ADHD治疗神经生物学基础

ADHD治疗的神经生物学基础STR-3-20131108-758概述ADHD是一种神经发育障碍在DSM-5诊断的现场测试中ADHD的诊断一致性高（Kappa=0.61）ADHD是遗传与环境因素共同作用的复杂性疾病 ADHD症状现及诊断构成DSM-IV的症状诊断注意力缺陷症状StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P864ADHD的病理生理过程症状等级4..等级3..等级2等级1ADHD的神经解剖学基础ADHD的神经生化学基础择思达®治疗ADHD的药理学机制ADHD的神经解剖学基础ADHD患者脑皮质发育迟缓对比223名ADHD患儿和223名正常对照的皮质厚度，通过分析824张磁共振扫描中超过40000个皮质位点，描绘出皮质厚度在儿童期、青春期的变化曲线，以此来评估皮质发育的情况。Kaplan-Meier曲线显示50%皮质位点达到峰值的年龄中位数（medianage），ADHD是10.5岁，正常儿童是7.5岁。ShawP,etal.PNAS.2007;104(49):19649-54.两组皮质成熟的的进度类似，都是先是初级感觉皮层区域达到峰值，然后才是多型的、高级功能相关的区域。ADHD脑皮层发育迟缓最重要的区域在前额叶，这个区域是重要的控制认知过程的区域，包括注意和运动计划。美国国家心理健康研究所ADHD患者脑体积小于正常人群一个由美国国家心理健康研究所进行为期10年的研究：采用颅脑解剖磁共振成像对152名ADHD患者（包括儿童和成人患者）和139名正常对照组的脑容量进行评估比较，患有ADHD的儿童和青少年的大脑体积和小脑体积分别比未患病人群小3.2%和3.5%，且无论灰质还是白质都较未患病人群小。除尾状核之外脑发育的轨迹与正常人相似。CastellanosFX,etal.JAMA2002;288(14):1740-8.ADHD患者组VS对照组，P<0.05前扣带回（ACC）前运动皮质背外侧前额叶皮质（DLPFC）眶额叶皮质（OFC）腹侧前额叶皮质与ADHD相关的主要大脑功能区StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P865背外侧前额叶皮质调节持续性注意和问解决一般的行为表现：持续注意困难完成或跟从困难组织性差逃避需持续努力的任务StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P867纹状体背外侧前额叶皮质丘脑结构磁共振：成人ADHD患者背外侧前额叶皮质容量明显减少SeidmanLJ,etal.BiolPsychiatry.2006;60(10):1071-80.DLPFC：背外侧前额叶，CGa：前扣带回，NAc：伏隔核：体积增加：体积减少研究入组24名DSM-IV诊断ADHD的成人患者及18名健康对照，对全脑进行结构磁共振成像分析，与健康对照组相比，ADHD患者成人ADHD患者中背外侧前额叶皮质与前扣带回皮质容量明显减少。背侧前扣带回调节选择性注意一般的行为表现：不注意细节粗心大意不注意听丢失东西分心爱忘事StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P866背侧前扣带回纹状体丘脑功能磁共振：CountingStroop测试时ADHD患者前扣带回认知功能分区无明显激活正常对照组的大脑前扣带回激活，但ADHD组却没有正常对照ADHDBushG,etal.BiolPsychiatry.1999;45(12):1542-52.一项旨在研究大脑前扣带回与ADHD核心症状关系的研究，采用fMRI记录ADHD成人患者与正常对照在进行Countingstroop测试时脑激活状态，结果发现ADHD组前扣带回认知功能分区没有明显的激活，在额-纹状体-丘脑网络却显示明显的激活。