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原发性胆汁性肝硬化综合诊疗用药方案

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原发性胆汁性肝硬化综合诊疗用药方案 CHINESE COMMUNITY DOCTORS 社区用药指导·抗感染 栏目编辑:王忆卓 电话:(010)58302828-6886 美编:余银宝 2010年7月30日 原发性胆汁性肝硬化综合诊疗用药方案 ▲100039 解放军 302医院 刘士敬 皮肤瘙痒 目前对皮肤瘙痒 尚无经典有效的治疗方法。口服 阴离子交换树脂消胆胺是治疗皮 肤瘙痒的一线药物。如果病人不 能难受消胆胺的不良反应,利福 平可作为二线用药。利福平可以 很好控制 PBC 的瘙痒症状,但 其并非对所有病人均有效。其效 果常在用药 1个月后才显著...
原发性胆汁性肝硬化综合诊疗用药方案
CHINESE COMMUNITY DOCTORS 社区用药指导·抗感染 栏目编辑:王忆卓 电话:(010)58302828-6886 美编:余银宝 2010年7月30日 原发性胆汁性肝硬化综合诊疗用药 ▲100039 解放军 302医院 刘士敬 皮肤瘙痒 目前对皮肤瘙痒 尚无经典有效的治疗方法。口服 阴离子交换树脂消胆胺是治疗皮 肤瘙痒的一线药物。如果病人不 能难受消胆胺的不良反应,利福 平可作为二线用药。利福平可以 很好控制 PBC 的瘙痒症状,但 其并非对所有病人均有效。其效 果常在用药 1个月后才显著。利 福平可能通过改变肝细胞内胆酸 的内环境以及改善 PBC 病人的 生化指标,达到止瘙作用。对不 能控制的顽固性瘙痒可进行肝移 植手术,关于瘙痒的原因尚未明 确,一般认为与胆汁酸盐的瘀滞 有关。通常用考来烯胺 (旧称: 消胆胺)。它为一种不吸收树脂, 与胆汁酸和胆固醇螯合,降低血 内浓度。剂量为 4 g/ 次,最高 剂量为 16 g/ 日。需在 UDCA 服用前或后 2~4小时应用。 骨质疏松 明确 PBC 诊断 后即应定期检测骨密度,以后每 2年随访 1次。教育病人养成良 好的生活习惯(如正常作息、戒 烟),并可补充维生素 D和钙。 SICCA综合征 对所有PBC 的病人均应询问干眼、口腔干燥 和吞咽困难等症状的有无,女性 病人还要询问有无性交困难,如 有则应给予相应的治疗措施。干 眼可用人工泪液,严重者可用毛 果芸香碱或 cevimeline滴眼,顽 固性干眼者在眼科医师监视下可 试环孢素软膏。口干可用人工唾 液,毛果芸香碱或 cevimeline。 阴道干燥者用润滑剂。 雷诺综合征 对于寒冷地区 的病人,雷诺综合征的处理是一 个棘手问题,病人应避免将手和 脚暴露于寒冷的环境中,吸烟者 应戒烟。必要时可应用钙离子拮 抗剂,但有可能会加重食管下段 括约肌功能不全。 门脉高压症 PBC 病人可 在肝硬化前发展为窦前性门脉高 压,肝硬化病人门脉高压的处理 同其他类型的肝硬化。但β受 体阻滞剂对于非肝硬化性窦前性 门脉高压的疗效有待证实,必要 时可考虑进行分流手术。 脂溶性维生素缺乏 高胆红 素血症可以并发脂溶性维生素缺 乏和钙质吸收不良。脂溶性性的 维生素补充最好以水溶性的形式 给予。每月皮下注射维生素 K 可以矫正继发于维生素 K缺乏 所致的凝血病。 甲状腺疾病 甲状腺疾病可 以影响 15%~25%的 PBC 的病 人,它通常在 PBC 病人发病前 即可存在。建议在病人诊断为 PBC 时,应测定其血清甲状腺 激素的含量,并定期检查。 妊娠 关于 PBC 病人的妊 娠问题鲜有报道。在多数病例 中,妊娠可导致病人出现瘙痒症 状或瘙痒加重,这主要是高雌激 素水平的致胆汁瘀积作用。对于 有胆汁瘀积表现的 PBC 病人的 妊娠结果还没有较好的证据。建 议由于针对 PBC 的所有治疗措 施在妊娠前 3个月的安全性尚不 明了,因此在妊娠的前 3 个月 应停用所有的治疗措施。