06胡建达 复发难治白血病治疗进展

null复发难治AML诊疗共识与策略复发难治AML诊疗共识与策略福建医科大学附属协和医院 福建省血液病研究所 胡建达 复发难治AML诊断标准复发难治AML诊断标准难治性AML诊断标准 标准诱导化疗2个疗程未获完全缓解 第1次完全缓解后6个月内复发者 第1次完全缓解后6个月后复发、经原方案再诱导化疗失败者 2次或2次以上复发者 髓外白血病持续存在复发性白血病诊断标准 完全缓解后外周血重新出现白血病细胞或骨髓原始细胞>5%（除外其他原因如巩固化疗后骨髓重建等） 髓外出现白血病细胞浸润。2009中国AML治疗专家共识危险分层 根据细胞遗传学和分子生物学指标危险分层 根据细胞遗传学和分子生物学指标2009中国AML治疗专家共识复发难治AML的治疗策略(<60岁)复发难治AML的治疗策略(<60岁)早期复发 （<6个月）晚期复发 （>6个月）2、预激方案3、HHT+Ara-C+蒽环类（IDA/acla/DNR)4、临床试验1、中大剂量Ara-C联合IDA/米托蒽醌等 （或FLAG方案）2、预激方案4、HHT+Ara-C+蒽环类（IDA/acla/DNR)3、既往治疗有效的方案年龄<60y复发难治性AML1、中大剂量Ara-C联合IDA/米托蒽醌等 （或FLAG方案）2009中国AML治疗专家共识复发难治AML的治疗策略(≥60岁)复发难治AML的治疗策略(≥60岁)早期复发 （<6个月）晚期复发 （>6个月）复发难治性AML年龄≥60y2009中国AML治疗专家共识化疗方案重组原则化疗方案重组原则使用与原方案无交叉耐药的新化疗方案或加大药物剂量 柔红霉素(DNR)换为善唯达(IDA)、阿克拉霉素或米托蒽醌 加用原方案中未用过的药物如高三尖杉酯碱（HHT）、氟达拉滨（Flu）、足叶乙甙(VP-16)、丫啶类(AMSA)药物 联合三种化疗药物等。 利用不同作用机制的药物联合增强化疗效果。 中、大剂量阿糖胞苷并联合一线药物或联合新药。 改变治疗策略 预激方案：，利用粒细胞集落刺激因子使处于G0/G1期的细胞进入增值期，有利于化疗药物将其杀灭。在选择化疗方案时应考虑患者的年龄、全身状况 以及早、晚期（<或>6个月）复发等因素。2009中国AML治疗专家共识常用化疗方案常用化疗方案FLAG或IDA-FLAG： G-CSF（GM-CSF）: 200ug/ m2/d ，第0～5天 氟达拉宾（Flu）：30mg/ m2/d，第1～5天 阿糖胞苷（Ara-C） : Ara-C 1－2g/ m2，Flu用后4小时使用，第1～5天 +/- 善唯达：10～12mg/m2/d, 第1～3天 HAA 或HAD 高三尖杉脂碱(H): 2mg/ m2/d，Bid,第1-3天（或2mg/ m2/d，第1～7天） Ara-c 100～2O0mg/ m2/d，第 1～7天, Acla 20mg／d，第1～7天或 DNR: 40mg/ m2/d，第1～3天。 CAG方案： G-CSF（GM-CSF）150ug，q12h, 第1~14天； 阿克拉霉素(Acla)20 mg／d，iv ，第1~4天＃； Ara-c 20 mg／m2, 分两次皮下注射，第1~14天2009中国AML治疗专家共识重组化疗方案治疗疗效重组化疗方案治疗疗效IDA-FLAG： AML-BFM-studies; Klim Padiatr, 1996 Jul-Aug;208(4)：229-35 J. Pak Med Assoc. 2005 Jun: 55(6); 234-8 M. