药品确认验证实施与检查--丁德海(2012.4.24.沈阳)

2012-05-02 1 药品确认验证实施与检查药品确认验证实施与检查 广东省食品药品监督管理局审评认证中心 顾问 国家食品药品监督管理局高级研修学院 客座教授 丁德海 2012年4月24日.沈阳 丁德海 1 内容内容 FDA2011 版工艺验证指南的启示1 2010 版GMP 对验证和确认的要求2 验证和确认的新思路3 验证和确认的新思路 验证和确认的检查4 2 2012-05-02 2 FDA2011 版工艺验证指南 Guidance for Industry 行业指南 Process Validation: General Principles and Practices 工艺验证：一般原则与规范 美国卫生与人类服务部 食品药品管理局 药物评价和研究中心（CDER）药物评价和研究中心（CDER） 生物制品评价和研究中心（CBER） 兽药中心（CVM） 2011年1月 现行药品质量生产管理规范（CGMP） 修订版 1 • 3 工艺验证指南的原则 本指南体现了食品药品管理局（FDA）关于这 一主题的最新见解。 本指南不为任何人或对任何人才创造或赋予任本指南不为任何人或对任何人才创造或赋予任 何权利，不起束缚 FDA 或公众的作用。如果替代 能够满足适 用法律、法规的要求，您可以使用 替代方法。 如果您希望讨论一种替代性方法，请与负责 执 行本指南的 FDA 工作人员联系 如果您不能确执 行本指南的 FDA 工作人员联系。如果您不能确 定相应的 FDA 工作人员，请拨打本指南标题 页所 列的相应电话号码。 4 2012-05-02 3 工艺验证指南的原则 • FDA 的指南文件，包括本指南在内，没有规定依法强制执 行责任。相反，除非引述具体的监管或法规要求，指南描述 的是本机构目前对该主题的看法，应该仅仅被视为建议。 • 在本机构 指南中所使用的“应该”一词，指建议或推荐某事 ，并非必须的。 5 工艺验证指南的适用范围 • 本指南涵盖下列类别的药物： • 人用药 本指南不涵盖下列类型产品： • A 类添加药物产品或添加药物饲料人用药 • 兽用药 • 生物和生物技术制品 • •制剂产品和活性药物成分（原 料药或药用物质） • 医疗器械 • 膳食补充剂 • 受《公共卫生服务法》第 361 节监管 的拟用于移植的人体组织 • 组合产品（药物和医疗器械） 的药物组分 6 2012-05-02 4 工艺验证的定义、目标 工艺验证的定义： 收集并评估从工艺设计阶段一直到商业化生产的数据 用� 收集并评估从工艺设计阶段 直到商业化生产的数据，用 这些数据确立科学证据，证明该工艺能够始终如一地生产出 优质产品。 � 工艺验证的目标： 证明一批产品内部和批与批之间的质量的均一性、重复 性、稳定性、可控性。 7 FDA工艺验证指南的新理念 工艺验证要与产品生命周期、与FDA相关的指 南 以及Q8/Q9/Q10理念结合 并要贯穿始终南，以及Q8/Q9/Q10理念结合，并要贯穿始终。 FDA鼓励在药品制造工艺生命周期的各个阶段 采用： 现代药品研发的理念；（Q8） 质量风险管理；（Q9） 质量管理体系的理念。（Q10） 8 2012-05-02 5 现代药品研发 的理念 质量体系的理念质量风险管理 在药品制造工艺生命周期 的各个阶段 9 工艺验证的三个阶段 • FDA指南将工艺验证分为以下三个阶段： • 1 第一阶段--Process design工艺设计：根据工艺开发1. 第 阶段--Process design工艺设计：根据工艺开发 及放大活动所获得的知识，确定商业生产工艺 • 2. 第二阶段-- Process Qualification，工艺确认：确认 商业化生产工艺重现性能力的阶段（现国 内理解的验证） • 3. 第三阶段-- Continued Process Verification(持续工 艺核查)，持续保证常规生产工艺处于受控状态 (verification=核对 确定 证实) 因此 第三阶 段可理解(verification=核对，确定，证实)，因此，第三阶 段可理解 为生产工艺的日常监控及改进。 