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肺炎克雷伯杆菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制

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肺炎克雷伯杆菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制 中国热带医学2006年第6卷第9期CHINA佃OPICALMEDICINEV01.6Ⅳo.9September2006 1673 [研究进展] 肺炎克雷伯杆菌对p一内酰胺类抗生素的耐药机制 Themechamsmofre触nceof脚P西s妇Zkpneumon缸etoantil)io廿岱ofp—lacta啪∞.XUChun. (ShenyangMunieipMSixthPeople’sHospitM,Shenyang110006,Liaoning,P.R.China) 许春 中图分类号:R378.996文献标识码:B...
肺炎克雷伯杆菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制
中国热带医学2006年第6卷第9期CHINA佃OPICALMEDICINEV01.6Ⅳo.9September2006 1673 [研究进展] 肺炎克雷伯杆菌对p一内酰胺类抗生素的耐药机制 Themechamsmofre触nceof脚P西s妇Zkpneumon缸etoantil)io廿岱ofp—lacta啪∞.XUChun. (ShenyangMunieipMSixthPeople’sHospitM,Shenyang110006,Liaoning,P.R.China) 许春 中图分类号:R378.996文献标识码:B 文章编号:1009—9727(2006)09—1673—03 肺炎克雷伯菌为G一球杆形,无鞭毛,有较厚的荚膜,多数 菌株有菌毛,营养要求不高,在普通培养基上生长的菌落大,呈 黏液状,以接种环挑之易拉成丝为特征有助于鉴别⋯。是人类 呼吸道和肠道的常见病,也是重要的条件致病菌,可引起呼吸 道、泌尿道、肠道感染、血液、手术切口、皮肤软组织等多个部位 感染,近年来肺炎克雷伯菌感染有明显增加的趋势,并且成为 革兰阴性杆菌和医院内感染的主要致病菌之一。由于各种抗 菌药物的广泛使用导致肺炎克雷伯菌对以B一内酰胺类抗生 素为主的多种抗菌药物产生耐药性,常可以引起各种难治性感 染。 细菌对B一内酰胺类抗生素耐药机制包括:①质粒介导或 染色体突变产生p一内酰胺酶破坏p一内酰胺环,灭活抗生素。 ②改变细菌外膜蛋白,降低抗生素的通透性,阻碍其进入内膜 靶位;③抗生素靶位的修饰,或是改变青霉素结合蛋白(PBPs) 数量,或是降低药物与PBPs的亲和力,肺炎克雷伯菌的PBPs 与大肠杆菌的PBPs相似,但目前尚未在临床菌株中发现由 PBPs介导的这类细菌耐药性。肺炎克雷伯菌对口~内酰胺类 抗生素的耐药机制主要是通过产生口一内酰胺酶破坏抗生素, 降低细胞膜对抗生素的通透性及形成生物膜的群体作用。 1 产酶 1.1 8一内酰胺酶 1.1.1广谱B一内酰胺酶革兰阴性杆菌产生的B一内酰胺 酶是细菌耐药的主要机制之一。广谱B一内酰胺酶属功能分 类法2b组,分子分类法的A类,包括SHV—i、TEM一1及TEM 一2等类型肺炎克雷伯菌主要是产SHV一1型酶。肺炎克雷伯 菌可以产生几乎所有类型的B一内酰胺酶,根据其决定基因的 数量、编码、传导和表达方式,将8一内酰胺酶主要划分为染色 体介导的诱导酶和质粒编码的其他类型的G一内酰胺酶,其中 的后者在耐药性表达方面尤为重要。