09孙自敏 造血干细胞移植治疗急性淋巴细胞白血病

null造血干细胞移植治疗 ——急性淋巴细胞白血病造血干细胞移植治疗 ——急性淋巴细胞白血病孙自敏 安徽省立医院提 纲提 纲 ALL的流行病学； 成人ALL的细胞遗传学特征； 造血干细胞移植治疗ALL； 我院造血干细胞移植治疗ALL ——同胞供者与脐血比较流行病学发病率: 2/100,000 儿童占大多数，约 3/4 B-ALL 80-85% 为儿童ALL的主要类型 T-ALL 约见于15% 的儿童 ALL 约占成人ALL的 25% 主要见于青少年或年轻患者，男性发病率高流行病学美国ALL不同年龄发病率: 2000-2003年美国ALL不同年龄发病率: 2000-2003年SEER fast stats results. Available at: http://seer.cancer.gov/faststats. Accessed April 17, 2009.04080120160MalesFemales0202530354045505560657075808551015190Incidence per Million per YearAge at Diagnosis (Years) ALL不同年龄的死亡率: 2000-2003年 ALL不同年龄的死亡率: 2000-2003年Rate per 100,000 PopulationAge at Death (Years)2.752.502.252.001.751.501.251.000.750.500.25001-45-910-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-7980-8485+Male and femaleMaleFemaleSEER fast stats results. Available at: http://seer.cancer.gov/faststats. Accessed April 17, 2009.提 纲提 纲 ALL的流行病学； 成人ALL的细胞遗传学和分子生物学特征； 造血干细胞移植治疗ALL； 我院造血干细胞移植治疗ALL ——同胞供者与脐血比较成人ALL细胞遗传学特点Fader et al: The Biology and therapy of adult acute lymphoblastic leukemia; Cancer ,2003/vol98/no7成人ALL细胞遗传学特点null细胞遗传学改变对预后的影响细胞遗传学改变对预后的影响不良预后因素不良预后因素年龄> 35岁 发病时白细胞计数 ≥30,000 for B-cell lineage precursor-b progenitor ≥ 100,000 for T-cell lineage 免疫分型: Pro B (B-lin., CD10-) Early T (T-lin., CD1a-, sCD3-) Mature T (T-lin., CD1a-, sCD3+) lineage 达髓系标记对预后影响不大 细胞遗传学改变: t (9;22) BCR/ABL; t (4;11) ALL1/AF4 诱导及巩固化疗后MRD (+) 诱导缓解时间 > 4 weeks. ALL的细胞遗传学及分子生物学异常ALL的细胞遗传学及分子生物学异常指导预后评估 B-ALL： 预后较好 TEL-AML1； 预后较差 BCR-ABL1、MLL-AF4、JAK1、JAK2、JAK3； 复发率高 P16缺失及EVT6表达。 T-ALL： 预后较好 NOTCH1 、HOX11突变； 预后较差 TLX3、CALM-AF10。B-ALL中常见分子生物学异常B-ALL中常见分子生物学异常T-ALL中常见分子生物学异常T-ALL中常见分子生物学异常Biology of Disease: Cytogenetics*Hierarchical/mutually exclusive classification. †≥ 5 chromosomal abnormalities and no established structural abnormality/ploidy subgroup.Moorman AV, et al. Blood. 2007;109:3189-3197.Biology of Disease: Cytogenetics分子生物学和细胞遗传学亚型在 B-Lineage ALL分子生物学和细胞遗传学亚型在 B-Lineage ALL*Most common in infant leukemia (mixed AML-ALL).Bassan R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2004;50:223-261. Molecular and Cytogenetic Subtypes T-Cell Lineage ALLMolecular and Cytogenetic Subtypes T-Cell Lineage ALLArmstrong SA, Look AT. J Clin Oncol. 2005;26:6306-6315. Graux C, et al. Leukemia. 2006;20:1496-1510. 细胞遗传学、分子生物学及免疫标记对预后的影响细胞遗传学、分子生物学及免疫标记对预后的影响ALL治疗现状ALL治疗现状世界各中心治疗ALL的结果世界各中心治疗ALL方案的结果N.Gokbuget et al.Semin in Hematol.2009;46(1):64-75.