10 2012-05-02 6 工艺验证的生命周期 工艺验证生命周期的概念：将产品与工艺开 发、商业生产工艺确认、日常商业生产中 处于受 控状态连接在一起。 11 工艺验证的生命周期 工艺确认 工艺保持工艺形成 对已经设计的 工艺进行确认， 根据工艺开 发和放大试 验中得到的 在日常生产中 阶段1－ 工艺设计 阶段2－ 工艺确认 阶段3－ 持续工艺核查 工艺进行确认， 证明其商业化 生产工艺的重 现性能力。 验中得到的 数据，确定 工业化生产 工艺。 在日常生产中 持续的保持工 艺的可控性。 12 2012-05-02 7 FDA工艺验证指南 给我们的启示 工艺验证全过程 实施风险管理 工艺质量 源于设计 工艺验证成功依靠 质量管理体系 13 工艺验证的地位 •• 验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动 是验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动 是•• 验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是验证是药品生产及质量管理中一个全方位的质量活动，是 实施实施GMPGMP的基础。的基础。 •• 工艺和系统验证是达到药品安全、有效、质量可控的目工艺和系统验证是达到药品安全、有效、质量可控的目 标的根本条件。标的根本条件。 14 2012-05-02 8 内容内容 FDA2011 版工艺验证指南的启示1 2010 版GMP 对验证和确认的要求2 验证和确认的新思路3 验证和确认的新思路 验证和确认的检查4 15 企业在验证工作中可能存在的问题企业在验证工作中可能存在的问题 ‹‹对各种验证之间、确认与验证之间关系不明确对各种验证之间、确认与验证之间关系不明确 ‹‹对对20102010版版GMPGMP的有关验证和确认的要求不明确的有关验证和确认的要求不明确 ‹‹缺乏资源，特别是缺乏足够的经验和知识的人员缺乏资源，特别是缺乏足够的经验和知识的人员 ‹‹缺乏完善的验证文件体系，低水平的文件设计缺乏完善的验证文件体系，低水平的文件设计 ‹‹验证和确认工作不真实的问题验证和确认工作不真实的问题 16 2012-05-02 9 确认和验证 • 确认的定义： 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达 到预期结果 的一系列活动。（GMP312条）的 系列活动。（GMP312条） • � 验证的定义： � 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺 或系统能够 达到预期结果的一系列活动。（GMP312条） 17 确认和验证的目的 确认或验证目的： 以证明有关操作的关 键要素能够得到有效 控制 在正常操作 方法和工艺条件下 按照规定控制，在正常操作 方法和工艺条件下，按照规定 的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册 要求的产品。（138、140条） 18 2012-05-02 10 验证或确认的作用 ‹保证产品安全有效，不使用户承担健康的风险 ‹符合法律法规的要求 ‹降低质量成本 ‹确保工艺的可靠性、重现性、可控性 19 产品工艺开发与验证的关系 定义产品 设计工艺 工艺优选 优化工艺 开发工艺 技术转移 工艺验证 放大 商业化生产 20 2012-05-02 11 目标/要求 设 计 设计确认（DQ） 安装确认（IQ） 检查验收 设 计 院 + 本 单 位 本 单 位检查验收 运行确认（OQ） 单机/系统试车 性能确认（PQ） 模拟生产 工艺及产品验证 批准 方案制订 校正 校正 位 + 供 货 单 位 + 设 计 院 工艺及产品验证 （PV）试生产 验证报告 数据分析+评价 批准结论 交付使用 确认与验证的关系 本 单 位 （确认优先原则） 工艺验证与工艺优选 1. 工艺验证—也称为过程验证。证明工艺在预期参数范围内运 行时，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药 品的有文件记录的一系列活动。是以工艺的可靠性和重现性 为目标，是对工艺优选条件的确认。 