08秘营昌 急性淋巴细胞白血病的治疗治疗

null急性淋巴细胞白血病的治疗急性淋巴细胞白血病的治疗中国医学科学院 血液病医院(血液学研究所) 白血病诊疗中心 秘营昌成人ALL的治疗(整体综合治疗)InductionConsolidation/ IntensificatonMaintenanceCNS ProphylaxisVincristine Anthracycline Corticosteroid L-Asparaginase High-dose cytarabine Mitoxantrone目的：尽快恢复正常造血Hyper-CVAD (hyperfractionated CTX, alternating with high-dose cytarabine/ methotrexate) SCT目的：预防耐药克隆的出现和清除MRD目的：维持治疗反应、延长DFS 6-Mercaptopurine Methotrexate Vincristine/ prednisone 成人ALL的治疗(整体综合治疗)null诱导缓解治疗 自发缓解 VCR + Pred（VP）诱导， CR36–67% VCR + DNR + Pred （VDP）诱导，CR70–85% VCR + DNR + L-Asp + Pred（VDLP）—缓解期延长 VCR + DNR + CTX + Pred（VDCP） 诱导治疗是最关键的阶段，往往会出现较重的毒副反应，需要较强的支持治疗。null诱导缓解治疗又可以人为分为两个阶段。 诱导缓解(I) 常用(1984年以后)为长春新碱、泼尼松、蒽环类药物的联合，可以同时联合门冬酰胺酶(ASP)和环磷酰胺(CTX)。(VDCLP) 任何对诱导治疗方案的修改均应以：(1)降低诱导缓解后的残留病水平和改善长生存；(2)减少诱导治疗的毒性为目的。 诱导治疗(I)中需注意的问题： (1)蒽环类药物：可以连续应用，如DNR45-60mg/m2/d2-3天；也可每周用药一次； (2)地塞米松替代Pred：地塞米松有更强的抗白血病作用(?)，在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长(易导致严重的败血症和真菌感染)。 (3)应注意L-ASP的主要副作用—血栓并发症和高血糖。诱导治疗中由于同时应用糖皮质激素，限制了L-ASP的应用。诱导治疗(I)中需注意的问题： (1)蒽环类药物：可以连续应用，如DNR45-60mg/m2/d2-3天；也可每周用药一次； (2)地塞米松替代Pred：地塞米松有更强的抗白血病作用(?)，在脑脊液中浓度较高、维持半衰期长(易导致严重的败血症和真菌感染)。 (3)应注意L-ASP的主要副作用—血栓并发症和高血糖。诱导治疗中由于同时应用糖皮质激素，限制了L-ASP的应用。null诱导治疗(II)： 不管缓解与否均可采用CTX、巯基嘌呤(6-MP)和阿糖胞苷(Ara-C) (CAM方案)。缓解后的巩固治疗 缓解后强烈的巩固治疗可提高疗效(尤其是HR组患者)。 最常用的方案是包括6-8个疗程的治疗: 其中2-4个疗程为含大剂量MTX、Ara-C、L-ASP的方案，1-2个疗程再诱导方案。 Ara-C1-3g/m2(4-12个剂量)；MTX1-1.5g/m2，可以用到3g/m2(T-ALL 2.5-5g/m2)Bassan R. J Clin Oncol，2011,29(5): 532null长期维持治疗： 巩固治疗结束后应予长期的维持治疗。维持治疗一般是口服巯基嘌呤/日、MTX/周，持续2年以上。维持治疗期间可予周期性的再强化治疗(VCR、泼尼松等药物)。 维持治疗在B-ALL是必需的，但对T-ALL的疗效影响较小，对成熟B-ALL的疗效几乎无影响。Bassan R. J Clin Oncol，2011，29(5): 532nullBr J Haematol, 2008, 144: 468一.部分成人ALL系统治疗的经典方案一.部分成人ALL系统治疗的经典方案(一)MRC UKALL XII/ECOG E2993临床试验Rowe JM. Blood. 2005;106:376060mg/m2(一)MRC UKALL XII/ECOG E2993临床试验null CR后所有患者接受3疗程的HD-MTX强化： 3g/m2，d1、8、22；followed by L-ASP 1万IU d2、9、23和四氢叶酸钙解救.null未移植的患者接受4疗程的巩固治疗，后维持治疗至缓解后2.5年。