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009) 1072–1078 CAG方案： 日本及中国临床应用经验 HAA 或HAD: 各种方案解救治疗RR-AML的疗效各种方案解救治疗RR-AML的疗效 AML-BFM-studies: Pilot Study AML-BFM-studies: Pilot StudyPatient No=10 *HAM诱导及巩固治疗 *2~31月后复发 （首次或再次复发）G-CSF (400 mg/m2/d; 第 0 天到 ANC > 106/ L), 氟达拉滨 (第1-4天, 30 mg/m2/d), Ara-C (第1-4天, 2g/m2/d） 善唯达(第2-4天； 12 mg/m2.d). CR 70%PR 10%PD 20%4位患者持续CR，最长达22个月； 3位患者CR后予HSCT，持续CRKlim Padiatr, 1996 Jul-Aug;208(4)：229-35结论AFBMTC Single centre study AFBMTC Single centre study J． Pak Med Assoc. 2005 Jun: 55(6); 234-8Patient No =12 (Refractory/ Relapse)氟达拉滨30 mg/m2 Arac 2 g/m2； 1～5天, 善唯达 10 mg/m2 ；1～ 3 天, G-CSF 5 mg/kg 第0天 到 白细胞恢复 (ANC > 1.0 x 109/L) 结论完全缓解率 66.6%（n=8） 7位患者在随访8个月后保持CR 毒副反应可耐受FLAIRG方案治疗复发难治AMLFLAIRG方案治疗复发难治AML研究目的： 评估含IDA, G-CSF, ATRA 及氟达拉滨 15mg/m2 bid, 联合ARA-C 1g/m2 (FLAIRG 方案)， 是否可提高预后较差的复发难治AML患者的完全缓解率 治疗方案： 善唯达 10mg/m2 i.v. 第1～3天, 氟达拉滨 15mg/m2/12 h i.v. bid 第1～5天 Ara-C 1 g/m2/12 h i.v. Bid 全反式维甲酸 45mg/m2 PO. 第1~10天 G-CSF 5μg/kg M. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009) 1072–1078FLAIRG方案治疗复发难治AMLFLAIRG方案治疗复发难治AMLM. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009) 1072–1078患者特征FLAIRG方案治疗复发难治AMLFLAIRG方案治疗复发难治AML*研究结果 无复发生存时间(RFS) 55.7个月 无病生存时间 (DFS) 33.8个月 总生存时间 (OS) 39.1个月*36位治疗有效患者，后续行HSCT 或强化治疗FLAIRG方案治疗复发难治AMLFLAIRG方案治疗复发难治AMLM. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009) 1072–1078研究结论研究结论本研究证实FLAIRG方案对复发难治AML患者有良好效果， 完全缓解率达69.2%，预后不良组的CR率达到45% 骨髓抑制时间和其他副反应可控，为患者的后续治疗(强化或骨髓移植)建立基础 善唯达在化疗方案中的角色： 减少多药耐药发生率， 心脏毒性更小 后续随机对照研究将确认FLAIRG方案与传统治疗方案比较，治疗复发难治AML患者的治疗优势，尤其希望能提高没有条件进行HSCT患者的长期生存。 CD33单克隆抗体联合化疗可能对这部分患者也有效。M. Montillo et al. / Leukemia Research 33 (2009) 1072–1078日本应用CAG方案 治疗复发难治AML应用经验日本应用CAG方案 治疗复发难治AML应用经验 Yamada报道CAG方案治疗18例复发性AML取得83%CR后， 多个小规模临床实验验证CAG方案应用于难治性AML， CR达62%~86%； 生存期中位数8~17个月 其毒副作用小，仅有轻至中度的骨髓抑制 对复发AML的治疗效果最好，CR可达到86%，中位生存时间17个月，在CR后复发者行CAG方案仍能再次缓解，无耐药性； 老年AML疗效次之，CR达62.5%，中位生存时间11个月， 继发AML的CR为44.4%，中位生存时间17个月； 原发耐药性AML疗效最差，在接受治疗的8例患者中仅1例获CRYamada K, et al; Leukamia，1995，9(1):10-14.