。例如，糖尿病血管病变可以被认为 是一种炎症过程。在糖尿病患者中，中层钙化与 动脉粥样硬化并存，这些病变广泛存在于四肢及 冠脉的小血管中[2]。冠脉钙化与糖尿病肾病及终末 期肾病的关系也被重新[8,16]。在接受透析的终 末期肾病患者中，冠脉及血管钙化的严重程度与 无机物代谢紊乱及磷酸盐结合剂的使用高度相关[8]。 在这些患者中，死亡率与代谢紊乱的程度和血管 钙化的范围有关。 2　冠脉钙化的检测方法 冠脉钙化是动脉粥样硬化发展的一部分，它 只存在于动脉粥样硬化的血管壁中，在正常血管 壁中并未发现[2]。而在所有的检测方法中，动脉造 影是在早期阶段使用的较为简单的方法。根据早 期的研究，在冠脉显著狭窄的患者中，接近30％ 的患者可以发现冠脉钙化[11]。 EBCT是一种敏感性更高的检测冠脉钙化的方 法，最近被用于筛查无症状的人群，从而评价他 们患冠心病及心血管事件的风险，这种方法也可 用于诊断有症状患者是否患有阻塞性冠脉疾病[17,18]。 EBCT运用静止钨靶上的电子束，可以获得极快的 扫描图片。在100 ms时间内，可以获得3～6 mm厚 度的系列断层显像，从而检测出冠脉钙化。实际 上，自出现了可以定量分析冠脉钙化的EBCT，针 对冠脉钙化的临床研究的数目也有了飞速的发展[10]。 一些研究发现通过EBCT检测的冠脉钙化与整个冠 脉的斑块负荷程度有关。由于冠脉粥样硬化的严 重程度与冠脉事件的危险性相关，冠脉钙化积分 有可能也与冠脉事件的风险有关[10]。然而，已经 发表的研究没有完全揭示冠脉钙化积分是否可以 作为Framingham积分的补充，从而发现无症状患 者的冠心病风险[19]。 最近，多排计算机体层摄影术（multi-slice spiral computed tomography，MSCT）也被用于检 测冠脉钙化、冠脉狭窄及斑块[20,21]。MSCT可以沿 冠脉长轴进行检测冠脉钙化，但通过MSCT的切面 显像很难评价钙沉积周围的情况[21]。IVUS则可以 识别钙沉积并且准确测定包括罪犯病变在内的血 管直径及范围[22]。而一些IVUS研究也着力于对钙 化进行详细评价[21-23]。 许多研究使用了以上所有的方法来证实冠脉 钙化与动脉粥样硬化疾病之间的关系，通过这些 研究，在如糖尿病、肾脏移植的亚组人群中，早 29 ●专家论坛 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第4期 期诊断亚临床的动脉粥样硬化疾病成为可能。 3　炎症在冠脉钙化中的作用 尽管目前已有很多深入的研究，冠脉钙化的 机制仍未明确。在过去的十年里，一些研究证实 了许多主动的高度调节的过程控制着冠脉钙化。 它们包括维生素K的代谢产物、基质Gla蛋白、 leptin、骨桥蛋白、RANK/RANK0L系统等信号分 子。最近，人们发现炎症机制在动脉粥样硬化的 发展及临床表现中也发挥一定的作用[2,24-27]。 尽管动脉粥样硬化被认为是遗传、环境、代 谢因素相互作用的一种多因素疾病，但其发病机 制仍不明确。最近，人们发现炎症在动脉粥样硬 化中起着重要的作用[5]。来自于包括我们的研究 在内的动物及人群试验均已证明，炎症存在于不 同临床环境下动脉粥样硬化的各个阶段，包括粥 样硬化的发生、斑块破裂、冠脉痉挛、冠脉慢血 流、冠脉微血管功能障碍、无痛性心肌缺血、再 狭窄等[28-33]。最近的研究数据表明冠脉钙化的程度 与局部血管炎症及动脉粥样硬化的进展有关[2,7,34,35]。 在过去的十年中，人们发现了包括炎症过程在内 的多种高度调节的分子信号级联放大过程对血管 钙化的作用。 CRP是一种反映炎症程度的急性期反应物， 在多种心血管疾病中，尤其在不稳定冠脉综合征 中，它是一个独立的危险因子。在前瞻性流行病 学研究中，血浆炎性标记物，尤其是CRP，可以 预测心肌梗死及心血管疾病死亡[36]。既然CRP水 平可以预测临床事件，仔细分析这种联系的病理 生理学机制就具有重要意义。与临床事件相反， CRP水平与冠脉或颈动脉粥样硬化之间的联系目 前仍未明确[37,38]。EBCT检测出的冠脉钙化，有可 能作为辨别无症状人群的冠脉粥样硬化的一个显 著危险因素[34]。