抗高血压药物及其评价

抗高血压药物及其评价 张小先 单位：上海第二医科大学附属仁济医院 摘要：目前常用的抗高血压药有六种，可根据病人需要进行选择。β受体阻滞药具有良好的降压和抗心律失常作用，而且能减少心肌耗氧。对老年人心衰和心肌梗塞、合并冠心病、心绞痛者有良好的治疗效果。ACE抑制药适用于糖尿病病人或对β受体阻滞药有禁忌者。血管紧张素II受体拮抗药和ACE抑制药的疗效相似，且不良反应少，是有广泛应用前景的新型降压药。钙通道阻滞药降压效果好、不良反应小，是现代最常用的降压药。扩血管药的优点是可以静脉注射，作用迅速，效果确切，可控性强，主要用于控制围术期高血压，治疗高血压急症，高血压危象。利尿药多和其他降压药合用，在高血压病人ECG出现S-T段变化，发生肺水肿或颅高压时应用静脉注射速尿。 ------------------------------------------------------------------------------- 关键词：抗高血压药 药理学 β受体阻滞药 ACE抑制药 临床上常见的高血压有两种类型：1、血管收缩型。其特点为：舒张压高，SVR升高，CO和心率正常或减少。2、高动力型高血压：主要发生于术后，其特点为：收缩压升高，脉压宽，CO、HR和SVR都增加。此两种类型的高血压的治疗也不相同(1)。 　　一、β受体阻滞药 　　β受体阻滞药能与去甲肾上腺素神经递质或β受体激动药竞争β受体，拮抗其β型拟肾上腺素作用。因而减少心脏作功，减慢心率和心脏传导，降低心肌收缩力。目前临床上主要用于防治心绞痛、心律失常、高血压、甲状腺机能亢进等。 　　β受体阻滞药的作用并不完全相同，各具特点。 　　1、非特异性β受体阻滞药：同一剂量对β1和β2受体产生相似强度的拮抗作用（可以影响支气管和血管的平滑肌以及体内代谢）。 　　2、特异性β受体阻滞药：临床应用剂量仅拮抗β1受体，对β2受体影响极小。不会引起支气管、血管痉挛而加重周围血管病。 　　（一）分类 　　按β受体阻滞药的清除半衰期分类。 　　1、长效阻滞药：在肝内化学转化成无活性，再从肾排出。 　　2、中效阻滞药：在肝内快速羟基化成无活性代谢物。经过一次循环，即被代谢80%，故其静脉注射用量为口服药的1/10。 　　3、超短效：在血内为红细胞酯酶灭活，半衰期为8min。其清除和肝、肾无关（表2）。 　　（二）抗高血压作用 兴奋β1受体可产生舒血管效应，β1受体阻断后，α受体的血管收缩效应就没有抗衡,血压应升高。但临床上β受体阻滞药具有明显的降压作用。可能机制为：①β受体阻滞药抑制心脏兴奋,降低心排血量,使血压下降，但吲哚洛尔等对β受体有局部激动作用,仅轻度降低心排血量，长期服药使外周血管扩张,血压下降。②β受体阻滞药抑制肾素释放,降低血管紧张素和醛固酮水平，去甲肾上腺素分泌受抑制。③β受体阻滞药拮抗突触前膜的β受体，后者有正反馈功能，兴奋时促使去甲肾上腺素释放，从而加强交感神经活动。高血压病人肾上腺分泌肾上腺素增多，可为神经末梢摄取，神经冲动到达时与去甲肾上腺一起释放，肾上腺素作用于突触前膜β2受体，使交感神经反应更增强，β受体阻滞药拮抗肾上腺素，产生降压作用。④可能为对中枢的β1和β2受体的作用，减弱以肾上腺素为递质的神经元释放递质。⑤普奈洛尔的降压效果能被消炎痛所抑制，故其降压作用可能与前列腺素分泌有关。 　　（三）不良反应 　　1、抑制心肌，增加室壁压力，可以引起肺充血水肿，心功能减退者可发生失代偿。致心动过缓。 　　