Cycle 1：AraC 75 mg/m2，d 1 to 5; EOAP VP16 100 mg/m2, d 1 to 5; VCR 1.4 mg/m2, d 1, 8, 15, and 22; Dex 10mg/m2 (口服) d 1 to 28. Cycle 2：(第一周期后4周开始) EA AraC 75mg/m2，d 1 to 5 VP16 100 mg/m2, d 1 to 5. Cycle 3: (第二周期后4周开始) DNR 25 mg/m2， d 1, 8, 15, and 22； CTX 650mg/m2，d 29； AraC 75 mg/m2，d31-34和38-41； 6－TG 60 mg/m2，d 29-42. Cycle 4：同第二周期，第3周期完成后8周开始。维持治疗：VCR 1.4 mg/m2/每3个月 Pred 60 mg/m2，5天/每3个月, 6-MP 75 mg/m2/天 MTX 20 mg/m2/周.(自强化开始2.5年)维持治疗：VCR 1.4 mg/m2/每3个月 Pred 60 mg/m2，5天/每3个月, 6-MP 75 mg/m2/天 MTX 20 mg/m2/周.(自强化开始2.5年) MRC UKALL XII/ECOG E2993中Ph-ALL的危险因素 高危(符合任何一条) 标危(以下所有条件) 35岁 35岁 达CR时间超过4周 达CR时间4周 WBC30x109/L(B-ALL) WBC30x109/L(B-ALL) WBC100x109/L(T-ALL) WBC100x109/L(T-ALL)nullnullOSDFSOverall survival by age (ages 15–60 years)nullnullMRC UKALL XII/ECOG 2993: 首次复发患者的生存情况nullNational Cancer Research Institute (NCRI)—E2993的改进Br J Haematol, 2008, 144, 468(二) 儿童方案在成人ALL中的应用(二) 儿童方案在成人ALL中的应用年青成人ALL和儿童ALL疗效比较 (美国SEER 2000-2004资料) 5年OS 10年OS 0-14.99岁 87.5% 83.8% 15-19.99岁 61.4% 60.4% 20-29.99岁 44.8% 30.8%Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol，2011, Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol,2011, Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol,2011, BFM强化方案(CCG)BFM强化方案(CCG)诱导治疗(4周)：VDCLP方案 Cyclophosphamide IV 1200 mg/m2 d1 Daunorubicin IV 45 mg/m2 d1, 2, 3, Vincristine IV 2 mg d1, 8, 15, 22 Prednisone PO/IV 60 mg/m2/d d1-21 L-asparaginase SC 6000 IU/m2, d5, 8, 11, 15, 18, 22Stock W. Blood, 2008;112:1646巩固治疗期(9周)： CTX 1000 mg/m2 IV, d 0, 28 Ara-C 75 mg/m2 SC或IV, d 1-4, 8-11, 29-32,36-39 6-MP 60 mg/m2 PO, d0-13, 28-41 VCR 1.5 mg/m2 IV, d14, 21, 42, 49 L-ASP 6000 U/m2 IM, d 14, 16, 18, 21, 23, 25, 42, 44, 46,49, 51, 53 (12次) 鞘注MTX：12 mg, d1,8,15,22 头颅放疗：无CNSL者头颅18Gy(分10次)；有CNSL者 头颅24Gy(分12次)、脊髓6Gy(3次)；(巩固治疗的前2周进行) 诊断时睾丸肿大者局部放疗24Gy(8次)巩固治疗期(9周)： CTX 1000 mg/m2 IV, d 0, 28 Ara-C 75 mg/m2 SC或IV, d 1-4, 8-11, 29-32,36-39 6-MP 60 mg/m2 PO, d0-13, 28-41 VCR 1.5 mg/m2 IV, d14, 21, 42, 49 L-ASP 6000 U/m2 IM, d 14, 16, 18, 21, 23, 25, 42, 44, 46,49, 51, 53 (12次) 鞘注MTX：12 mg, d1,8,15,22 头颅放疗：无CNSL者头颅18Gy(分10次)；有CNSL者 头颅24Gy(分12次)、脊髓6Gy(3次)；(巩固治疗的前2周进行) 诊断时睾丸肿大者局部放疗24Gy(8次)临时维持治疗(过渡期，8周) (Interim maintenance phase) VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 