随着头孢菌素类抗生素 的广泛应用,临床分离的肺炎克雷伯菌产广谱8一内酰胺酶越 来越普遍,而且渐渐衍生出耐药性很强的超广谱B一内酰胺 酶。 1.1.2超广谱B一内酰胺酶(ESBk)ESBL是由革兰阴性 杆菌产生的最重要一类B一内酰胺酶,属功能分类的2be组,分 子分类的A类,其分子基础常是质粒介导的B一内酰胺酶基因 的点突变导致的相应酶上一个或多个氨基酶改变,是最新一代 的抗生素选择压力的结果。1983年最先在德国发现一株肺炎 克雷伯菌临床分离株可以产生一种质粒介导的B一内酰胺 酶控j,氨基酸序列分析显示是由于SHV—l在238位点发生甘 氨酸到丝氨酸的突变所致,这种酶称为SHV一2,随后,在临床 分离了肺炎克雷伯菌中发现了SHV一5、SHV一12、SHV一13、 SHV一14、SHv一16、SHV一18、SHV25—27等SHv型ESBLsL3J和 ,IEM一47、TEM一48、TEM一49等TEM型的ESBLs[41,以及CTX —M一12、CTx—M一14、cTx—M一17、PER一2、VEB—l等非 SHV、,IEM型EsBIsb“J。这些突变酶的水解底物谱较广,能有 效水解青霉素类,一至三代头孢菌素类和氨曲南,一部分甚至 水解第四代头孢菌素类。碳青酶烯类和头霉素类。 肺炎克雷伯菌产EsBIJs率较高,国外报道[7】产酶率约10% .40%。最近黎巴嫩一家大型医院临床分离的1248株肺炎克 雷伯菌中20%产EsB璐。以ICU分离出的菌株产ESBLs率最 高,为38.4%。国内报道产ESBLS率亦在20%一50%之间,且 近年报道产酶率多在40%以上,华山医院报道【81ICU等科室分 离出的肺炎克雷伯菌产EsB坞率高达51%。国内研究报道肺 炎克雷伯菌临床分离菌株中EsBLS以cTX—M基因型为主,其 主要水解底物为头孢塞肟,但对头孢他啶水解率很低。 1.1.3头孢菌素酶(Ampc)8Ampc酶是革兰阴性杆菌产生的 又一类重要的B一内酰胺酶,属功能分类法的I组,分子分类 法的C类,编码AmpC酶的基因常发现在肠杆菌科,包括肠杆 菌属、志贺菌属、普罗威登斯菌属和大肠埃希菌属的染色体上。 1988年美国Rhode岛院内感染流行,从这些院内患者身上 分离出一株肺炎克雷伯菌,此菌株产生的B一内酰胺酶是有 BushI类酶的生化特性,其基因与阴沟杆菌的染色体AmpC基 因是有90%同源性,对第二代头孢菌素、头酶素及酶抑制剂复 合物均耐药,且这种耐药性可传递,后来被确认为质粒介导的 AmpC酶,命名为MIR—l【9J。肺炎克雷伯菌产生的AmpC酶有 ACT一1、MOX一1、CMY一2、FOX一1、ACC—l、MOX一2、DHA一1 等[1¨22]。Ampc酶在临床上是有重要意义,因为它们对临床上 广谱的B一内酰胺类抗生素包括三代头孢菌素、单环酰胺类、 头酶素类等8一内酰胺类抗生素氨曲南等具有耐药性,且不受 临床常用的8一内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦 抑制,但对四代头孢和碳青霉烯敏感。Cao[13J等研究证明,由 质粒介导的Ampcp一内酰胺酶如ACT、或CMY一4结合外膜蛋 白缺失,可产生对碳青酶烯类如亚胺培南耐药。Yah【x4l等新发 现的CMY一8,其核苷酸和氨基酸序列分析显示与MOX一1与 CMY一1具有同源性,它们都对头孢塞肟和头孢西丁呈现高度 耐药性。 