老年ALL的治疗现状老年ALL的治疗现状null成人ALL (标危) EFS GATLA1979 to 2005null高危成人ALL EFS GATLA1979 to 2005不同年龄的成人 ALL 患者生存情况OS typically poor in older ALL patients when treated on standard adult protocols UKALLXII/ ECOG2993 study (N = 1521) Survival decreases with age; 35 years identified as significant cutoff point (P < .001)This research was originally published in Blood. Rowe JM, et al. Blood. 2005;106:3760-3767. © the American Society of HematologyOS (%)不同年龄的成人 ALL 患者生存情况1007550250012354Years45%44%34%23%15%< 20 (n = 234)20-29 (n = 301)30-39 (n = 217)40-49 (n = 163)≥ 50 (n = 108)Age, YrsPh阳性ALL的治疗Ph阳性ALL的治疗老年Ph+ALL的治疗现状老年Ph+ALL的治疗现状null微小残留病的监测微小残留病的监测40-50%的ALL患者表达BCR-ABL1、TEL-AML1、E2A-PBX1、MLL-AF1，可采用PCR监测MRD，目前临床使用多的BCR-ABL1。 Ig和TCR受体检测可同时用PCR和FCM的方法进行，灵敏度可达到10-4-10-5 ，主要缺点是易出现假阴性； B-ALL中骨髓MRD水平较外周血高，最好采用骨髓检测，而T-ALL骨髓和外周血MRD水平相当； MRD的标准化：the Second International Symposium MRD assesment in Kiel，Germany.分子生物学复发定义为MRD水平达10-4以上 Leukemia 2010;24:521-535. MRD指导治疗：并非所有Ph-ALL患者需要在CR1行HSCT, 诱导后MRD阴性的高危患者HSCT和化疗DFS/OS相当。成人ALL微小残留病监测的意义成人ALL微小残留病监测的意义移植前微小残留病监测的意义移植前微小残留病监测的意义提 纲提 纲 ALL的流行病学； 成人ALL的细胞遗传学特征； 造血干细胞移植治疗ALL； 我院造血干细胞移植治疗ALL ——同胞供者与脐血比较Acute Lymphoblastic Leukemia Survival of Adult (Age ³ 18 Years) PBSC Recipients with Myeloablative Preparative Regimens, by Disease Stage 1998–2006First complete remission (n = 193)Log-rank p-value < 0.0001Advanced (n = 157)Second complete remission (n = 152)Acute Lymphoblastic Leukemia Survival of Adult (Age ³ 18 Years) PBSC Recipients with Myeloablative Preparative Regimens, by Disease Stage 1998–2006ALL: SCT at First CRALL: SCT at First CRRole of HSCT：IMBTR 推荐治疗Role of HSCT：IMBTR 推荐治疗 Potential role of HSCT Children ALL Not recommended in CR1 High-risk subtype AlloSCT in CR1 Advanced phase (>CR1) AlloSCT Adult ALL Not firmly established Standard risk CT? Allo in CR1? High-risk Allo or MUD in CR1 Advanced-phase or CR2 Allo Ph-pos ALL Imatinib or Other TKIs + CT & allo Auto SCT: no benefit over chemotherapyHahn T, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:1-30.PETHEMA ALL-93 trial：高危成人ALL Comparison of intensive chemo, Allo or Auto HSCT PETHEMA ALL-93 trial：高危成人ALL Comparison of intensive chemo, Allo or Auto HSCT 高危标准: 年龄 30-50 ys or WBC>25x109/L or t(9;22), t(4;14) 人选病例: 222 例, CR 183 例 (82%), 5 ys DFS：35%，OS：34%JM Ribera et al. Haematol 90:1346-1356,2005 GOELAMS trial：成人ALL Allo vs Auto HSCTGOELAMS trial：成人ALL Allo vs Auto HSCTM Hunault et al: Blood 104:3028-3037,2004 入选病例：198 例, median age 33 yrs, CR rate 86%GALLSG vs IBMTR：成人ALL Chemotherapy vs Allo-HSCT in CR1GALLSG vs IBMTR：成人ALL Chemotherapy