眶额叶皮质调节冲动一般的行为表现：话多脱口而出不能等待打断，干扰别人StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P869纹状体丘脑眶额叶前额叶运动皮质调节运动功能亢进一般的行为表现：坐立不安，不能静坐小动作多难以安静地玩耍StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P868纹状体丘脑前额叶运动皮质与ADHD相关的神经环路背外侧前额叶皮质丘脑纹状体运动环路：运动皮质-纹状体壳核-外苍白球-丘脑外侧核-运动皮质执行环路：背外侧前额叶皮质-尾状体背外侧-中苍白球-丘脑腹前核-皮质边缘环路：前扣带回-腹侧纹状体-腹侧苍白球-丘脑背中核-皮质StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P207-215小结ADHD患者存在明显的脑发育迟缓，特别是前额叶皮质，这个区域是重要的控制认知过程的区域ADHD和前额叶皮质功能失调相关典型的症状表现与特定的前额叶脑区相关联–冲动→→眶额叶皮质–多动→→前额叶运动皮质–注意力不集中→→背侧前扣带回及背外侧额叶特定的皮质-纹状体-丘脑-皮质神经环路的功能异常与ADHD的特定症状相关联ADHD的神经生化学基础多巴胺神经元和去甲肾上腺素能神经元的分布AguiarA,etal.EnvironHealthPerspect.2010;118(12):1646-53.多巴胺神经元与去甲肾上腺素能神经元在ADHD中扮演着重要角色单胺类神经递质在ADHD发病中起重要作用与ADHD关系最密切的神经递质为多巴胺和去甲肾上腺素NE和DA功能水平状态与临床表现杜亚松主编.注意缺陷多动障碍.北京：人民卫生出版社，2010.P39高低NE良好注意和有选择注意，条件反射出现早，出现焦虑早，过度抑制、内向注意力不集中，条件反射差，自我控制性差，焦虑少，抑制性差DA运动活动增加，攻击性、外向行为、犒赏性冲动运动活动减少，不攻击，对他人兴趣低，动机差NE与其α2A受体结合可以增强信号NE与其α2A受体结合可以增强信号DA与其D1受体结合可以降低噪声NE和DA共同调节前额叶皮质锥体细胞功能GamoNJ,etal.JAmAcadChildAdolescPsychiatry.2010;49(10):1011-23.合适的NE和DA水平对锥体细胞的功能至关重要当DA和NE浓度低时，D1和α2A受体处于低激活状态，前额叶皮质的锥体细胞无法区分重要信号与噪声，所有的信号处在同一水平上意味着无法将注意力集中在同一件事件上，具体表现为ADHD的相关症状；提高前额叶NE和DA神经递质的传递可提高信噪比，改善ADHD的相关症状；过多的NE和DA释放过度同样会引起信噪比失衡，导致注意缺陷和冲动症状。DA和NE浓度低DA和NE浓度过高DA和NE浓度适中StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P875注意力集中在同一件事件上过低或过高的NE和DA水平会对前额叶皮质功能产生不利影响PFC对NE或DA浓度特别敏感，NE和DA对前额叶皮质功能的影响呈倒置U型曲线，过少或者过多的NE和DA都会对前额叶皮质功能产生不利影响；合适浓度的NE或DA激活NE的α2A或D1受体，改善PFC功能；过多的NE可激活NE的α1，β1受体，过多的DA可引起过度的D1受体激活，损伤前额叶皮质功能。ArnstenAF.CNSDrugs.2009;23Suppl1:33-41.ArnstenAF,etal.PharmacolBiochemBehav.2011;99(2):211–6.NE和DA通过两种释放模式调节神经递质的释放BilderRM,etal.Neuropsychopharmacology.2004;29:1943–61.GraceAA,etal.TrendsNeurosci.2007;30(5):220-7.HowellsFM,etal.MetabBrainDis.2012;27(3):267-74.