UDCA 在妊娠的后 3 个月是安全的, 并对改善母亲的胆汁瘀积症状 有效。妊娠的女性应进行胃镜 检查判断有无曲张静脉的存在, 如有应给予非选择性β受体阻 滞剂。 PBC 的临床表现:见表 1。 生化及免疫指标 许多 PBC 病例在常规检查发现血清抗线粒 体抗体(AMA)阳性时,无任何症 状及肝功能异常。PBC 的血清 学标记为在 90%~95%病人有抗 线粒体抗体(AMA),在正常人群 阳性率<1%。其靶抗原为 2- 酮 酸脱氢酶复合物,包括:丙酮酸 脱氢酶复合物(PDC- E2)、支链 2- 丙酮酸脱氢酶复合物和 2- 酮酸戊二酸脱氢酶复合物。A- MA测定可用免疫荧光法、酶 联免疫法或免疫印迹法。约< 5%的 PBC 病人 AMA 为阴性。 除了 AMA阳性外,PBC 尚有自 身免疫细胞免疫的证据。在 PBC 病人肝脏和局部淋巴结 内 PDC- E2 特异自身反应性 T 细胞为周围血液内的 100~150 倍。肝内浸润的 PDC- E2 特 异性 CD8T 细胞为周围血的 10~15倍 生化检查 肝源性血清碱 性磷酸酶(ALP)升高是 PBC 最常 见的生化异常。尽管诊断时少数 病人有以直接胆红素为主的血清 胆红素升高,但高胆红素血症升 高为 PBC 晚期的表现,并是判 断 PBC 预后的良好指标。在任 何慢性胆汁瘀积性肝病中,血清 总胆固醇均可升高。 胆管影像学检查 对所有胆 汁瘀积病人均应进行肝胆系统的 B超检查。B超提示胆管系统正 常而 AMA阳性的病人,不需要 进行胆管成像即可诊断 PBC。 如果 PBC 的诊断不明确或有血 清胆红素的突然升高,则必需进 行胆管成像检查。 AMA 血清AMA 阳性是 PBC 的一个重要免疫特征。在 PBC 病人,AMA通常呈现为高 滴度(>1:40),而低滴度(<1:40) AMA阳性对 PBC 诊断并无特异 性,在复测时可转为阴性。用于 测定 AMA 的最特异的底物为 2- 氧化还原酶,故可通过更特 异的免疫斑点技术进行检测,其 对 PBC 病例 AMA阳性检测的 特异性和敏感性均>95%。约有 1/ 3 的 PBC 病例抗核抗体和抗 平滑肌抗体阳性。 免疫球蛋白(IG)PBC 病 人免疫球蛋白的升高以 IgM 为 主,IgA通常正常,但有 IgA缺 乏的报道。Ig的检测一般仅用 于 PBC 可疑病例。在 AMA阴 性的病人,免疫球蛋白的升高以 IgG为主,而 IgM升高不常见。 肝活检 PBC 的组织病理 学特点为肝内小胆管的病变,在 胆管上皮细胞的顶部有抗自身抗 原———线粒体抗原的单株性抗体 沉着。对 AMA阳性并具有 PBC 典型临床表现和生化异常的病 人,肝活检对诊断并非必须。 PBC 组织学上分为 4 期:Ⅰ期 为门管区炎伴有胆小管肉芽肿性 破坏;Ⅱ期为门脉周围炎伴胆管 增生;Ⅲ期可见纤维间隔和桥接 坏死形成;Ⅳ期为肝硬化期。肝 活检见肝纤维化和肝硬化提示预 后不良。由于 PBC 组织学表现 主要为胆管破坏,因此标本必须 具有足够数量的汇管区组织。尽 管 PBC 在组织学上明确分为 4 期,但在一份活检标本上,可同 时具有不同时期表现的典型特 征。然而,组织学检查对于无肝 硬化的 PBC 病人的诊断并不具 有特异性。 AMA 阳性而肝功能正常的 PBC有学者对一组无症状且 ALP 正常而 AMA阳性的 29 例 病人进行肝活检组织学随访,结 果发现 12例患者肝组织学改变 具有诊断价值,仅 2例患者肝组 织学基本正常。24例随访 10年 发现其 AMA仍阳性,并且所有 病例均出现明显胆汁瘀积的证 据,其中 22例出现临床症状。 AMA 阴性的 PBC有几位学 者报道有的病人具有 PBC 的典 型临床症状、生化特征和组织学 的所有表现,但 AMA 持续阴 性。这些病人常被描述为“免疫 性胆管炎”或“自身性免疫性胆 管炎”。