2、肾衰时发生高血钾：正常细胞内外的K+浓度比为40:1。其平衡受细胞膜上Na-ATP酶所调控。β受体激动时影响该泵促使K+流入细胞内，β受体阻滞药抑制其功能，使K+流至细胞外。在肾衰病人可导致急性高血钾。 3、无选择的阻滞β2受体，使α受体作用相对增强，可引起血管收缩，使后负荷增加而减低心排血量，并可诱发支气管痉挛。 　　伴有哮喘，周围血管病，糖尿病的病人可选用仅阻滞β1受体的药物。但β1和β1受体的特异性是相对的。以往认为特异性阻滞药在小剂量时仅阻断β1受体，大剂量时才阻断β2受体。然而近年研究证明，小剂量的β1受体阻断药仍可引起支气管哮喘，该类病人最好改用钙通道拮抗药或血管紧张素转换酶抑制剂。 四）拉贝洛尔（Labatalol柳胺苄心定） 阻滞β1、β2和α受体。对心脏β受体的阻滞作用相当于心得安的1/7。对血管和支气管平滑肌的作用相当其1/11左右。对α受体的作用相当于酚妥拉明的1/6～1/10。该药对α与β受体阻断作用之比在静注时为1:3，口服时为1:7。拉贝洛尔有负性肌力作用，负性变频作用，并能扩张血管，因而是有效的降压药。对血管收缩性高血压，其主要作用为扩张血管，但不引起反射性心动过速。于术后高血压其主要的作用为β阻滞作用，并且不引起反射性血管收缩。于老年人手术时，其降压作用和艾司洛尔相同，但引起心动过缓者明显减少。 　　1、适应征　①血流动力性高血压：心率大于90次/min，CI大于2.5L/min/m2。②用硝普钠发生快速抗药时。③颅高压病人：不增加颅内压和脑血流量。④妊娠毒血症：不减少子宫-胎盘血流，对胎儿新生儿无明显影响。 　　2、注意事项　本药的常见不良反应有头昏、体位性低血压、疲乏、男性性功能紊乱，少数病人可见谷草转氨酶升高，I度房室传导阻滞。使用过程中如发生严重低血压和心动过缓，可应用大剂量β和α受体兴奋药，如去甲肾上腺素、去氧肾上腺素、异丙肾上腺素静脉滴注。支气管哮喘和各种缓慢型心律失常病人不宜使用拉贝洛尔。 　　（五）艾司洛尔 艾司洛尔作用的特点为：①作用迅速、持续时间短。②选择性地阻断β1受体。③作用强度弱，为美多心安的1/5～1/10，普萘洛尔的1/40～1/70。④无内源性拟交感活性。⑤无α阻滞作用。⑥虽有抑制心脏作用,但所需剂量远大于β阻滞所需剂量,故无临床意义。艾司洛尔较少引起严重的房室传导阻滞。 艾司洛尔在围术期应用较其他β受体阻滞药有更多的优点，其便于调控，疗效确切，主要用于术后中度高血压，尤其伴有高动力状态者。嗜酪细胞瘤病人手术时，血内儿茶酚胺浓度升高，艾司洛尔选择性阻滞β1受体，使心率减慢，但对β2受体无影响。因此，血内高浓度的儿茶酚胺将激动β2受体，致使血管扩张，促使血压下降，这有利于控制病人术中的血压稳定。 　　二、血管紧张素转化酶（ACE）抑制药 　　ACE抑制药能竞争性抑制血管紧张转换酶，阻止无活性的血管紧张素I转换成有活性的血管紧张素II，防止其所介导的血管收缩。它们也抑制包括缓激肽在内的血管扩张激肽类的降解，导致这些物质在组织中浓度增加，这两种作用均对降低血压有效。其次，通过降低肾上腺素分泌醛固酮和刺激前列腺素的释放来增加尿纳的排出。ACE抑制药主要扩张动脉，首先用于治疗慢性心衰，因为降低了后负荷，使心排血量增加，而前负荷没有过分的下降。ACE抑制药对肾功能的影响。因病人原来基础血压不同而有两种不同的结果。在高血压，糖尿病，或慢性心衰病人，如果其收缩压正常，ACE抑制药可以增加肾血流量和小球滤过率，改善肾功能。