2. 工艺优选—工艺开发的核心，是对工艺条件的设计、开发和 优化过程。工艺优选是工艺验证的基础或前提。 22 2012-05-02 12 确认和验证的类别 一、前确认或前验证 1、 第一百四十一条 采用新的生产处方或生产工艺前， 应当验证其常规生产的适用性。 2 附录2 原料药2、附录2：原料药 第二十二条 验证的方式： （一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。 3、附录1：无菌药品 第十五条 隔离操作器只有经过适当的确认后方可投入使 用。用 23 确认和验证的类别 • 一、前确认或前验证 4、附录1：无菌药品 第十八条 因吹灌封技术的特殊性，应当特别注意设备的 设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性设计和确认、在线清洁和在线灭菌的验证及结果的重现性 …. 5、附录1：无菌药品 第四十条 关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用 水系统等，应当经过确认，并进行性维护，经批准方 可使用。 6 附录1 无菌药品6、附录1：无菌药品 • 第六十二条 可采用湿热、干热、离子辐射、环氧乙 烷或过滤除菌的方式进行灭菌。每一种灭菌方式都有其特 定的适用范围，灭菌工艺必须与注册批准的要求相一致， 且应当经过验证。 24 2012-05-02 13 确认和验证的类别 • 一、前确认或前验证 7、附录1：无菌药品 第六十三条 任何灭菌工艺在投入使用前，必须采用物 理检测手段和生物指示剂 验证其对产品或物品的适用性理检测手段和生物指示剂，验证其对产品或物品的适用性 及所有部位达到了灭菌效果。 8、附录1：无菌药品 第七十三条 辐射灭菌应当符合以下要求： � （二）辐射灭菌工艺应当经过验证。验证方案应 当包括 辐射剂量、辐射时间、包装材质、装载方 式，并考察包 装密度变化对灭菌效果的影响。 25 确认和验证的类别 • 一、前确认或前验证 9、附录1：无菌药品 第七十五条• 第七十五条 • � （四）过滤除菌工艺应当经过验证，验证中应当 确定过 滤一定量药液所需时间及过滤器二侧的压 力。任何明显 偏离正常时间或压力的情况应当有 记录并进行调查，调 查结果应当归入批记录。 • � （五）同一规格和型号的除菌过滤器使用时限应 当经过 验证 般不得超过 个工作日验证，一般不得超过一个工作日。 10、附录1：无菌药品 • � 第七十七条 无菌药品包装容器的密封性应当经 过验证 ，避免产品遭受污染。 26 2012-05-02 14 确认和验证的类别 二、再确认或再验证 1 定期再确认或再验证1、定期再确认或再验证 第一百四十四条 …… 关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确 保其能够达到预期结果。 27 确认和验证的类别 二、再确认或再验证 2、变更性再确认或再验证 （1）第一百四十二条 当影响产品质量的主要因素， 如原辅料 与药品直接接触的包装材料 生产设备 生产如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产 环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应 当进行确认或验证。 （2）、第一百四十四条 确认和验证不是一次性的行 为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况 进行再确认或再验证。2、附录1：无菌药品 （3） 附录1 无菌药品 第六十四条 设备重大（3）、附录1：无菌药品 第六十四条 ……设备重大 变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。 28 2012-05-02 15 确认和验证的类别 二、再确认或再验证 3、强制性再确认或再验证 1、附录1：无菌药品 第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌 装试验。