除了无器官特异性的抗 体阳性[高滴度的抗核抗体和 (或) 抗平滑肌抗体阳性]与自身 免疫性肝炎相似外,其很可能即 为 PBC 的亚型。 ●如病人有难以解释的 ALP 升高 (超声示胆管正常 ),进行 AMA检查有极大价值。 ●AMA阳性结合生化上有胆 汁瘀积的表现,且无其他原因可解 释时,可作出 PBC的诊断,肝活 检组织学检查有助于证实诊断。 ●AMA阳性而 ALP正常的 病人,应随访并每年进行肝功能 检查。 ●患者无其他原因可以解释 的 ALP升高(超声上胆管正常)和 AMA阴性,此时应进行免疫球 蛋白的测定,甚至肝活检组织学 检查。 ●如果 AMA 阴性或 AMA 呈现低滴度的弱阳性或病人的生 化以转氨酶升高为主时,肝活检 对于明确 PBC 的诊断或排除 PBC 的诊断是必须的。有许多 其他病因可导致慢性肝内胆汁瘀 积,大多数可以导致肝内胆管消 失。至晚期肝硬化阶段,仅凭组 织学表现难以作出 PBC 诊断。 UDCA 为目前惟一有效的药 物,可改善生化异常,提高存活 和减少肝移植的需要。指南推荐 剂量为 13~15 mg/ (kg·日)。如 病人同时服用胆汁酸盐螯合剂, 二者需间隔 2~4小时。 胆管破坏导致的疏水胆酸在 肝细胞内潴留可能是 PBC 病变 进展的主要原因。UDCA可促 进 PBC、原发性硬化性胆管炎 病人肝内的胆汁从肝细胞分泌到 胆小管,从而降低细胞内疏水胆 酸的水平,起到保护细胞膜的作 用。另外 UDCA还具有免疫调 节作用。UDCA治疗可以明显 改善病人胆汁瘀积的生化指标, 延缓患者门脉高压的发生,降低 食管胃底静脉曲张的发生率,但 其并不能降低曲张静脉出血的概 率,对乏力、瘙痒的疗效不肯定, 对骨质疏松则无效。即使长期应 用 UDCA也不能延缓 PBC 病程 进展,疾病的进行性发展最终仍 需要肝移植治疗。UDCA1天量 分次或一次性顿服的效果相同, 但后者的临床依从性似乎更好。 UDCA不良反应主要为腹泻。建 议:PBC 的进展极其多变,对无 症状病人进行的研究表明其生存 率较同年龄同姓别的人群为低。 并且无症状的病人对UDCA治疗 的应答不肯定。UDCA对肝功能 恢复到正常的病人较那些肝功能 从无改变的人效果好。 免疫抑制治疗 由于 PBC 是一种自身免疫性疾病,已有数 个随机对照实验来研究免疫抑制 药物的疗效。但尚无一种药物有 明显的治疗效益,且有较大的不 良反应,如骨密度降低和骨髓抑 制等。所以目前无足够的证据支 持免疫抑制剂应用于 PBC 病人。 肝移植 PBC 是肝移植的 一个指征。尽管有一些资料提示 在肝移植后 PBC 可以复发,但 复发率极低,并且病情进展较 慢。因此推荐对终末期 PBC 进 行肝移植是合理的。 PBC的诊断 PBC诊断的预警 PBC的特异性治疗 PBC并发症的处理 表1 PBC的临床表现 症状 乏力(最常见,可高达 78% ) 瘙痒( 20%~70% ) 口眼干燥 不常见的:皮肤钙化、雷诺综合征、 吞咽困难 体征 黄疸(晚期) 皮肤黄疣、眼睑黄疣(偶见) 门脉高压(脾肿大、蜘蛛痣) 骨质疏松( 1/ 3病人) 维生素缺乏:夜盲、出血倾向、骨痛 原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种自身免疫性疾病,好发于中年以上女性,多数病例明确诊断时并无临床症状。血清抗线粒体抗体 阳性率很高,但并非100%。PBC认为是自身免疫性肝病的一种模型,其特点为血清内有抗线粒体抗体(AMA)和胆管有特殊性病理改变。 一般认为是由遗传易感性和环境因素二者共同激发的。虽然有遗传易感性,但主要组织相容性抗原(MHC)与疾病关联为多样性。根 据大规模的流行病学,提示PBC与泌尿系统感染、激素替代疗法、指甲油、吸烟史和有毒垃圾有关,但最终未能肯定。 15 版
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