L-ASP 15000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 后期强化(Phase I，8周)： 再诱导期(4周)—(VDP) 地米 10 mg/m2 PO, d 0-20, 停7天 VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 14, 21 阿霉素 25 mg/m2 IV, d 0, 7, 14临时维持治疗(过渡期，8周) (Interim maintenance phase) VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 L-ASP 15000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 后期强化(Phase I，8周)： 再诱导期(4周)—(VDP) 地米 10 mg/m2 PO, d 0-20, 停7天 VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 14, 21 阿霉素 25 mg/m2 IV, d 0, 7, 14后期强化(Phase I，8周)： 再巩固期(4周) L-Asp 6000 /m2 IM, d 3, 5, 7, 10, 12, 14 VCR 1.5 mg/m2 IV d 42, 49 CTX 1000 mg/m2 IV, d 28 6-TG 60 mg/m2 PO, d 28-41 Ara-C 75 mg/m2/d SC or IV, d 29-32, 36-39 IT MTX 12 mg, d 29, 36 L-asp 6000 IU/m2 IV, d 42, 44, 46, 49, 51,53后期强化(Phase I，8周)： 再巩固期(4周) L-Asp 6000 /m2 IM, d 3, 5, 7, 10, 12, 14 VCR 1.5 mg/m2 IV d 42, 49 CTX 1000 mg/m2 IV, d 28 6-TG 60 mg/m2 PO, d 28-41 Ara-C 75 mg/m2/d SC or IV, d 29-32, 36-39 IT MTX 12 mg, d 29, 36 L-asp 6000 IU/m2 IV, d 42, 44, 46, 49, 51,53临时维持治疗(过渡期，8周) II phase VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40(按50 mg/m2递增) L-ASP 15 000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 IT MTX 12 mg, d 0, 20, 40 后期强化( II phase，8 周) 同后期强化 I 长期维持治疗(12周) VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 28, 56 Pred 60 mg/m2 PO, d 0-14, 28-32, 56-60 6-MP 75 mg/m2 PO, d 0-83 MTX 20 mg/m2 PO, d 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 IT MTX 12 mg, d 0 (总治疗周期57周)临时维持治疗(过渡期，8周) II phase VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40 MTX 100 mg/m2 IV, d 0, 10, 20, 30, 40(按50 mg/m2递增) L-ASP 15 000 IU/m2 IM, d 1, 11, 21, 31, 41 IT MTX 12 mg, d 0, 20, 40 后期强化( II phase，8 周) 同后期强化 I 长期维持治疗(12周) VCR 1.5 mg/m2 IV, d 0, 28, 56 Pred 60 mg/m2 PO, d 0-14, 28-32, 56-60 6-MP 75 mg/m2 PO, d 0-83 MTX 20 mg/m2 PO, d 7, 14, 21, 28, 35, 42, 49, 56, 63, 70, 77 IT MTX 12 mg, d 0 (总治疗周期57周)缓解后治疗中各药物的累积用量比较Stock W. Blood. 