……培养基模拟灌装试验通常应当按照生产工艺 每班次半年进行1次，每次至少一批。 2、附录1：无菌药品 第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证 （每年至少一次）。 29 确认和验证的类别 二、再验证 3、回顾性确认或回顾性验证 附录2：原料药 第二十二条 验证的方式：原料药生产工艺的验证方法 （二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺 改变而对原料药质量有影响的重大变更时，可例外进行回 顾性验证。 30 2012-05-02 16 确认和验证的类别 二、再验证 4、同步确认或同步验证 附录 原料药附录2：原料药 第二十二条 验证的方式： （一）……因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺 已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的 数据时，可进行同步验证。 31 验证的批次 1、回顾性验证的批次 附录2：原料药 第二十二条 验证的方式第二十二条 验证的方式： （三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产 批次，包括不合格批次。应当有足够多的批次数，以证明 工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据作为回顾 性验证的补充。 32 2012-05-02 17 验证的批次 2、前验证和同步验证的批次 附录2：原料药 第二十三条 验证计划第二十三条 验证计划： （一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工 艺验证的运行次数。 前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次； 但在某些情况下，需要更多的批次才能保证工艺的一 致性（如复杂的原料药生产工艺，或周期很长的原料药生 产工艺）。 33 内容内容 FDA2011 版工艺验证指南的启示1 2010 版GMP 对验证和确认的要求2 验证和确认的新思路3 验证和确认的新思路 验证和确认的检查4 34 2012-05-02 18 1、深刻理解验证和确认生命周期 （1）弥补了药品开发与工艺验证脱节的问题，延长了产品工 工艺设计 工艺确认 持续工艺核查 工艺验证 艺验证的生命周期，避免了产品先天性的、潜在的隐患。 （2）再次纠正了重工艺确认轻后续的持续工艺核查的倾向。 35 工艺终止 再验证 工艺设计 开发/放大 工艺验证的生命周期 工艺 验证 工艺再 验证 前验证 同步验证 再验证 回顾验证 变更 验证状态 36 2012-05-02 19 设计适合可以始终如一地产出符合其质量 属性产品的日常商品 化制造工艺。 工艺验证的目的工艺验证的目的 属性产品的日常商品 化制造 艺 对工艺设计进行评估，以确认工艺是否具备 可重现的商品化制造能力。 在商品化生产期间持续保证工艺处于受控 状态（已验证状态）。 37 DQ • 设备调研 DQ • 编制URS DQ • 供应商审计 设备确认的全过程 DQ • 审核功能（FRS） DQ • 审核设计标准（DDS） DQ • 设备订购与制造 DQ • 出厂测试（FAT） IQ • 安装调试现场测试（SAT） 三Q • IQ、OQ、PQ 再确认 • 交付使用 终止 • 设备报废 38 2012-05-02 20 验证与确认的关系 • 验证和确认本质上是相同的概念 • 确认通常用于厂房、设施、设备和检验仪器 • 验证则用于操作规程（或方法）、生产工艺或系统 • 通常情况下，确认是验证的前提，验证是确认的延 伸。 39 风险评估与确认或验证 第 百三十八条 确认或验证的范围和程第一百三十八条 ……确认或验证的范围和程 度应当经过风险评估来确定。 风险 评估 确认的范 围和程度 验证的范 围和程度评估 40 2012-05-02 21 风险评估与确认或验证 第一百三十八条 ……确认或验证的范围和程度应当经 过风险评估来确定。 