评价国产盐酸氨基葡萄糖片在治疗骨关节炎中的有效性和安全性

WEST CHINA MEDICAL JOURNAL 2005．Vo1．20．No．4 CN 51—1356／R [文章编号]1002—0179(2005)04—0668—03 多中心随机双盲双模拟阳性药平行对照临床研究： Clinical Investigation of the Emcacy and Safely of Glucosamine 国产盐酸氨基葡萄糖片在治疗骨关节炎 中的有效性和安全性 Hydrochloride Tablet for Osteoarthritis 杨南萍 ，李江涛 ，陈永涛 ，王玲 ，王忠明 ，谢其冰 ，尹耕 ，林辉 ， 方勇飞2，钟兵2，张荣华2，杨岫岩 ，柳梁琴 YANG Nan—ping ．L}Jiang—tao‘．CHEN Yong—tao‘．et aI． (1．四Ji『大学华西医院，临床免疫科，四Ji『成都 610041；2．第三军医大学西南医院；3．中山大学附属第一医院) (1．Del~wtmera Clinical ltrmmm)logy，West d M Hospital，Sic]man University，Cher~du 610041，Chb~t； 2．Southwast ltospital，the ThirdMilitar7Medical Unbersity， Ch。 4O0OO0，Chb~t； 3．The First AffiliatedItospital，Zho~dum Universit)，(htangzhou 510(00，Otina) 摘要：目的：通过 6周临床观察国产盐酸氨基葡萄糖片治疗膝骨性关节炎 (OA)的疗效和安全性，方法： 采用多中心、随机、双盲双模拟阳性药平行对照前瞻性临床研究对 2组各 72例 OA患者分别用试验药国产盐酸氨 基葡萄糖片和阳性对照药盐酸氨基葡萄糖胶囊治疗前后的临床指标和实验室指标进行观察。结果：两组组内治疗 前后临床指标和实验室指标明显改善，均有显著统计学意义 (P<0．05)；组间相比除压痛构成比差异 P<0．05 有统计学意义外，其余异常症征构成比差异均P>0．05，无统计学意义。两组的临床总有效率为80．56％ (58／72) 和84．72％ (61／72)，无统计学意义 (P>0．05)；不良应发生率为8．33％ (6／72)和9．72％ (7／72)，差异无统计 学意义 (P=0．771)。结论 ：氨基葡萄糖片治疗骨性关节炎疗效确切，不良反应少，患者耐受性好，服用方便， 为安全有效的治疗骨性关节炎药物，值得临床推广使用。 关键词：骨性关节炎；盐酸氨基葡萄糖片 [中图分类号]R593．2 [文献标识码]A Abstract：Obiective：To investigate the efficacy and safety of home made glucosanfine hydr~hloride tablet for the treatment of osteoarttu'itis． Methods：Double blind，double simulation，prospevtive，randonfized parallel control trial was designed，were 2 groups enrolled each 72 patients in this tria1．CIinical manifestation and the lab markeis are observed carefully．Results：Clini— cal manifestation and t}le lab markers of two groups received with the treatment of glucosamine hydroehloride tablet were ireproved (P<0．05)．Total effective rates are approximately equal(80．56％ vs 84．72％；P>0．05)，and adverse drug effects of two groups were not significant(8．33％ vs 9．72％；P=0．77I】．