2008;112:1646-缓解后治疗中各药物的累积用量比较 CCG1882-BFM CCG 1882A-BFM CALGB (n=118) (n=39) (n=112) 地米(mg/m2) 210 420 140 VCR(mg/m2) 22.5 45 14 L-ASP(U/m2) 90000 318000 48000 阿霉素(mg/m2) 75 150 90 Arc-C(mg/m2) 1800 2400 1200 6-TG(mg/m2) 640 1680 840 6-MP(mg/m2) 4080 4080 5040 MTX(静脉或口服,mg/m2) 90 1000 100 鞘注MTX和头颅放疗 132mg+18GY 132mg 105mg 或216mg、无放疗 +18GY 24GY最近的儿童临床试验治疗青少年ALL最近的儿童临床试验治疗青少年ALL中心和方案 年龄 与疗效提高有关 5年EFS 5年OS (n) 的方案调整 (%) (%) Dana-Farber 15-18 大剂量ASP(强化治疗 78 81 91-01和95-01 (51) 中15-30次)；缓解后治疗 中频繁的(1次/3周)的VCR 和激素冲击；每3周一次Adr 累积量300-360mg/m2 CCG1961 16-21 强化的BFM缓解后治疗 71.5 77.5 (262) (更多的ASP、VCR使用)， 临时维持治疗中LD-MTX、6-MP的应用 St Jude 15-18 三联鞘注、清除性的放疗 86.4 87.9 XV方案 (45) 缓解后治疗中大剂量地米 巩固治疗中HD-MTX(5g/m2) 维持治疗6-MP+MTX的应用(最大耐受剂量)Schafer ES. Nature Review/Clinc Oncol,2011, 采用儿童方案的成人ALL临床试验采用儿童方案的成人ALL临床试验中心 年龄 儿童方案的组成 结果 Dana-Farber 18-50 高危儿童ALL00-01方案(早期、 2年EFS (美国) 频繁的IT，强化非骨髓抑制性药物 72.5% 的应用-如ASP，早期强化、长期维持 OS 77.1% GRAALL 15-60 加强非骨髓抑制性药物的应用，晚期 42个月 (法国) 强化，缩短诱导缓解和巩固治疗的间隔 EFS 50% OS 60% 芬兰白血病组 17-25 增加VCR和激素的应用，早期和频繁IT 5年EFS 早期、晚期强化，长期维持、集中治疗 60% OS 70% MDACC 13-83 早期、频繁IT；早期和晚期强化 3年 维持治疗 OS60% PEdTeH 15-30 儿童ALL-96方案，早期和频繁IT； 6年EFS (西班牙) 加强非骨髓抑制性药物的应用； 61%； 早期强化、维持 OS 69% 2010ASH会上Stock比较了CALGB和CCG两组方案的差异： CCG组方案中非骨髓抑制性药物(包括糖皮质激素、长春新碱、门冬酰胺酶)应用更多，中枢神经系统白血病的预防更早；而成人方案中更多的强调了骨髓抑制性药物如环磷酰胺、蒽环类药物的应用。 另外，在中危组青少年B-ALL的维持治疗中，骨髓抑制性维持治疗可以改善EFS。 2010ASH会上Stock比较了CALGB和CCG两组方案的差异： CCG组方案中非骨髓抑制性药物(包括糖皮质激素、长春新碱、门冬酰胺酶)应用更多，中枢神经系统白血病的预防更早；而成人方案中更多的强调了骨髓抑制性药物如环磷酰胺、蒽环类药物的应用。 另外，在中危组青少年B-ALL的维持治疗中，骨髓抑制性维持治疗可以改善EFS。 null（三）MDACC成人ALL治疗(2004)Hyper-CVAD + (8疗程) HDMTX-AraC Ph+-ALL Mature B-ALL Others Allo-SCT(in CR) Stop POMP or IFN-+AraC(2y) 维持2年Cancer 2004;101: 2788–801null强化(诱导、巩固强化)治疗阶段： 1.Hyper-CVAD方案 (Courses 1,3, 5, and 7) CTX 300mg/m2/q12h，d1-3 VCR 2mg，d4、11 Dox 50mg/m2，d4 Dex 40mg/d，d1–4、11–14. 2.HD-MTX-Ara-C (Courses 2, 4, 6, and 8) HD-MTX 1g/m2, d1; AraC 3g/m2/q12h，d2、3 甲强龙 50mg/BID, d1-3 维持治疗： POMP维持： 6-MP 150mg/d；MTX 20mg/m2, qw VCR 2mg, 1次/月 Pred 200mg/d, 5天/月Adverse independent factors: 年龄45岁， WBC50109/L， Ph阳性—ALL; FAB —L2; 1 疗程达CR; 第14天骨髓原始细胞5%。 