肾功能正常者术前用ACE抑制药，体外循环也不影响其术中的肾功能。但若血压低于正常水平，肾功能可能会很快受损害，尤以在低血容量、肾功能不全更易发生。因为在上述情况下，小球滤过率是靠出球小动脉代偿性收缩来维持，而出球小动脉的收缩是由血管紧张素II所介导。ACE抑制药抑制血管紧张素II的生成，所以使小球滤过压和滤过率下降。并可以引发急性高血钾。因此，若术后血流动力学不稳定，或肾功能不全者，不应使用ACE抑制药。常用ACE抑制药的药理学见表3。其副作用常见的有咳嗽、上呼吸道充血、鼻溢和过敏样症状。最危险的并发症为血管性水肿，但很罕见。 三、血管紧张素II受体拮抗药 　　是最近推出的一类抗高血压药。Losartan是其中第一个口服有效降压药。是具有高度选择性的血管紧张素II受体拮抗药。血管紧张素II是肾素-血管紧张素系统中主要的血管活性激素。有血管收缩作用并促进肾上腺分泌醛固酮。Losaran和其有效代谢产物（羟基酸）能抑制血管紧张素II和AT1受体（主要在血管平滑肌上）结合，从而拮抗其升压作用。在抗高血压的作用方面，羟基酸比losartan效力大10～40倍。口服25～50mg/日，第一次经过肝脏就产生代谢，产物羟基酸。不良反应和ACE抑制药相似，但咳嗽较少。其不良反应很少。Losaran可以致胎儿死亡，孕妇禁用。为了防止术中血压下降，应于术前一日停用Losaran。 　　四、钙通道阻滞药 　　钙通道阻滞药阻断心肌、血管平滑肌细胞的钙内流，直接影响心肌收缩、窦房结和房室结的传导，以及血管张力，因而导致显著的血流动力变化。其药理作用主要有3个方面：负性肌力作用、负性变频作用（房室传导阻滞）和扩张血管，包括内脏、冠状、肺和体血管。各种钙通道阻滞药各具有特异的心血管作用，所以对血流动力学的影响也不相同（表4）。钙通道阻滞药的降压作用，主要是通过舒张小动脉，作用起效快，且肯定，SVR下降，不减少心排血量，不产体位性低血压，无快速耐药性，对血糖、血脂、尿酸、水、盐代谢无影响，无支气管哮喘的禁忌证，可用于COPD病人，对老年人的降压效果更好。 　　维拉帕米和地尔硫卓有负性肌力作用并使后负荷下降，可以减少MVO2，同时扩张冠状动脉，增加心肌供氧，所以能改善心肌氧平衡。但相反，二氢吡啶类扩张血管后舒张压下降，并可引起反射性心动过速。所以可能损害心肌氧平衡，因此不能用于急性心肌缺血。钙通道阻滞药能增加肾血流量、小球滤过率和钠离子排出，可以保护肾功能。并对移植肾也有保护作用。 　　尼卡地平是冠状动脉、体血管和脑血管的强大扩张药。能明显扩张血管使收缩压、舒张压、平均动脉压、周围循环阻力、平均肺动脉压和肺小动脉楔压下降，而对心肌收缩力和左室舒张末压的影响较小，并且对容量血管的扩张作用不明显。尼卡地平扩张冠状动脉的作用最大，为硝苯地平的2倍，硝酸甘油的6倍，可以同时扩张大的冠脉动脉和其小分支，使冠脉血管阻力下降，冠脉流量增加，并且使冠脉血流量趋向于缺血的心肌区域，无心肌窃血现象。尼卡地平有微弱的负性肌力作用，约为硝苯地平的1/10。由于它能降低后负荷，增加缺血心肌灌注，故可改善心功能，使每搏量、心排血量、心脏指数和射血分数增加，并使原有心衰病人的心功能和临床症状改善。动物实验显示，中等剂量的尼卡地平可使左室的dp/dt和心排血量各升高30%。尼卡地平不影响左室传导，尚有缩短窦房结恢复时间的作用，不会引起心律失常，但也无抗心律失常的作用。 　　尼卡地平口服后吸收迅速而完全，20min内血浆浓度达峰值。生物利用度为30%，90%与血浆蛋白相结合。