Conclusion：Glueosamine hydrochloride tablet may be an effective and safe drug for osteoarthritis，suggesting that~ueosanfine hydrochloride may help for certain patients with OA． Key words：Osteoa~hritis；Glucosamine hydrochlofide (Received(1ate：2005—07—22) 骨性关节炎 (osteoarth'itis，OA)是 多发于中年以后的慢性 、变形性关节疾 病，多累及手的小关节和负重关节 ，临 床上以关节疼痛 、变形和活动受限为特 点，其 中膝骨性关节炎临床最常见，外 侧胫股面 (占 25％)受累较少见，而 以内侧 胫股 面 (占 75％)和髌 股 面 (占50％)单独或混合受累最多l1 ，可 导致人行走障碍，甚至致残，严重影响 了人们的生活质量。目前在治疗上发现 对软骨保护剂的开发和利用是骨性关节 炎药物治疗的一个新的发展方向。本文 通过6周临床观察了国产盐酸氨基葡萄 糖片对膝骨性关节炎治疗，对其疗效和 安全性进行评价，报道如下。 1 一般资料与方法 1．1 一般资料：本临床研究于2003年 6月至 2004年2月期间在四川大学华西 医院、第三军医大学西南医院、中山大 学附属第一医院门诊进行，采用多 中 心、随机、双盲双模拟阳性药平行对照 作者简介：杨 南萍 (1955年 一)，女 重庆人，副教授，医学硕士 ． 前瞻性临床研究 ，对符合纳入 的 l44例膝骨性关节炎患者 (其诊断均 符合 1995年美 国风湿病 协会 (ACR) 修订的膝骨性关节炎分类诊断标准【 )， 随机分为试验组和对照组。其中试验组 72例，男 15例，女 57例 ；年龄 (29～ 70)岁，平均 (54．9±9．5)岁；病程 (0～390)月 ，半 均 (57．1±70．4)月 ； 对照组72例，男 13例，女 59例；年龄 (38～70)岁，平均 (56．8±8．1)岁 ； 病程 (2～241)月，平均 (49．5±54．7) 月。 1．2 病例选择 1．2．1 病例纳入标准 1．2．1．1 年龄l8～75岁，男女不限； 1．2．1．2 临床确认的骨性关节炎患者 ， 符合以下条件的第四项及前三项中的两 项者；①膝骨关节为主的病例；②受累 关节僵直或疼痛，休息时有中等程度的 疼痛、活动受限、活动可加剧疼痛；③ 局部有肿胀 、压痛；① 典型 的 X线征 象 (如关节间隙不对称 ，关 节间隙狭 窄，软骨下骨质硬化等)。 1．2．1．3 本研究在经 四川I大学华西医 院医学伦理委员会审核批准后开始实 施。自愿受试 ，并签署知情同意。 1．2．2 病例 排除标准：凡有下述情况 之一者不予纳入研究：①有活动性或复 发性消化性溃疡病史或症状的患者；② 3个月内参加过其它药物试验或用过其 它对脏器有损害的药物者；③对同类药 物有过敏史或罹患过敏性疾病或属过敏 体质者；④有肝、肾、血液系统疾病且 化验检查异常者 (肝功能检查各项指标 高于正常值上限的 1．2倍，其余指标高 于正常值上限)；⑤孕妇、哺乳期妇女； ⑥有精神 、神经系统疾患者；⑦有代偿 失调的心功能不全及严重高血压者；⑧ 有糖尿病及其它代谢异常的疾病者；⑨ 依从性差者。 1．2．3 病例 中止标准：①已揭盲的受 试者；②出现严重不良事件或因不良事 件受试者要求退出研究；③研究者认为 继续进行试验可能会对受试者造成损 害；④受试者撤回知情同意或依从性差 者； 1．2．4 病例剔除标准 ①治疗过程中加用其它不应使用的 维普资讯 http://www.cqvip.com 华西医学 2005；20(4) CN 51—1356／R 药物，影响疗效和安全性评价者；②未 按研究方案完成疗程和观察项目者。 1．3 药品与给药方法 1．3．1 药品：本研究试验药为盐酸氨 基葡萄糖片，对照药为盐酸氨基葡萄糖 胶囊 (商品名为葡立胶囊)，由申办者 分别制备相应的模拟药。其外观 (形 状 、大小、颜色)、香 、口味分别与试 验药及对照药完全一致，并应提供模拟 药的药检合格证明。 试 验 药：盐 酸 氨 基 葡 萄 糖 片 240rag／~，由四川新斯顿制药有限责任 公司与峨嵋山市健康药物研究所研制。 批号 20030306。有效期 2年。 对照药：盐酸氨基葡萄糖胶囊 (商 品名为葡立胶囊)240mg／粒，为山西中 远威药业公司产品，批号 20030401，有 效期2年，阴凉、干燥、通风处室温保 存。 1．3．2 给药方法 试验组：盐酸氨基葡萄糖片2片／ 次 (480mg)+盐酸氨基葡萄糖胶囊模 拟剂 2粒／次，每 日3次。疗程为 6周。 对照组：盐酸氨基葡萄糖胶囊2粒／次 (480mg)+盐酸氨基葡萄糖片模拟剂 2 片／次，每 日3次，疗程为 6周。研究 者按入选顺序分配随机号码给患苦，每 名受试者只具有一个随机号码，并得到 相对应于其随机号码的研究用药。 1．3．