Poor performance (ECOG score of 3–4)， 病例比例： Good-risk—risk score 0–1; 37% Intermediate risk —risk score 2–3; 36% Poor-risk groups—risk score 4; 27%Adverse independent factors: 年龄45岁， WBC50109/L， Ph阳性—ALL; FAB —L2; 1 疗程达CR; 第14天骨髓原始细胞5%。 Poor performance (ECOG score of 3–4)， 病例比例： Good-risk—risk score 0–1; 37% Intermediate risk —risk score 2–3; 36% Poor-risk groups—risk score 4; 27%null疗效(288例)： CR 92% 诱导相关死亡率 5%(老年患者为15%) 5y OS 38% 5y DFS 38%ALL的维持治疗 ALL的维持治疗 基本方案： 6-MP 75-100mg/m2每日一次，MTX 20mg/m2每周一次。 注：6-MP晚上用药效果更好，每周一次静脉大剂量冲击用药效果不佳。遗传性硫鸟嘌呤-S-甲基转移酶缺乏患者应适当降低6-MP用量，MTX的用量不必调整。 MTX口服用药，还是胃肠外用药更好尚无定论。基本方案： 6-MP 75-100mg/m2每日一次，MTX 20mg/m2每周一次。 注：6-MP晚上用药效果更好，每周一次静脉大剂量冲击用药效果不佳。遗传性硫鸟嘌呤-S-甲基转移酶缺乏患者应适当降低6-MP用量，MTX的用量不必调整。 MTX口服用药，还是胃肠外用药更好尚无定论。 ALL的维持治疗既可以在完成巩固强化治疗之后单独连续使用,也可与强化巩固方案交替序贯进行。 一般应连续治疗1-3年。无论成人还是儿童，将维持治疗时间缩短到12-18个月或更短均会降低疗效。 许多学者建议维持治疗期间白细胞计数应保持在3x109/L以下。 null二. 近几年ALL研究中关注的几个热点问题(一) Ph染色体(和/或BCR-ABL)阳性-ALL(一) Ph染色体(和/或BCR-ABL)阳性-ALLKlco KM. Am. J. Hematol. 83:901–907, 2008.P190 BCR/ABL 外周血原始细胞数较高 原始细胞免疫表型：CD34阳性 (可能伴髓系抗原表达) 细胞遗传学： 常为含Ph染色体的复杂核型 骨髓组织病理：无MPN疾病的特点 P210 BCR/ABL 发病年龄小 免疫表型：CD34阳性率低，常无髓系抗原共表达 细胞遗传学：多为隐性的Ph染色体易位 骨髓组织病理：无MPN的特点GRAAPH-2003(IM)与LALA-94(pre-IM)的比较 GRAAPH-2003 LALA-94 P 病例数 45 198 血液学CR，N/N(%) 所有患者 43/45(96) 140/198(71) <.001 化疗耐药者 24/25(96) 63/105(60) <.001 Allo-SCT, N/N(%) 所有CR患者 22/43(51) 62/140(44) .49 有供体的CR患者 22/22(100) 62/73(85) .06 18个月累积复发率 (%)(95%CI) 30(15-57) 49(40-59) .02 18个月DFS(95%CI) 51(29-69) 31(24-39) .02 18个月OS(95%CI) 65(43-81) 39(32-46) .05GRAAPH-2003(IM)与LALA-94(pre-IM)的比较 GRAAPH-2003 LALA-94 P 病例数 45 198 血液学CR，N/N(%) 所有患者 43/45(96) 140/198(71) <.001 化疗耐药者 24/25(96) 63/105(60) <.001 Allo-SCT, N/N(%) 所有CR患者 22/43(51) 62/140(44) .49 有供体的CR患者 22/22(100) 62/73(85) .06 18个月累积复发率 (%)(95%CI) 30(15-57) 49(40-59) .02 18个月DFS(95%CI) 51(29-69) 31(24-39) .02 18个月OS(95%CI) 65(43-81) 39(32-46) .05nullGMALL组(2006年)：06//99和07/03方案 (化疗+格列卫) 1.前期治疗(预治疗)： Dex10mg/m2/日，口服， 第1-5天 CTX200mg/m2/日， 第3-5天 2.诱导治疗(IND I)： Dex10mg/m2/日，口服， 第6-7天、13-16天 VCR 2mg， 第6、13、20天 DNR 45mg/m2, 第6、13、20天 PEG-门冬酰胺酶 100U/m2，第20天 GMALL组(2006年)：06//99和07/03方案 (化疗+格列卫) 1.