所谓确定确认或验证的范围：就是通过风险评估，确所谓确定确认或验证的范围：就是通过风险评估，确 定关键的设施设备、仪器、检验方法、生产工艺或系统、 消毒剂效力验证等。即确认或验证的项目。 所谓确定确认或验证的程度：即风险程度不同的项目 ，所需的关注程度不同，从而采取的确认或验证的深度、 广度及手段也不同。 41 确认或验证风险评估的范围 对复杂的系统、工艺或设备应该进行风险评估，不是每 个IQ/OQ/PQ都需要做风险评估。 对于多年生产的产品，且工艺没有变更，产品验证前， 通过工艺回顾分析很容易找到存在的风险和风险源，采取措 施后即能消除风险或使风险降低到可接受的程度，在这种情 况下，产品验证前的风险评估可采用只列出存在风险，采用 的措施，措施实施的效果以及结论。 42 2012-05-02 22 应用领域 风险管理目标 推荐工具 工艺验证 通过风险评估，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关 键质量属性。且通过进一步分析识别决定产品安全性、有 效性的关键参数，进而进行验证。 变更的产品/工艺的验证可以启动变更控制程序 进 步进 失效模式和影响分析、 工艺流程图、关键性 分析 确认或验证风险评估的范围 变更的产品/工艺的验证可以启动变更控制程序，进一步进 行风险评估，进行再验证。 设施、设备、 检验仪器的 确认 通过风险评估，识别设施、设备、检验仪器的使用对生产 或检验质量的影响，进一步识别控制参数，确定确认的范 围与程度。 危害性分析、决策树、 失效模式和影响分析 公用系统的 验证 通过风险评估，识别公用系统的使用对生产或工作质量的 影响，进一步识别控制参数，确定验证的范围与程度。 过程失效模式和影响 分析、过程流程图、 过程关键性分析 清洁验证 通过清洗 的风险评估 识别出难以清洗的设备以及难以 关键性分析 失效模清洁验证 通过清洗sop的风险评估，识别出难以清洗的设备以及难以 清洗的产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证的 范围会选择难以清洗的设备及最难清洗产品，以及基于风 险的限度范围。 关键性分析、失效模 式和影响分析、工艺 流程图 43 确认或验证与质量管理体系 质量管理体系的建设是确认或验证的基础 质 量 管 理 体 系 的 三 要 素质 量 管 理 体 系 的 三 要 素 44 2012-05-02 23 确认或验证与质量管理体系 硬件建设 例如： 不同类别的物料取样环境怎样实现？ 容器具清洗后怎样干燥？ 称量操作的除尘采用什麽措施？ 非最终灭菌的无菌药品生产中的容器具清洗在D级还是 在C级好？ 喷雾干燥 热风循环干燥的进风过滤设施有什麽要求？喷雾干燥、热风循环干燥的进风过滤设施有什麽要求？ 中药提取的前浓缩敞口、后浓缩密闭是否可行？ 45 确认或验证与质量管理体系 软件建设 例如： 物料数量较少不编码、进货不设流水号可否？ 未到再验证时限的产品，2010版GMP认证时是否 也要新的再验证文件？ 企业所涉及到的药典收载品种的检验方法都要确认吗？企业所涉及到的药典收载品种的检验方法都要确认吗？ 仓储区内的原辅料的标识可否不标企业内部的物料代码 或接收时设定的批号？ 46 2012-05-02 24 确认或验证与质量管理体系 组织机构与人员建设 关键人员 专业 学历（或中级 职称或执业药 师资格） 生产和质量管 理实践经验及 管理经验 相关专业知识 培训 企业负责人 企业自定 企业自定 企业自定 企业自定 生产管理 负责人 药学或相关 专业 本科（或中级 职称或执业药 师资格） 三年；至少一 年生产管理经 验 已接受培训 质量管理 负责人 药学或相关 专业 本科（或中级 职称或执业药 师资格） 五年；至少一 年质管经验 已接受培训 师资格） 质量受权人 药学或相关 专业 本科（或中级 职称或执业药 师资格） 五年；从事过 生产过程控制 和质检工作 已接受培训 47 第二十三条 质量管理负责人 � （二）主要职责： � 9 确保完成各种必要的确认或验证工作 审核和批准确� 9.确保完成各种必要的确认或验证工作， 审核和批准确 认或验证方案和报告； 第二十二条 生产管理负责人 （二）主要职责： 5.