3 注意事项：①病人在试验期间 只准继续使用原已使用 2周以 已的一种 NSAIDs药物，如原来未使用该类药物， 则不再加用；②禁止应用激素类药物和 关节腔内注射用药，禁用与本试验同类 的药物。 1．4 观察项目 1．4．1 临床观察：每周评价症状、体 征的变化情况并在观察上详细记录， 各主要症征具体评分标准见表 1。 1．4．2 检验项目：①血 、尿常规及血 沉 (ESR)，分别于用药前 ，用药第 3 周，用药第6周 (即疗程结束时)各查 1次；②血生化检查：作肝功能 (1B、 DB、ALT、AST、ALP)，肾功能 (BUN、 cr)检查，于用药前，用药第3周，第 6周各查 1次。③x线检查：作双膝关 节正位 x线摄 片，于治前及疗程结束 时各摄 1次。 1．5 综合疗效评价标准：①临床控制 ： 疗程结束时，症状、体征消失，缓解百 分率为≥9O％；②显效：疗程结束时， 症状、体征基本消失，缓解百分率为≥ 50％，但 <90％；③进步：疗程结束 时，症状、体征减轻，缓解百分率≥ 10％，<50％。④无效：疗程结束时， 症状、体征与其它指标无改善或有加 重，缓解百分率 <10％。I临床控制与显 效合计为有效，据此计算临床有效率。 临床指标缓解率：按下列公式计算： 临床指标缓解率 (％)： [(治前积分 一 治后积分)／治前积分]X 100％ 1．6 毒副反应：用药期间观察记录病 人的不适表现；治疗前后各查 1次检查 血尿常规 、大便 隐血、血沉 (ESR)、 肝 肾功能 、双膝关节 正位 x线摄片、 心电图等指标。根据药物不良事件的程 度标准和与药物关系的判断标准 ，来进 表 1．临床指标具体评分标准 症状 组别 无 轻度 中度 重度 合计 P值 采用蒙特卡罗方法汁算确切概率 ，除压痛构成比差异有统计学意义 (P<0．05)外，其余 异常症征构成比差异均无统计学意义 (P>0．05)。 表3．两组间治疗前 ESR比较 治疗前两组问 ESR比较，均无统计学意义 (P>0．05)和临床意义。 表4．两组治疗前病人自评构成比的比较 采用蒙特卡罗方法计算确切概率，P=0 403，两组间治疗前病人自评构成比的差异无统计 学意义 表5．两组症征治疗前后的比较 配对秩和检验表明：每个症征各组别治疗前后比较差异均有统}r学意义。Wilcoxon两样本 秩和检验 ，两组问各症征治后缓解情况差异无统计学意义 、 行药物的安全性评价。 1．7 盲底与揭盲：盲底：一式两份， 一 份由药品研制单位负责人保存，一份 由临床组长负责单位负责人保存。2004 年 1月第一次揭盲，进行统计 学处理 后 于 2004年 2月 12日第一次揭盲 维普资讯 http://www.cqvip.com 670 WESTCHINA MEDICALIf0URNAL 2005，Vo!．20，No．4 CN 51—1356／R 1．8 统 计 学 方 法：各 项 指 标 采 用 SPSS10．0统计包 ，根据试验 目的与资料 类型采用 t检验 、秩和检验 、确切概率 法等统计学方法。 2 结果 2．1 两组基线 比较 ：两组在性别 、年 龄、病程相比 (P分别为 0．674、0．102、 0．468)差异无统计学意义 (P>0．05)； 症征评 分 (57．11 4-70．39 VS 49．46 4- 54．65：P：0 4-468)，差异无统计学意 义。治疗前主要征症 、ESR、病人 自评 构成比比较见表 2、3、4。 2．2 治疗前后各征症及实验室指标组 内和组间结果 比较：两组组内关节肿 胀 、关节压痛、活动痛、活动受限 、晨 僵时间、休息痛治疗前后比较均有统计 学意义，组间无统计学意义，治疗后血 沉 (ESR)两组问无统 计学意义，见表 5和表6；两组问症征积分下降值的比 较显示无统计学意义 (P=0．153)，见 表 7；两组治疗前后病人 自评的比较显 示有统计学意义 (P<0．001)，见表 8； 双膝 x线摄片观察结 果无改善 ，无统 计学意义。 2．3 疗效结果 疗效综合判定：试验组 72例 中， 治后临床控制 6例，显效 52例，进步 l4例，无效 0例，临床总有效率为 80．56％；对照组72例中，治后临床控 制 9例，显效 52例，进步 11例 ，无效 0例，临床总有效率为 84．72％，经 wi1cox0n两样本秩和检验 ，u=0．944， P=0．345，表明治后两组间的临床综合 疗效的差异无统计学意义。 2．4 毒副反应 ：144例受试者在治程中 或疗程结束时共有 18例受试者有不良 事件发生，经临床判断，与试验用药有 关或可能有关的不良反应为 l0例，其 中试验组6例，对照组4例，其不良反 应发生率分别为8．33％和5．56％，两组 不良反应发生率比较差异无统计学意义 ( 2=0．4299，P=0．5121)。