作者单位:沈阳市第六人民医院,辽宁沈阳 110006 万方数据 Administrator 高亮 1674 CHINATROPICALMEDICINEV01.6No.9September2006中国热带医学2006年第6卷第9期 1.1.4耐酶抑制剂8一内酰胺酶耐酶抑制剂|3一内酰胺酶 于1989年在大肠埃希菌中首先发现,属功能分类法的2br类, 分子分类法的A类,此类酶除SHV一10及OHIO一1以外均为 TEM型B一内酰胺酶。1995年法国Lemozy等[15J首次发现两株 肺炎克雷伯菌对阿莫西林/克拉维酸耐药。而对头孢噻吩完全 敏感;通过分子生物学鉴定为产IRT一1,IRT一2型p一内酰胺 酶菌株,随后Girlich等[16]报道法国一家医院老年病房192位 患者身上可分离出对阿莫西林与克拉维酸的复合制剂耐药的 肺炎克雷伯菌,其中11株分子生物学鉴定为产IRT一2型B一 内酰胺酶,其编码基因位于质粒上,提示产耐酶抑制剂B一内 酰胺酶的肺炎克雷菌可能导致医院内感染的爆发。一般而言, 产耐酶抑制剂B一内酰胺酶可导致肺炎克雷伯菌对青霉素类、 以及青霉素类与p一内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦的复合 制剂的耐药性,但对头孢菌素类及青霉素类与三唑巴坦的复合 制剂敏感,此类酶不被克拉维酸和舒巴坦所抑制,却可以被三 唑巴坦抑制。目前国内外肺炎克雷伯菌产生此类酶的报道不 多。 1.1.5碳青霉烯酶碳青霉烯类抗生素是具有广谱抗菌活 性的B一内酰胺酶类抗生素,具有抗头孢菌素诱导酶,抗TEM 和SHV型超广谱酶等优点。是治疗效果比较理想的抗感染 药。但由于广泛应用,目前已出现了能水解碳青霉烯类的B一 内酰胺酶。碳青霉烯酶分二组:一组为非金属碳青霉烯酶。 2001年Yijit[17】在肺炎克雷伯菌中发现属于Bush分类法的功能 分类2f群,分子分类A群,但与Sme一1仅有45%同源性的 KPC一1对碳青霉烯类,头孢菌素类呈现高度耐药;而大多数碳 青霉烯酶属另一组即金属酶,属功能分类法的3组,分子分类 法的B组。1991年在日本发现IMP一1后,全球有陆续报道,主 要分布在铜绿假单胞菌和粘质沙雷菌。到目前为止,碳青霉烯 酶在肺炎克雷伯菌中发现不多。近来Poirel报道【18J一株肺炎 克雷伯菌产生染色体编码的SHV一38型8一内酰胺酶可水解 亚胺培南,SHV一38和SHV一1氨基酸序列146位缬氨酸被丙 氨酸所取代而成的衍生物,这是第一株SHV型的B一内酰胺酶 可水解碳青霉烯类的报道。产碳青霉烯酶可导致肺炎克雷菌 对碳青霉烯类、青霉素类、广谱头孢菌素及单环类等抗生素的 耐药性,由于目前产碳青霉烯酶临床菌株相对少见,碳青霉烯 类仍可作为临床难治性感染的有效治疗选择,但碳青霉烯类的 广泛使用有可能导致碳青霉烯酶的产生、流行,而其中的金属 酶因不被临床常用酶抑制剂所抑制,造成了威胁将很大,应引 起足够重视。 2外膜孔蛋白缺失 虽然大多数情况下,外膜孔蛋白缺失不是主要的耐药机 理,但它可降低细菌对抗生素的敏感性,在其它的耐药机理存 在的情况下,可明显提高耐药程度。多数8一内酰胺类抗生素 外膜孔蛋白通透率较低,一旦外膜孔蛋白缺失或减少就会造成 抗生素进入细菌细胞内的量大减,引起耐药而氨基糖甙等尚有 其它通道进入胞内,故受影响不大,所以外膜孔蛋白缺失造成 的耐药性主要与B一内酰胺类抗生素有关。孔蛋白缺失与抗 生素的耐药性关系在革兰阴性杆菌中已有报道,然而导致孔蛋 白缺失和随后产生抗生素耐药的机理目前尚未完全清楚。插 入序列(IS)与某些抗生素的耐药性有关。通过产生新的耐药 基因启动子,但IS插入孔蛋白基因引起抗生素的耐药由 HemdndezAlles等[19】首次报道。产ESBL的肺炎克雷伯菌在孔 蛋白的OMPK36和OMPK35降低或缺失时,能增加对头孢西丁 和头孢菌素类的耐药性。