确保完成各种必要的验证工作； 第二十四条 生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共 同的职责： （三）确保关键设备经过确认； （四）确保完成生产工艺验证； 48 2012-05-02 25 确认或验证与质量管理体系 • 附录1：无菌药品 • � 第三条 无菌药品的生产须满足其质量和预定用途 的要求 ，应当最大限度降低微生物、各种微粒和 热原的污染。 生产人员的技能 所接受的培训及 其工生产人员的技能、所接受的培训及 其工 作态度是达到上述目标的关键因素， 无菌药 品的生产必须严格按照精心设计并 经验证的方法 及规程进行， 产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式产品的无菌或其它质量特性绝不能 只依赖于任何形式 的最终处理或成品检验（包括 无菌检查）。 49 无菌药品生产两 个关键因素 内容内容 FDA2011 版工艺验证指南的启示1 2010 版GMP 对验证和确认的要求2 验证和确认的新思路3 验证和确认的新思路 验证和确认的检查4 50 2012-05-02 26 验证和确认的检查要点 ‹检查验证总计划 ‹按照验证总计划制定的设施设备仪器的确认 系统及工艺验‹按照验证总计划制定的设施设备仪器的确认、系统及工艺验 证等方案并实施； 51 验证和确认的检查要点 ‹检查日常监控和再验证计划； ‹ 回顾性验证最好事先制定的验证方案 规定反映产品质量及‹ 回顾性验证最好事先制定的验证方案，规定反映产品质量及 系统稳定性的数据资料，要检查企业产品及系统（如水系统 、空调净化系统）的日常监控数据的年度总结报告，检查偏 差调查处理报告。 52 2012-05-02 27 空调净化系统验证的检查要点 • 检查HVAC验证的URS、DQ、IQ、OQ、PQ验证方案 • 检查HVAC验证报告中以下数据是否符合要求（可依据施工检查HVAC验证报告中以下数据是否符合要求（可依据施工 单位提供的洁净厂房竣工验收报告的数据）：温湿度、换气 次数、压差、气流组织形式等以及环境监控计划及实施。 53 空调净化系统验证的检查要点 • 检查HVAC送风机组故障的报警系统。 • 最终或非最终灭菌药品生产的生产间歇期HVAC系统控制措最终或非最终灭菌药品生产的生产间歇期HVAC系统控制措 施及验证情况 • 非无菌药品生产间歇期对中间站采取的防止污染的措施 54 2012-05-02 28 空调净化系统验证的检查要点 抽查高效过滤器捡漏试验原始记录，抽查过滤器更 换记录，检查日常生产环境监控测试结果，检查初中 效过滤器压差监测情况。 检查微生物、悬浮粒子的警戒限及纠偏限的设立， 相关的操作规程中应当详细说明结果超标时需采取的 纠偏措施。 ， 55 空调净化系统验证的检查要点 检查净化系统送、回风系统管道图，并抽查验证 或测试结果。或测试结果 检查产尘工序的捕尘处理设施，直排设施是否符 合要求。 检查温湿度有特殊要求的房间测试结果是否符合 要求。 56 2012-05-02 29 电渗析 渗 离子交换 离子交换 工艺用水系统验证检查要点 饮用水 反渗透 离子交换 反渗透 注射用水 纯化水 蒸 馏 EDI 灭菌注射用水 灭 菌 注射用水灭菌注射用水 灭 菌 工艺用水类别 57 工艺用水系统验证检查要点 • 饮用水应符合国家饮用水标准，有水质定期检测报告。 • 饮用水系统应根据当地水质建立水质处理、分配、储存系 统，并定期清洁、维护。 58 2012-05-02 30 工艺用水系统验证检查要点 • 纯化水和注射用水系统要检查 URS、FAT、SAT、安装确认 （IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ） 。 • 验证完成后要制定出系统操作规程及监控计划，应有制水 工艺流程图、取样点位置及编号、各段水质控制标准、警 戒限度和纠偏限度、监控频率。 59 工艺用水系统验证检查要点 • 要检查纯化水或注射用水系统防污染措施。要检查纯化水或注射用水系统防污染措施。 • 必要时，是否定期监测制药用水的细菌内毒素，是否制定 警戒限、纠偏限，是否保存监测结果及所采取纠偏措施的 相关记录。 • 检查年度回顾分析报告。检查年度回顾分析报告。 60 2012-05-02 31 注射用水系统流程图 温度 探头 有问题吗？ 61 工艺用水系统验证检查要点 性能确认： • 第一阶段（二～四周）：密集取样测试，系统所有方面，短 期。 • 第二阶段（二～四周）：较密集取样测试，轮换取样，建立 日常检测计划。 • 第三阶段（若干月）：继续日常监测，通常至少12个月；注 意变更控制，第三阶段水能用于生产。要定期回顾水监测结 果及趋势。 62 2012-05-02 32 工艺用水系统验证检查要点 回顾性验证： 回顾性验证的主要内容： 整个系统的设计和构造整个系统的设计和构造 运行规程（运行、清洁、消毒或灭菌、维护） 偏差处理 取样计划 相关人员培训 文件的完整性 回顾性验证发现有严重的缺陷或体系失控 应进行再验证回顾性验证发现有严重的缺陷或体系失控，应进行再验证。 63 生产工艺验证检查要点 • 工艺验证的基础是工艺设备及辅助系统已经完成确认，符 合设定要求。 • 工艺验证中应对关键工艺参数进行监测并以记录形式存放 在验证文件中。 • 未到再验证或确认时限的，不必在申请2010版GMP认证 时，全部进行一次再验证或确认。 64 2012-05-02 33 生产工艺验证检查要点 • 工艺验证一般进行产前验证，检查连续三批验证的完整记 录，看工艺运行的可靠性、重现性及可控性，尤其注意生 产过程中出现的偏差、OOS等及其处理情况。 65 生产工艺验证检查要点 • 检查工艺验证中怎样使用质量管理的工具： 单一式或综合式均可，处理的繁简由项目的性质决定， 如是微小偏差 直接采取CAPA即可 如果是重大偏差如是微小偏差，直接采取CAPA即可。如果是重大偏差， 其程序可能包括： 偏差调查 风险评估 CAPA 变更 回顾总结 66 2012-05-02 34 生产工艺验证检查要点 • 工艺验证的批量： 1、检查每种药品的每个生产批量均应有经企业批准的工 艺规程……（第一百六十八条） 2、批量是投料量，而不是一定要生产出规定量的成品。 67 生产工艺验证检查要点 ‹查三批产品的批档案。 ‹检查灭菌产品： 灭菌验证所有文件。 ‹检查非最终灭菌无菌产品： 器具、设备湿热及干热灭菌程序验证文件 培养基模拟灌装试验 ‹ 无菌工作服清洁、灭菌记录；无菌操作的更衣验证 68 2012-05-02 35 生产工艺验证检查要点 ‹环境监测应作为工艺验证中间控制的内容： A/B应在工艺验证操作、培养基模拟灌装过程中进行 悬浮粒子、微生物的动态测试，证明环境达到动态的洁净 度级别。 可最终灭菌的大容量注射剂灌装工序A/C应在动态频繁 监测数据分析的基础上，定期进行动态监测即可。 69 生产工艺验证检查要点 ‹环境监测应作为工艺验证中间控制的内容： 应当按照质量风险管理的原则对C级洁净区和D级洁 净区（必要时）悬浮粒子、微生物定期进行动态监测。监 控要求以及警戒限度和纠偏限度可根据操作的性质确定， 但自净时间应当达到规定要求。 GMP无D级洁净区悬浮粒子的静态标准，但企业应参照 其它标准在空气净化系统验证时测定静态的悬浮粒子。 70 2012-05-02 36 清洁验证的检查要点 • 如果多个产品共用某些设备，且用同一程序进行清洁，则 需选择有代表性的设备和代表性的产品做清洁验证。 • 应根据溶解性、清洗难度以及活性、毒性和稳定性确定残 留量作为清洁验证的可接受标准。 71 清洁验证的检查要点 • 少量有机物残留及水分能促进微生物生长，可能经过一段 时间后产品才产生有害降解产物，因此，应在适当的时间 间隔后监测有害降解产物，确认清洁验证的效果，以确定 清洁后清洁状态可以保持的最长时间。 • 设备的清洁程度可用化学或仪器分析方法测试。 72 2012-05-02 37 清洁验证的检查要点 • 清洁验证的合格标准：企业应根据产品的性质和生产设备 实际情况，制定科学合理的能实现并能通过适当方法检验 的限度标准。的限度标准 • 检测可接受标准一般应包括：目视检测无可见异物、活性 物质残留检测标准、微生物限度检测。 • 活性物质残留量检测方法应经验证。 • 棉签取样法应经过回收率试验，并应确定取样点。 