尼卡地平主要在肝脏代谢，其无活性的代谢物通过肠肝循环从粪便中排泄，仅0.03%以原形从肾脏排出。t1/2α=1.5～2.7min ,t1/2β=90min,血浆清除率为每小时0.4～0.9L/kg。停止用药后，每2小时其降压作用减少50%。静脉用药，起效快（1～5min），疗效高（显效率100%），作用时间短，便于调节，并且副作用小，能安全的控制血压。静脉负荷量（10～30μg/kg,1～2mg）后,1min后血压开始下降,收缩压和舒张压可以下降约20%～30%,并且安全性大,未出现严重低血压,于作用消失后,无血压反跳现象,适用于重度高血压和围术期高血压等需紧急降压者,药效维持约20min左右,需在20～30min后给予静脉滴入，以维持降压效果。可以有反射性心率增快，但小于10次/min。曾用于控制围术期和心脏手术时的高血压、慢性心衰时降低后负荷，蛛网膜下腔出血后防止脑血管痉挛。尤适用于ICU、PACU内高血压的治疗，其缺点为：①与其它药物（如β阻滞药，吸入麻醉药）相互作用，可以使血压过度下降。②急性心肌缺血时可能发生冠状窃血。③抑制缺氧性肺血管收缩，导致肺内V/Q失调，损害氧的摄取。 五、扩血管药 扩血管药可以直接扩张血管而降低血压，现临床上常用的有硝普钠、硝酸甘油和肼苯达嗪。 　　（一）硝普钠　与血管内皮细胞接触时，释放一氧化氮（NO），使血管舒张。对动脉和静脉的作用相似，可同时使收缩压和舒张压下降，心输出量增加，MVO2降低，心率稍增快。仅能静脉给药，起效迅速，约1min。消除半衰期仅数分钟。主要在肝内消除。适用于术中控制性降压，控制围术期的高血压，治疗高血压急症、高血压危象，高血压脑病及心功能不全等。 　　（二）硝酸甘油　与硝普钠不同，需要有辅助因子半胱氨酸帮助，才能释放NO。主要扩张静脉。硝酸甘油扩张心肌内的传导血管，因而使血液流入缺血区的量增多（不会发生冠脉窃血，优于硝普钠）。所以最适用于冠心病和心肌缺血病人。 　　（三）肼苯达嗪　能直接进入血管平滑肌细胞而舒张血管。对动脉的作用大于静脉，使SVR下降，心率、心搏量和心排血量增多。舒张压的下降大于收缩压。对冠状、脑、肾和内脏血管有显著的扩张作用，使其血流量增多。不影响肾小球滤过率，肾小管功能和尿量。很少引起体位性低血压。治疗慢性高血压时，肼苯达嗪应和利尿药、β受体阻滞药合用，后者可防止肼苯达嗪引起的反射性心动过速。与其它降压药合用时，其不良反应很小。 　　肼苯达嗪主要扩张动脉，在缺血性心脏病人，可能损害其心肌的氧平衡。心脏舒张时，左室接受70%～90%的冠状血流，并受主动脉舒张压（ADP）的调控。缺血性心脏病人其冠状动脉通常已经扩张至最大限度，其冠状血流主要由灌注压（CPP）决定。即ADP和LVDP（或肺动脉楔压）之间的压力差。肼苯达嗪使ADP下降而不影响动、静脉，故可损害CPP，特别当发生反射性心动过速时。硝普钠同时影响动、静脉，使ADP和LVDP都下降，对高血压有慢性心衰的病人有益。但在急性心肌缺血时，若ADP下降过多，则可能有危险。硝酸甘油使IVDP下降而不影响ADP，故可改善心肌氧平衡。其影响见表5。 　　六、其他：Fenloldopm 　　是多巴胺受体DA1的激动药。选择性兴奋DA1，对肾上腺素α2受体有中度的亲和力，但对其DA2受体，肾上腺α、β受体均无作用。Fenloldopm对DA1受体作用比多巴胺大10～100倍。使肾、内脏的血管扩张，尿排钠增多。在用量为0.03～0.3ug/kg/min范围内，肾血流量随剂量的加大而增多。