两组不良反 应均表现为乏力 头 昏及消化道反应， 且均 为轻度，勿需特殊处理及中断治 疗。两组不良反应比较见表 9。 3 讨论 骨性关节炎是一种常见的风湿病， 以老年人、女性患病率高。随着年龄的 增加，发病人数呈升高趋势，我国膝关 节的骨关节炎患病率为 9．56％，60岁 以上者达78．5％；本病的病理基础为各 种原因引起的关节软骨蛋白合成异常而 导致关节退行性变化。 目前无根治方 法，治疗目的为减轻疼痛、缓解症状、 保护关节功能 。其中软骨保护剂的开 发和利用是目前骨性关节炎药物治疗的 一 个新的发展方向。 氨基葡萄糖系天然氨基单糖，是一 种具有生理活性的物质，它可以刺激软 骨细胞产生正常多聚体结构的蛋白多 糖，为合成关节内蛋 白多糖的必需 物 质；氨基葡萄糖还可以抑制损伤软骨的 酶如胶原酶和磷脂酶 A2，并且可以防 止损伤细胞 的超 氧化物 自由基产 生E4， 。因此，氨基葡萄糖可以通过阻 断骨性关节炎的病理过程，改善关节活 表 6．两组间治后 ESR比较 试验组 0 2 39 31 7 52 13 0 72 1139．0 0．000 对照组 0 4 44 24 3 58 11 0 72 1105．5 0．000 配对秩和检验表明：各组别治疗前后病人自评分布的比较均有统汁学意义 表9．两组不良反应比较 动，缓解疼痛，防止疾病进展 ；氨基葡 萄糖能够抑制COX一2表达，而对 COX ～ 1无抑制作用，对胃粘膜有保护作用 的前列腺素的生物合成无抑制作用【 ， 长期服用不会产生 胃肠道出血和溃疡。 近年来氨基葡萄糖作为一种治疗骨性关 节炎的药物，因其疗效确切，不良反应 少，价格低廉已受到广泛关注。 本研究采用国产盐酸氨基葡萄糖胶 囊为阳性对照药，进行双盲双模拟多中 心随机对照临床研究 ，评价四川新斯顿 制药有限责任公司与峨嵋山市健康药物 研究所研制的国产氨基葡萄糖片治疗骨 性关节炎的临床疗效和安全性 。 研究结果显示，两药均能有效地减 轻骨性关节炎引致的休息痛、关节压 痛、关节肿胀、关节活动痛、晨僵等症 征，改善关节活动情况 ，使患者生活质 量明显改善。综合疗效结果显示，试验 组与对照组的临床总有效率分别为 80．56％和 84．72％。两组比较对各主要 症征的疗效及临床综合疗效的有效率差 异均无统计学意义 (P>0．05)。表明两 药疗效相当，均为治疗骨性关节炎的有 效药物。 安全性评价结果表明，试验组 与对 照组的不良应发生率分别为 8．33％ (6／ 72)和 5．56％ (4／72)，两组 比较，差 异无统计学意义 (P=0．5121)。两组不 良反应均表现为乏力 、头昏及消化道反 应 ，且均较轻微，勿需特殊处理或停 药。 综上，氨基葡萄糖片治疗骨性关节 炎疗效确切 ，不良反应少，患者耐受性 好，服用方便 ，为安全有效的治疗骨性 关节炎药物，值得临床推广使用。 4 参考文献： [1]施桂英．关节炎概要 [M]．北京：中国 医药科技出版社，2000．327． 12j Hochberg MC，A1tman RD，Brandt KD，et a1 Guidetines for the medical amnagement of osteoarthritis．PartⅡ．Osteoarthritis of the knee． American College of Rheumatology lJj．Arthritis Rheu，1995，38：1541—6． [3]林懋 贤，杨南 萍．风 湿病 诊疗 手册 [M]．北京：人 民卫生 出版社，2000． 100—2． 14 J Houpt JB，McMillan R，Wein C，et,a1． Effect of ueosamine hydroehlofide in the treatment of pain of osteoarthritis of the knee lJj．J Rheumatol，1999，26(1】)：2423 — 3O． 15 J Nakamura H，Shibakawa A，Tanaka M，et a1． Effects of glucosamine hydrochloride on the production of prosta andin E2，nitric OX— ide and metalloproteases by chondrocytes and synoviocytes in osteoarthritis j J 1．ain Exp Rheumatol，2004，22：293—9． 16j Largo R，Alvarez—Soria MA，Diez—Ortego I， e￡ a】． 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