前期治疗(预治疗)： Dex10mg/m2/日，口服， 第1-5天 CTX200mg/m2/日， 第3-5天 2.诱导治疗(IND I)： Dex10mg/m2/日，口服， 第6-7天、13-16天 VCR 2mg， 第6、13、20天 DNR 45mg/m2, 第6、13、20天 PEG-门冬酰胺酶 100U/m2，第20天 3.诱导治疗(IND II)： CTX1000mg/m2，第26、46天 AraC 75mg/m2，第28-31，35-38，42-45天 6-MP 60mg/m2，口服，第26-46天 4.巩固治疗： Dex10mg/m2/日，口服，第1-5天 VDS 3mg/m2， 第1天 MTX 1.5g/m2， 第1天 VP16 250mg/m2， 第4、5天 AraC 2g/m2， 第5天。 3.诱导治疗(IND II)： CTX1000mg/m2，第26、46天 AraC 75mg/m2，第28-31，35-38，42-45天 6-MP 60mg/m2，口服，第26-46天 4.巩固治疗： Dex10mg/m2/日，口服，第1-5天 VDS 3mg/m2， 第1天 MTX 1.5g/m2， 第1天 VP16 250mg/m2， 第4、5天 AraC 2g/m2， 第5天。 格列卫用药有两种方案： 1．间断用药： 第二阶段诱导治疗结束后开始，开始剂量400mg/日，无反应加至600mg/日； 巩固治疗期间停用，巩固治疗结束后再开始，至干细胞移植时停药。 2．连续用药： 第一阶段诱导治疗结束后开始，剂量600mg/日，至干细胞移植时停药。 格列卫用药有两种方案： 1．间断用药： 第二阶段诱导治疗结束后开始，开始剂量400mg/日，无反应加至600mg/日； 巩固治疗期间停用，巩固治疗结束后再开始，至干细胞移植时停药。 2．连续用药： 第一阶段诱导治疗结束后开始，剂量600mg/日，至干细胞移植时停药。 治疗92例患者，连续用药方案组第二阶段诱导治疗结束后完全缓解率95%，BCR-ABL融合基因转阴率52%；间断用药组的融合基因转阴率19%。 连续用药组 间断用药组 1年DFS率 71%8.5% 65%8% 2年预计DFS率 61%10% 52%9% (P=0.83) 治疗92例患者，连续用药方案组第二阶段诱导治疗结束后完全缓解率95%，BCR-ABL融合基因转阴率52%；间断用药组的融合基因转阴率19%。 连续用药组 间断用药组 1年DFS率 71%8.5% 65%8% 2年预计DFS率 61%10% 52%9% (P=0.83) nullYanada M. Br J Haematol, 2008,143, 503Japan Adult Leukemia Study Group (JALSG) 亚洲J Clin Oncol 2006, 24: 460-466. (80 cases)Treatment Schedule for BCR-ABL-Positive ALL in the JALSG ALL202 StudynullRepeated every 4 weeks up to 2 years from the date of complete remission.不含L-ASPnullnullNorthern Italy Leukemia Group Protocol 09/00 (Ph+ALL)Northern Italy Leukemia Group Protocol 09/00 (Ph+ALL)方案： 94例患者，分为无Imatinib组(IM-N)和Imatinib治疗组(IM-P) Imatinib用药：600mg/d，d15-21(第一疗程)； -3天至+4天(第2-8疗程)。 自身干细胞移植者接受2年的Imatinib维持治疗Bassan R。J Clin Oncol，2010，28：3644null诱导缓解 所有患者 IM治疗组 非IM治疗组 全部 无L-ASP 含L-ASP (含L-ASP) (N=94) (N=53) (N=33) (N=20) (N=41) CR 82(87%) 49(92%) 33(100%) 16(80%) 33(80.5%) 达CR时间(天) 中位 27 27 27 27.5 28 范围 17-68 19-68 19-68 25-35 17-63诱导缓解 所有患者 IM治疗组 非IM治疗组 全部 无L-ASP 含L-ASP (含L-ASP) (N=94) (N=53) (N=33) (N=20) (N=41) CR 82(87%) 49(92%) 33(100%) 16(80%) 33(80.5%) 达CR时间(天) 中位 27 27 27 27.5 28 范围 17-68 19-68 19-68 25-35 17-63nullnullnullImatinib as front-line treatment of elderly patients with Ph+ALL (55 patients, median age 68 years)Ottmann等，Cancer. 