两种释放模式都处在最佳释放状态下才会达到最优的行为表现，tonicfiring与phasicfiring不平衡可导致行为异常。ADHD相关症状与NE/DA水平、递质释放——低紧张性释放引起NE/DA水平低下NE和DA多巴胺释水平过低，引起前额叶皮质信息加工障碍，进而导致ADHD的注意缺陷、多动和冲动症状。NE和DA水平较低由紧张性释放（tonicfiring）过少导致。StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P871NE和DA水平过高同样可引起ADHD的相关症状（如注意力分散、持续性注意功能缺陷等）。NE和DA水平过高也是ADHD儿童合并焦虑障碍、抽动障碍、对立违抗障碍、品行障碍等的原因。NE和DA水平过高与时相性释放（phasicfiring）增加有关。ADHD相关症状与NE/DA水平、递质释放——高时相性释放引起NE/DA水平过高StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P876,879小结多巴胺神经元与去甲肾上腺素能神经元在ADHD中扮演着重要角色；与ADHD关系最密切的神经递质为NE和DA，二者共同调节前额叶皮质功能；前额叶皮质对NE和DA的浓度特别敏感，合适的NE和DA水平对前额叶皮质的功能至关重要；过低或过高的NE和DA水平都会引起ADHD的相关症状，NE和DA水平过低主要与紧张性释放过低有关，过高主要与时相性释放有关。择思达®治疗ADHD的药理学机制ADHD主要治疗药物总览StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P885-897.NET：NE转运体，DAT：DA转运体，VMAT2：囊泡单胺类转运体NE/DA再摄取抑制剂NE再摄取抑制剂α2A肾上腺素能受体激动剂α2肾上腺素能受体激动剂NE/DA再摄取抑制剂VMAT2抑制剂动物研究显示择思达®提高前额叶皮质的NE和DA水平BymasterFP,etal.Neuropsychopharmacology.2002;27(5):699-711.与基线相比，择思达®显著增加了鼠前额叶皮质的NE和DA水平基线百分比（%）时间（小时）5-羟色胺多巴胺去甲肾上腺素择思达®1mg/kgi.p.*P<0.05vs基线低NE/DA水平ADHD的治疗择思达®提高NE/DA水平NET阻滞，DA↑正常DA范围PFC无多巴胺转运体（DAT），DA依靠去甲肾上腺素转运体（NET）重吸收正常DA范围NET阻滞DA↑正常NE范围NET阻滞NE↑NET阻滞，NE↑StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P545高NE/DA水平ADHD的治疗——受体下调的突触后膜假说抗抑郁药物的神经递质受体下调学说压力模型下，肾上腺素能受体激活和增加（A）抗抑郁药物阻碍单胺类神经递质再摄取转运体对神经递质的再摄取，引起单胺类神经递质浓度增加；（B）增加的单胺类神经递质下调单胺类神经递质受体（受体密度的减少或受体的脱敏）。下调的过程通常在2周后稳定地下调神经元的放电，使其回复到正常的放电StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P522中枢兴奋剂哌甲酯作用机制vv储存囊泡多巴胺转运蛋白胞浆多巴胺/去甲肾上腺素哌甲酯阻断再摄取突触前神经元突触WilensT,SpencerTJ.HandbookofSubstanceAbuse:NeurobehavioralPharmacology.1998;501-513.哌甲酯阻断再摄取去甲肾上腺素转运蛋白中枢兴奋剂不能治疗NE/DA过高的ADHD中枢兴奋剂的作用特点：作用强、突然的、呈爆发式作用即使长效的兴奋剂也仅是24小时间断性的释放（例如一天中的部分时间，而不是全天）其生物学效应依赖于：瞬间占据DAT和NET的数量DAT、NET阻滞程度的变化对NE/DA过高的ADHD不仅需要使突触后膜NE/DA受体脱敏，同时还需要缓慢下调NE/DA神经元活性，使时相性释放回复到正常水平，而NE受体的脱敏需能24小时持续调节的药物才可能实现，如择思达®，胍法辛。