73 URS FAT批准验证 关键设备确认检查要点 SAT验证报告 IQ OQ PQ 74 2012-05-02 38 关键设备确认检查要点 URS的地位 ¾ URS是用户对该设备/系统的具体输出要求的详细 描述描述。 ¾是设备/系统的设计依据，决定了设备/系统的性 能。 ¾是确认活动的源头，同时也是PQ的最终依据。 ¾ URS 和 PQ往往是内审和外审最先关注的部分。 75 关键设备确认检查要点 FAT 是Factory Acceptance Test ，即出厂测试， 是厂家组织的，必要时用户需要参加，对整个设备和各个 部件的功能进行检查，硬件、软件是否正确和完整；性能部件的功能进行检查，硬件、软件是否正确和完整；性能 是否达到要求等。可以把FAT看作是DQ的终点。 SAT 是Site Acceptance Test ，即安装调试、现场 验收，可以把SAT看成是IQ的预确认，设备到现场后应立 即组织检查验收，生产厂家和用户必须参加，可以重复 FAT的内容，要检查运输过程中有无损坏或问题。 对于控制系统来说 回路校验是必须要做的对于控制系统来说，回路校验是必须要做的。 76 2012-05-02 39 关键设备确认检查要点 安装确认(IQ)是对供应商所供技术资料的核查 ，对设备 、备品备件的检查验收以及设备的安装检查，以确认其是否 符合GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。 1．技术资料检查归档 2. 备品备件的验收 3．安装的检查及验收 设备安装确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验证 主管认可，经批准后实施。 77 关键设备确认检查要点 运行确认(OQ)试验系指通过按草拟的标准操作规程(SOP) 进行单机或系统的运行试验，俗称试车。 运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要运行确认是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要 求的一系列活动。 1．计量器具检定／校准 2．功能测试 3．操作规程及培训 设备运行确认方案可由设备供应商提供，但需经企业验证 主管认可，经批准后实施。 78 2012-05-02 40 关键设备验证检查要点 性能确认(PQ):为了证明设备、系统是否达到设计标准和 GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。 就辅助系统而言，经过安装确认、运行确认后再进行性能 确认，性能确认即是辅助系统验证的终点。 1．流量、压力和温度等监测仪器必须经过校验，并有校验 证书； 2．制订详细的取样计划、试验方法和试验周期，并分发到 有关部门或试验室 79 关键设备确认检查要点 性能确认(PQ): 3．性能确认时至少应草拟好有关的SOP和批生产记录草案， 按照草案的要求操作设备，观察、调试、取样并记录运行参 数。 4.将验证数据和结果直接填入方案的空白记录部分，或作为 其附件，避免转抄。人工记录和计算机打印的数据作为原始 数据，数据资料必须注明日期、签名，并具有可溯性。 80 2012-05-02 41 检验方法验证或确认检查要点 第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当 至少符合以下要求： （二）符合下列情形之一的，应当对检验方法进行验证： 1.采用新的检验方法； 2.检验方法需变更的； 3.采用《中华人民共和国药典》及其他法定标准未收 载的检验方法； 4.法规规定的其他需要验证的检验方法。 81 检验方法验证或确认检查要点 第二百二十三条 物料和不同生产阶段产品的检验应当 至少符合以下要求： （三）对不需要进行验证的检验方法，企业应当对检 验方法进行确认，以确保检验数据准确、可靠； 检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验证，以 含量为例，一般应确认准确度、系统重复性、分析重复性 、专属性。 对长期使用的检验方法，如果没有变更，不必补做检 验方法确认。 82 2012-05-02 42 83