2007,109(10):2068-76. null imatinib诱导组 化疗诱导组 CR rate 96.3% 50% P= .0001 Refractory 0 34.6% SAE 39% 90% P = .005 OS(2年)　 42% +/- 8% (两组无明显差异) Conclusions: Imatinib induction results in a significantly higher CR rate and lower toxicity than induction chemotherapy. With subsequent combined imatinib and chemotherapy consolidation, this initial benefit does not translate into improved survival compared with chemotherapy induction. nullVignetti M. Blood. 2007; 109:3676null预治疗： 强的松 10mg/m2/d递增至40mg/m2/d 诱导治疗： Imatinib 800 mg/d 强的松 40mg/m2/d,d1-45(第45天判断疗效) 缓解后治疗： 继续Imatinib 800 mg/d，至疾病复发或不 能耐受。 30例患者中29例评价疗效，CR率100％。 CR时分析融合基因转录本下降情况—P190下降2.9 (0.93-4.26)logs，P210下降2.0(0.28-3.43) logs。 Ottmann等2007年于美国ASH会上报道的NilotinibⅡ期临床试验共入组41例IM耐药的Ph+ALL患者(中位治疗1.7个月)。24%达血液学缓解，其中主要遗传学缓解率51%，完全遗传学缓解率34%。 Tojo等2009年报道的Nilotinib治疗IM耐药或不耐受的CML及复发难治性Ph+ALL的I/II期临床试验中包括7例IM耐药的Ph+ALL患者，Nilotinib 400mg/bid。5例难治/复发患者中1例达血液学缓解、1例病情稳定、3例疾病进展。 Nilotinib (达希纳) MDACC治疗Imatinib耐药的晚期CML或难治复发Ph+-ALL，证实有效。一般用量为400mg-800mg/d(口服)。 Ottmann等2007年于美国ASH会上报道的NilotinibⅡ期临床试验共入组41例IM耐药的Ph+ALL患者(中位治疗1.7个月)。24%达血液学缓解，其中主要遗传学缓解率51%，完全遗传学缓解率34%。 Tojo等2009年报道的Nilotinib治疗IM耐药或不耐受的CML及复发难治性Ph+ALL的I/II期临床试验中包括7例IM耐药的Ph+ALL患者，Nilotinib 400mg/bid。5例难治/复发患者中1例达血液学缓解、1例病情稳定、3例疾病进展。 Dasatinib—达沙替尼Dasatinib—达沙替尼作者 N 年龄 Dasatinib 化疗方案 用药方式 CR PCR 年代 (范围) (mg/d) (%) (-, %) Ravandi F 28 52 100/qd Hyper- d1-14/疗 93 50 2008 (21-79) CVAD 10M OS 75% Rousselot P 22 71 140/qd EWALL IND: 平行， 95 28 2008 (61-83) 100/qd (老年) 后交替 Foa R 48 54 70/bid 激素预治疗 诱导后 100 NA& 2008 (24-76) 后为12周达沙 10M OS 81%Dasatinib联合化疗治疗原发Ph阳性ALLDasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Ph-positive ALL who failed imatinib: Results from a phase 3 studyDasatinib 140 mg once daily versus 70 mg twice daily in patients with Ph-positive ALL who failed imatinib: Results from a phase 3 studyLilly MB. Am. J. Hematol. 2010, 85:164–170 适应症：Imatinib原发或获得性耐药或不耐受的Ph+ALL患者。 2005－2006年全球44个单位共入组85例患者。 40例 140mg/qd，44例70 mg/bid，1例剔除。 用药至疾病进展或不能耐受、要求退