血压正常或高血压病人，Fenloldopm能降低血压、SVR和肾血管阻力，使左室射血分数增加。高血压时，收缩压下降而肾流维持。静脉注射后，其作用开始和消除都很快（慢于硝普钠），消除半衰期约为10min，停药后血内浓度很快下降，其控制血压的效果和硝普钠相似。此外，还有增加肌酐、尿钠、钾，尿量排出的优点（增加一倍）。因为Fenodopum对肾上腺素α、β受体无影响，所以在血压下降时不会引起心动过速和心律失常。但在扩血管作用快速出现时，可引起反射性心动过速。因而不能用于单次注射。应由静脉滴入，开始用0.05ug/kg/min，可每间隔10～15min，增加0.025ug/kg/min，直至最大量达0.5～0.8ug/kg/min。和β受体、钙通道阻滞药合用可增强其降压作用而致血压过度下降。曾推荐用于治疗高血压，高血压危象，因其价格较贵，尚不能代替硝普钠作为第一线药物。Fenodopum小剂量（0.03～0.05ug/kg/min）即能增加肾血流量，而无血流动力学的变化。其作用优于多巴胺（不引起心动过速，心律失常和血压升高等），因而其肾保护作用日益受到关注，现正开始有关这方面的研究。 七、抗高血压药的评估 　　（一）β阻滞剂：这类药物不仅具有良好降压和抗心律失常作用，而且尚能减少心肌耗氧量。具有β1选择性者（阿替洛尔和美托洛尔）因对β2受体阻滞作用不明显而无支气管收缩及外周血管收缩作用，有内源性拟交感活性者对老年人、心衰、心肌梗塞、高血压合并冠心病心绞痛具有良好治疗效果。并被推荐为治疗术中高血压的首选药物。 　　（二）ACE抑制药：对冠心病的高血压病人有益，能扩张冠脉且不增加心率，同时降低心肌氧耗。合并心衰者尤为适用，能降低心衰患者病残率和死亡率。长期应用尚能逆转左心室肥厚，并具有抗动脉硬化的作用。对脂代谢、糖代谢有较好影响，能有效地延续II型糖尿病患者，特别是伴有蛋白尿的患者肾脏损害的发展。适用于糖尿病病人或对β受体阻滞药有禁忌者。主要不良反应是干咳。第一代有卡托普利，已普遍用于高血压病的治疗。目前，新的品种不断问世。 　　（三）血管紧张素II受体拮抗剂：对心、肾功能有改善作用，并不影响血管紧张素转换酶，故不引起缓激肽增加，亦无咳嗽和血管性水肿不良反应。因此，在临床上用于治疗高血压日渐增多，具有广泛应用前景的新型降压药物。 　　（四）钙通道阻滞药：其降压效果好，不良反应小，使用方便，是现代临床上最常用的抗高血压药。对伴有冠心病、心律失常、左心室肥厚、脑血管病、慢性肺部疾病和糖尿病的高血压患者可能更具有重要的作用。尼卡地平并可用于静注，尤适用于围术期、ICU、PACU以及紧急情况下降低血压。 　　（五）扩血管药：其优点为可静注，比口服药效果确切，作用迅速。硝普钠和硝酸甘油起效快，半衰期短，可静脉滴注，可控性强。在控制围术期高血压、高血压急症、高血压危象时是必不可缺少的药物。如前者用于术中控制性降压，嗜酪细胞瘤手术，体外循环和术后心功能减退时，后者更适用于老人和冠心病和心肌缺血病人。 　　（六）利尿药：利尿药适用于治疗老年收缩期高血压。近来研究证明，小量利尿药可使中风发生率降低4.2%，心肌缺血发生率下降14%。最常用药为双氢克尿塞，通常和其它降压药合用。若高血压合并肾功能减退，且噻嗪类利尿药无效时，可用强效利尿药（速尿或利尿酸）。高血压病人ECG出现S-T段变化；发生肺水肿或已有颅压升高时，应静脉注射速尿。现在，利尿药作为抗高血压药，其应用已不如过去普遍。