OMPK36基因突变包括点突变、小片 段缺失,整个基因缺失或插入。可最常见的基因突变是插入, 以发现4种不同的插入序列(IS26、IS5、IS903和ISl)定位在 OMPK36基因的不同位置,孔蛋白基因上IS的插入能干扰或改 变基因表达,引起的肺炎克雷伯菌的孔蛋白缺失,导致对p一 内酰胺类抗生素耐药。 目前公开报道的与肺炎克雷伯菌耐药性有关的孔蛋白中 多数抗性蛋白是孔蛋白OMPK36和OMPK35。西班牙Hemandez Alles[15]报道利用插入序列干扰肺炎克雷菌OMPK36孔蛋白合 成造成外膜OMPK36孔蛋白缺失,导致肺炎克雷伯菌对头孢西 丁的耐药增加,较好地证实了外膜孔蛋白缺失可直接导致肺炎 克雷伯菌产生耐药性。外膜孔蛋白缺失协同AmpC类p一内酰 胺酶时耐药程度较8一内酰胺酶单独作用时更高。 3细菌生物被膜形成 细菌在生长过程中通过鞭毛或其附着结构牢固地附着于 固体表面,进行生长、分裂和繁殖,同时其他游走性细菌继续附 着,导致该位点的细菌生长环境极度拥挤,有毒的代谢物堆积, 许多细菌得不到营养。在这种竞争压力下,细菌启动细胞间信 号,经信号系统的调节,细菌一边分泌胞外多糖Eps,一边从固 体表面轻轻地移动,最终形成多细菌蘑菇样或柱体亚单位,多 个亚单位形成成熟的细菌生物被膜,生物被膜是细菌的特殊存 在形式。 最近研究发现,生物被膜是肺炎克雷伯菌产生耐药性的重 要机制之一。目前认为对B一内酰胺类抗生素而言肺炎克雷 伯菌生物被膜耐药机制可能有:①在生物被膜环境中,细菌表 面改变,抗生素作用位点消失,或作用位点存在,但抗生素无法 作用。②生物被膜中细菌分泌的碳氢化合物被膜和抗生素降 解酶如8一内酰胺酶合成,可阻止抗生素穿入。③生物被膜中 的细菌由于营养限制导致低生长率,并以静止状态长期存在, 这使得仅杀伤分裂状态细菌的抗生素对其难以发挥作用。An— derl等[20】报道用10倍MIC浓度的氨卞西林处理浮游生长及生 物被膜状态的肺炎克雷伯菌,因为生物被膜阻止了氨卞西林渗 入而导致生物被膜状态的肺炎克雷伯菌产生耐药性。即细菌 生物被膜状态比浮游状态对抗菌药物的耐药性明显增升,呈现 细菌群体耐药形成。另有报道生物被膜还有可能因为接触抗 菌药浓度低,较浮游生长菌有更多机会被诱导产生口一内酰胺 酶而引起耐药等等目前尚无定论,有待进一步的研究。 4主动外排的机制 主动外排系统与细菌形成多重耐药性有关。由于这种系 统的转运底物大多非常广泛,而且同一株细菌可存在多种主动 外排系统,因此可导致细菌产生对各种结构完全不同的抗菌药 物的耐药即多重耐药。 肺炎克雷伯菌对8一内酰胺类抗生素的耐药往往不是由 单一因素造成的。细胞胞膜通透性降低和B一内酰胺酶产生 之间发生协同作用;细菌群体的生物膜耐药与多种耐药机制有 关;尤其是产ESBL耐药基因质粒的广泛传播加速了多种耐药 的产生。故加强肺炎克雷伯菌分离株的耐药监测,分析总结其 万方数据 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 Administrator 高亮 中国热带医学2006年第6卷第9期CHINATROPICALMEDICINEV01.6No.9Septeml)er2006 1675 耐药规律和特点,有助于指导临床合理应用抗生素。为设计针 对耐药机制并具有高浓度抗药活性的新一代B一内酰胺类抗 生素提供依据。 参考文献: [1]周正任.医学微生物学[M].第2版.北京:人民卫生出版社, 2003.181~182. 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