EBCT检测出的冠脉钙化数量与尸 检及冠脉造影发现的粥样硬化负荷有关，并且预 试验发现冠脉钙化可以作为有症状及无症状人群 发生临床心血管事件的一个预测因子[39,40]。针对冠 脉钙化的研究有助于区分哪些因子与冠脉粥样硬 化有关，哪些与斑块破裂或血栓形成有关。 已发现冠脉钙化在动脉粥样硬化的发展中起 着重要的作用，在之前的组织学研究中也已证明 冠脉钙化与斑块负荷有着密切的联系。最近的研 究主要集中于CRP与冠脉钙化之间的联系。前瞻 性研究发现，与CRP水平升高相似，冠脉钙化积 分升高也可以预测心脏事件的危险性。 Wang等[35]从Framingham心脏研究的样本中抽 取一组具有特征性的人群，研究其CRP水平与冠 脉钙化之间的联系。这组随机分层抽样的人群包 括321名男性和女性，平均年龄为60岁，均无显著 临床表现的心血管疾病。对他们均进行了EBCT检 查来评估其冠脉钙化的数量及Agatston积分。研 究计算了CRP与钙化积分之间的Spearman相关系 数，并调整其年龄因素，年龄与个人危险因素， 年龄与Framingham冠心病危险积分。该研究发现 不论男女，CRP与Agatston积分之间显著相关（年 龄调整后的Spearman相关系数：男性为0.25，女性 为0.26；两组P＜0.01）。且不论男女，调整年龄 及Framingham危险积分后的相关性仍然显著（P＝ 0.01）。进一步调整体重指数后的相关性在女性 有所减弱（0.14，P＝0.09），而男性无明显改变 （0.19，P＜0.05）。由此得出结论CRP水平的升 高与冠脉钙化的程度有关，在那些高CRP水平的 个体中，亚临床的动脉粥样硬化可使将来心血管 事件的危险性增加。 与上述研究一致，Erbel等[41]评价了人群队列 中基于亚临床动脉粥样硬化和炎症基础上的性别 相关的心血管危险性分层。研究发现在美国国家 胆固醇教育成人治疗组第三次（NCEP- ATP Ⅲ）的危险性分类中使用冠脉钙化和CRP有 显著不同是性别依赖的。冠脉钙化在男性中价值 很高，而CRP只在女性中有补充价值。因此，动 脉粥样硬化炎性检测可以提高普通人群的性别相 关的危险性预测。 与CRP类似，Ammirati等[42]发现在腹膜透析的 患者中，冠脉钙化也很常见，并且诸如可溶性Fas 水平等表现出的炎症状态和矿物质紊乱都与冠脉 钙化有关。众所周知，动脉粥样硬化中细胞与黏 附分子的激活受CD40-CD154（CD40配体）相互 作用的控制。Campean等[43]研究了慢性肾脏疾病与 30 ●专家论坛 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第4期 无慢性肾脏疾病患者中不同冠脉粥样硬化病变类 型的CD40-CD154表达和分布。这一研究分析了浸 润细胞的特征、数目和分布，发现它们与冠脉损 伤的类型有关，尤其与钙化的存在有关。该研究 发现冠脉损伤的炎性状态和CD40-CD154信号级联 放大反应存在于慢性肾衰竭的患者中，尤其在那 些钙化的动脉粥样硬化损伤的患者中。 尽管许多研究证实了炎症在冠脉钙化中的作 用，一些对无症状人群中CRP与冠脉钙化关系的 研究却没有得出同样的结论。首先，Redberg等[37] 报道了在绝经后女性中CRP与EBCT检测的冠脉钙 化无关。在之前的研究中也没有发现CRP与冠脉 钙化之间有关[44]。之前的研究调查了172名绝经后 女性和188名男性军人，年龄均在40～45岁之间， 结果未发现CRP与冠脉钙化之间阳性相关[37]。最近， Newman等[45]对一组老年人群进行研究，结果发 现在女性中CRP与冠脉钙化有关，而在男性中 不存在这种联系，但是该研究未报道调整其他 心血管疾病危险因素后的后果。在SIRCA研究 中，男性的CRP与冠脉钙化无关，而且发现调 整体重指数后女性的CRP与冠脉钙化仅有微弱 的关联[34]。Hunt等[44]在Prospective Army Coronary Calcium Study中入选了188名男性，该研究为病 例对照研究，结果发现CRP水平的高四分位数与 吸烟史、低密度脂蛋白胆固醇、体重指数、糖化 血红蛋白、纤维蛋白原、高同型半胱氨酸等危险 因素有关，而与冠脉钙化积分无关。