StahlSM,etal.Stahl’sEssentialPsychopharmacology.NewYork,CambridgeUniversityPress.3rded.2008.P875择思达®对高NE和DA水平引起的ADHD相关症状同样有效兴奋剂择思达®胍法辛ER择思达®胍法辛ER择思达®既可治疗低NE和DA的ADHD，又可治疗高NE和DA水平引起的ADHDArnstenAF.CNSDrugs.2009;23Suppl1:33-41.ArnstenAF,etal.PharmacolBiochemBehav.2011;99(2):211–6.择思达®临床效应——缓慢、持续、平稳BymasterFP,etal.Neuropsychopharmacology.2002;27(5):699-711.与基线相比，择思达®注射后快速升高鼠前额叶皮质的NE和DA水平，治疗1小时候就可以达到最高值。基线百分比（%）时间（小时）5-羟色胺多巴胺去甲肾上腺素择思达®1mg/kgi.p.择思达®快速提高前额叶皮质的NE和DA水平无法解释择思达®临床效果的滞后现象*P<0.05vs基线肾上腺素能α-2a自身受体对NE的反向调节作用α-2a受体拮抗剂咪唑克生（idazoxan）+择思达®（ATX）后NE浓度的增加>单一使用ATX或idazoxanNE浓度的增加→→NE通过突触前膜肾上腺素能α-2a自身受体反向调节NE的浓度SwansonCJ,etal.Neuropharmacology.2006;50(6):755-60.*P<0.05VS赋形剂对照组#P<0.001VS托莫西汀组or咪唑克生组择思达®临床效应滞后的可能作用机制——突触前膜自身受体的脱敏（1）抗抑郁剂针对突触前肾上腺素能神经递质自身受体的研究发现：抗抑郁剂与单胺类神经递质转运体结合→→短暂增加突触间隙的神经递质浓度SchlossP,etal.PharmacolTher.2004;102(1):47-60.自身受体突触后膜受体转运体再摄取抑制剂与转运体结合突触间隙中单胺类神经递质↑→→激活突触前膜的自身受体→→下调单胺合成酶(MSE)和胞外释放→→突触间隙神经递质浓度降低对自身受体的长期激活→→导致受体的下调（脱敏）（2周后）→→允许新的神经递质合成和释放择思达®临床效应滞后的可能作用机制——突触前膜自身受体的脱敏（2）SchlossP,etal.PharmacolTher.2004;102(1):47-60.自身受体脱敏NE↑激活自身受体小结择思达®不仅可用于低NE和DA水平引起的ADHD，也可用于高NE和DA水平引起的ADHD；择思达®通过抑制去甲肾上腺素再摄取转运体，提高前额叶皮质的的NE和DA水平，治疗低NE和DA水平引起的ADHD；择思达®治疗高NE和DA水平引起的ADHD机制尚不明确，可能与突触后膜的受体下调和脱敏有关。和抗抑郁药物一样，择思达®存在临床效果的滞后现象，可能和突触前膜的自身受体的脱敏和下调相关。小结这种持续作用药物的结果：可以减少HPA轴的慢性过度激活，从而有可能扭转与压力有关的脑萎缩，甚至诱发神经细胞的再生，从而保护大脑。临床：生物化学和分子水平的变化可能与减少ADHD症状，减少复发，减少焦虑，抑郁和酗酒等相关。与兴奋剂的疗效完全取决于血浆药物水平以及NET/DAT的瞬间占据不同，择思达®的作用机制使其能够给提供24小时的症状控制。总结ADHD是一种由遗传和环境交互作用所致的异质性的行为异常ADHD与前额叶皮质功能失调相关，不同的症状表现与特定的前额叶脑区相联结。NE和DA在ADHD发病中起重要作用，过低或者过高的NE和DA水平都会对前额叶皮质功能产生不利影响。择思达®可调节前额叶皮质的NE和DA的水平，可治疗低（高）NE和DA水平引起的ADHD。择思达®的作用机制使其提供缓慢而持续的症状控制，减少复发，保护大脑谢谢！