vs Allo-HSCT in CR1Zhang MJ et al: Ann Intern Med 123:428-431,1995MRC UKALL XII/ECOG E2993 : Ph - 成人ALL Allo BMT vs Auto HSCT MRC UKALL XII/ECOG E2993 : Ph - 成人ALL Allo BMT vs Auto HSCT Patients with Ph- ALL aged < 55 yrs in complete remission after induction therapy (N = 919)Sibling Allo HSCT (n = 389)HLA-matched sibling donor available?Auto HSCT(n = 530)MRC UKALL XII/ECOG E2993 : 5-Years OSMRC UKALL XII/ECOG E2993 : 5-Years OS Ph- ALL： allo HSCT组5年OS 较 auto HSCT 及普通化疗组明显提高 高危因素患者无明显改善 age > 34 years, WBC >30,000 [B-cell] or > 100,000 [T-cell]MRC UKALL XII/ECOG E2993 : 5-Years EFSMRC UKALL XII/ECOG E2993 : 5-Years EFS患者不能从Auto-HSCT获益， 5年OS甚至低于常规化疗组 Auto HSCT 不作为 Ph- 标危ALL的推荐治疗MRC UKALL XII/ECOG E2993：最终结果MRC UKALL XII/ECOG E2993：最终结果Ph阴性的标危患者有合适供者可从Allo-HSCT获益，5年OS：53% vs 45%(P <0.01)，复发率明显减低(P <0.001)； 高危患者接受Allo-HSCT后复发率明显减低，但由于移植相关死亡率较高，5年OS没有改善； 可能与高危患者组尤其是Ph阳性患者年龄偏大有关 患者不能从Auto-HSCT获益， 5年OS甚至低于常规化疗组：37% vs 46%(P =0.03)。 最终结论：为获得较高EFS及OS，有合适供者的年轻ALL患者，不论 标危或高危，Allo-HSCT较传统巩固/维持方案优先推荐。LALA-94：不同危险分层的成人ALL Allo HSCT vs chemo, Auto HSCTLALA-94：不同危险分层的成人ALL Allo HSCT vs chemo, Auto HSCTAutologous SCT (n = 224)*Includes Group 1 patients who achieved CR after salvage but not induction therapy Ph+ = Philadelphia chromosome-positive; CNS = central nervous systemThomas X, et al. J Clin Oncol. 2004;22:4075-4086nullLALA-94 ： EFSLALA-94：最终结果LALA-94：最终结果 在high-risk ALL组 Allo HSCT 疗效优于 Auto HSCT 及常规化疗组 Auto HSCT 与常规化疗组治疗效果相当 Ph+ ALL 患者预后较差 Thomas X, et al. J Clin Oncol. 2004;22:4075-4086null <18岁、30例高危ALL接受UCBT； 移植时CR1：4例；CR2：16例； >CR2：5例；复发：5例。 HLA 6/6相合：2例；5/6相合：16例； 4/6相合：12例null 93％患者获得植入； Ⅲ－Ⅳ度急性GVHD 7%；慢性GVHD33%； TRM 34%；复发率 33％； 9年OS 42%；LFS 47%； 多因素 CFU-GM<1×104/kg是影响生存不利 因素Prolonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL) following reduced intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantationProlonged survival in adults with acute lymphoblastic leukemia (ALL) following reduced intensity conditioning with cord blood or sibling donor transplantation 单中心报道，密尼苏达大学 22例高危成人ALL，Ph+14例，CR2 10例，中位年龄49（24-65）岁; 同胞HSCT4例，UCBT18例； RIC－(fludarabine 40mg/m2x5,CY50 mg/kg, 200 cGy TBI)Bachanova V, Blood,2009,113: 2902-2905高危老年白血病患者带来希望的曙光 ！高危老年白血病患者带来希望的曙光 ！ 22例均获得髓系植入，植入时间10－23天； 中位随访33(5-76)月，3年OS:50%,TRM27%, Relapes:36%。 存活超过2年无复发病例，急性GVHD和慢性GVHD分别为55％和45％。 结论：RIC allografting 适度的 TRM, 有限的复发风险和有希望的无白血病的生存率。Bachanova V, Blood,2009,113: 2902-2905提 纲提 纲 ALL的流行病学； 成人ALL的细胞遗传学特征； 造血干细胞移植治疗ALL； 我院造血干细胞移植治疗ALL ——同胞供者与脐血比较谢谢大家！谢谢大家！