最近对糖尿 病患者的研究发现，冠脉钙化积分与CRP之间也 无联系[16]。这些研究发现年龄是影响2型糖尿病患 者冠脉钙化的一个主要因素，而腰臀比及糖尿病 病程在其中发挥的作用有限。其他的心血管危险 因素对钙化的影响更小。因此，CRP与临床事件 的关系可能与动脉粥样硬化负荷有关。因此诸如 CRP之类的炎性指标与冠脉钙化这样的动脉粥样 硬化指数可以向我们提供除传统危险因素以外的 更为独特的信息。 之前的研究发现CRP与临床事件有关，而与 冠脉钙化无关，其中原因尚未明确。可能因为许 多机制与动脉粥样硬化的发展有关，冠脉中钙含 量越高，冠脉越不可能表达炎症[34]。而且之前的 研究中纳入冠脉钙化发生率较低的健康人群的比 例较少，因此出现阴性结果的可能性越大[35]。 由于CRP和冠脉钙化积分可以用于确定具有 较高风险的亚组人群，这些患者应得到更为积极 的治疗。然而，由于缺乏CRP与冠脉钙化之间的 联系，冠脉钙化不被认为是冠脉粥样硬化的一个很 好的指标。应该进行进一步的研究来阐明CRP是否 是冠脉钙化过程的被动指标，CRP是否参与粥样硬 化斑块的形成以及冠脉钙化与炎症之间的关系[35]。 4　临床意义 冠脉钙化在人类冠脉中很常见，它的严重程 度与年龄及心脏事件有关。普通人群的流行病学 调查表明，血管钙化与粥样硬化斑块阳性相关， 血管钙化可以增加心肌梗死、周围血管病变及造 影术后死亡的危险。最近的一项纳入79例心脏猝 死患者的研究表明，冠脉钙化是Framingham风险预 测未来心血管事件的补充[46]。冠脉钙化可以通过先 进的影像学技术如EBCT或IVUS来检测及定量[2]。 冠脉钙化的确切机制仍未明确，炎症在冠 脉钙化中的作用需要进一步阐明。CRP水平作为 慢性炎症的指标可以用于预测心血管事件。CRP 与动脉粥样硬化定量检测的关系仍未明确。目前 对于健康人群中CRP与冠脉钙化之间关系的研究 结论尚有争议。一些研究发现CRP与冠脉钙化无 关，而另一些研究发现两者之间有微弱联系，这 种联系依赖于性别，但通过调整其他危险因素， 尤其是肥胖后，两者之间的联系不再存在。目前 尚未明确这些不同结论是由于试验设计及分析的 缺陷所致，还是由于冠脉钙化的病理生理机制、 冠脉粥样硬化负荷的检测方法、CRP的检测方法 不同所致。因此，冠脉钙化积分和血浆CRP水平 可以提供心血管事件危险性的一些独立及有益的 补充信息。我们需要进行更多的基础及临床研究 来阐明冠脉钙化的发病机制，尤其应阐明炎症相 关的机制。 参考文献 [1] Lefkowitz RJ, Willerson JT. 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Circulation, 2000, 101(11):1243-1248. 收稿日期：2012-03-20 ·信息窗· 中国心血管医师大会2012 第一轮通知 尊敬的各位同道： 由中国医师协会心血管内科医师分会（CCCP）主办的“中国心血管医师大会2012”将于2012年12月 7～9日在北京新云南皇冠假日酒店盛大召开。这是中国医师协会心血管内科医师分会举办的全国性年度 盛会。 “中国心血管医师大会2012”将以“参与分享自律提高”为主题，以“回归人文、回归临床、回归基 本功”为中心内容，紧密围绕抗栓、血脂、高血压与心力衰竭、动脉粥样硬化、冠心病介入、影像等学 术内容展开交流和讨论，为各位呈现“最热、最新、最精、最实用”的精彩内容，使广大代表真正感觉 参会受益，交流受益，学有长进，学有所获。此次大会将邀请CCCP全体常委与委员、政府机构、相关领 域知名专家、全国各级心血管医师以及业界代表等千余人共同参会。 大会同时欢迎企业界积极参会，展示自己的新产品，引进国外成功的新技术、新方法，加强与临床医 生的互动交流。 目前大会的各项筹备工作正在紧张地进行。大会组委会诚挚地邀请您参加此次盛会，为推动我国心血 管疾病防治事业的发展做出贡献！ 期待与您相约在北京！ 中国医师协会心血管内科医师分会 二0一二年二月