中国应用CAG方案 治疗复发难治AML临床经验在我国，经CAG临床治疗协作组2001年6月~2004年2月对257例患者研究，发现CAG方案有以下临床特点： （1）对FAB分类M0疗效差，白血病细胞分化越后疗效越好 （2）CAG方案使用过程中没有发生对该方案耐药病例，即使 CAG诱导缓解后复发，该方案仍然有效； （3）对骨髓移植后复发病例CAG方案可取得较好疗效； （4）有较长的骨髓抑制期，较常规化疗严重；髓外副反应 轻微。 中国应用CAG方案 治疗复发难治AML临床经验 MAH方案治疗难治/复发急性髓细胞 白血病的疗效观察* MAH方案治疗难治/复发急性髓细胞 白血病的疗效观察难治、复发AML诊断标准难治、复发AML诊断标准复发性AML 诱导化疗曾获得CR的白血病患者骨髓原始细胞＞5%但≤20%，经过一疗程标准化疗未获得完全缓解 诱导化疗获得CR的白血病患者骨髓原始细胞＞ 20% 髓外出现白血病细胞浸润 难治性AML 标准方案诱导化疗2个疗程未获完全缓解 第1次CR后6个月内复发（早期复发） 第1次CR后6个月以后复发、经原方案在诱导化疗失败者（晚期复发） 2次或2次以上复发者 髓外白血病持续存在 *难治和复发AML难治和复发AML常用方案：FLAG、CAG、TAG、HD-Ara-C、 HAA、HAD CR率25%-70%不等，多数40%-50% 无病生存期很少超过6个月 尚未见应用MAH方案（MTZ+Ara-C+HHT）相关报道*结 果结 果37例难治和复发AML CR：15例，CR率40.5% （14例 1个疗程，1例 2个疗程） PR：1例，PR率2.7% NR：21例 早期死亡 4例，10.8%（2例死于血流感染、呼吸及循环衰竭，2例死于脑出血） *OR率43.2%副作用副作用血液系统 所有患者均发生IV级血液学毒性 ANCmin：0-0.71×10^9/L，中位0×10^9/L ANC＜0.5×10^9/L平均持续时间：16.0±6.4d PLTmin：2-19×10^9/L，中位12×10^9/L PLT＜20×10^9/L平均持续时间：12.7±6.2d*非造血系统非造血系统感染：89.1%（33/37例） 发热（T≥38.0℃），持续时间：8d（1-32d） 部位：肺部、口腔最为常见 消化道症状：56.8%（21/37例） 对症处理后缓解 肝功能损伤：4/37例（AST 52-283U，ALT 47-290U） 1例诊断急性戊型肝炎 1例合并慢性乙型病毒性肝炎（小三阳） 心功能不全：1/37例 上消化道出血：1/37例 未出现肾功能异常*结 论结 论 MAH方案对部分难治和复发AML仍有效，毒副作用可耐受，可用于治疗对其他化疗方案无效的难治和复发AML，并为患者行造血干细胞移植创造机会，值得临床进一步扩大病例使用，可通过前瞻性的临床研究以充实这方面的数据。 *复发难治AML治疗策略 总结(一)复发难治AML治疗策略 总结(一)复发难治性白血病的主要原因是白血病细胞对化疗药物产生耐受。 分为原发耐药和继发耐药 原发耐药: 化疗前即存 继发耐药: 反复化疗诱导白血病细胞对化疗药物产生耐药 治疗原则： ① 使用无交叉耐药的新药组成联合化疗方案； ②中、大剂量的阿糖胞苷组成的联合方案； ③造血干细胞移植 (HSCT)； ④使用耐药逆转剂； ⑤新的靶向治疗药物或生物治疗等。复发难治AML治疗策略 总结（二）复发难治AML治疗策略 总结（二）由于难治性白血病生存期短、预后差。对难治、复发性白血病患者，CR后应尽早进行异基因HSCT。 如果经过2个疗程仍不CR，可以直接进行移植。HSCT不仅通过大剂量预处理杀伤白血病细胞，更重要的是通过移植物抗白血病(GVL)效应清除白血病细胞。 null