黑色素瘤诊治指南2011 版

519 一、  前言 黑色素瘤是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，也是发病 率增长最快的恶性肿瘤之一，年增长率为 3~5%，全球每年黑 色素瘤新发病例 199 627 例，死亡例数为 46 372 例。黑色素 瘤在我国发病率较低，但近年来成倍增长，2000 年发病率统 计仅为 0.2/10 万，2005-2007 年我国发病率约 1/10 万，每年新 发病例约 2 万人。因此，黑色素瘤已经成为严重危及我国人 民健康的疾病之一，然而在我国黑色素瘤这种疾病长期不被 人们认识，甚至对一般的医疗工作者来说也很陌生，为了推 动我国临床肿瘤学事业的发展，提高黑色素瘤多学科化 综合治疗和研究水平，积极学习和应用国内、外的符合循证 医学原则的高级别证据，制定符合我国国情的黑色素瘤临床 实践指南，临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）于 2007 年 5 月成立了 CSCO 黑色素瘤专家委员会，并组织多学科专家参 与，于 2008 年制定了“中国黑色素瘤专家共识第一版”，后于 2009 年经过多次专家研讨会，修订为“中国黑色素瘤诊治指 南 2009 版”，此次再次经专家研讨会并反复广泛征求意见，制 定了本“中国黑色素瘤诊治指南 2011 版”。 二、  本指南更新内容（与 2009 年版比较） （一） 流行病学：①新增：皮肤和黏膜黑色素瘤为中国黑 色素瘤的主要病理亚型；②新增：中国黑色素瘤患者的原发灶 厚度较厚，多数合并溃疡；③新增：分期、厚度为中国黑色素瘤 患者的预后不良因素，皮肤黑色素瘤预后好于黏膜黑色素瘤。 ④新增：KIT 基因和 BRAF 基因突变为皮肤黑色素瘤独立预 后不良因素，KIT 基因突变为黏膜黑色素瘤的独立预后不良 因素。 （二） 病理：①新增：根据基因特点进行的新分型，即肢端 型、黏膜型、慢性阳光损伤型和非慢性阳光损伤型（含原发灶 不明型）；②新增：中国黑色素瘤基因突变情况：BRAFV600 突变 率为 25.9%，87.3% 为 V600 突变，CKIT 突变率为 10.8%，扩增 率为 7.4%。 （三） 放疗：新分为辅助放疗原则和姑息放疗原则。①新 增：建议鼻咽、食管黏膜原发黑色素瘤辅助放疗；②新增：脑转 移的放疗，首选立体定向放疗，如转移灶 >5 个，直径≥3 个， 可考虑全脑放疗；③新增：脑转移灶切除后可行全脑放疗。 （四） 分期：新增 AJCC 分期第 7 版，与第 6 版比较①T1a： 补 充 有 丝 分 裂 率 <1/mm2；T1b 补 充 有 丝 分 裂 率 ≥1/mm2； ②T（1-4）bN2c 由Ⅲb 期划入Ⅲc 期。 （五） 辅助治疗：①高危患者新增了 5 年长效干扰素治 疗（根据 NCCN-2011 年第 3 版）；②新增：中国肢端黑色素瘤 患者的辅助治疗建议（中国临床经验）；③新增：中国黑色素瘤 患者辅助治疗的参考剂量：1500wiu/m2 d1-5 *4W，以后 900wiu TIW*48W （六） 全身治疗：①新增 Ipillimumab 为一线治疗（1 类证 据）；②新增 BRAFV600 抑制剂和 CKIT 抑制剂分别为 BRAFV600 和 CKIT 突变患者的推荐治疗。 三、  对国际黑色素瘤诊疗指南与共识的  由于欧美高加索人种的黑色素瘤大多数来源于皮肤 （90%），因此目前国际上已有可供借鉴参考的黑色素瘤治疗指 南中主要涉及的均为皮肤黑色素瘤，主要包括：①美国国家综 合癌症网（NCCN）的黑色素瘤临床实践指南；②澳大利亚癌症 委员会 / 新西兰卫生部 （NHMRC）的黑色素瘤临床实践指南。 内容涉及到黑色素瘤的分期、诊断、治疗和预防。 （一） 黑色素瘤的分期：皮肤黑色素瘤分期按照 AJCC 第 7 版分期（TNM 分期）。除来源于眼的黑色素瘤（结膜、眼睑和 脉络膜），黏膜黑色素瘤没有统一的明确分期。 （二） 黑色素瘤的诊断：包括病理学诊断和临床诊 断标准。诊断方法主要包括查体、病理组织学检查和影像学 检查（包括超声显像、CT、MRI 和 PET-CT）。强调早期诊断， NHMRC 更是指出“早期诊断即为挽救生命”。 （三） 黑色素瘤的治疗：早期治疗以手术为主，手术方式 为扩大切除，扩切范围根据 T 分期（浸润深度）决定。浸润深 度≥1mm，或伴原发灶溃疡的建议行前哨淋巴结活检。前哨 淋巴结活检阳性（淋巴结中肿瘤直径≥0.1mm）或临床诊断为 区域淋巴结转移的患者应行区域淋巴结清扫。对于移行转移 中国黑色素瘤诊治指南 2011 版（修改版）132 CSCO黑色素瘤专家委员会 520 中国临床肿瘤学进展 的患者建议行隔离肢体热灌注或热输注治疗（ILP 或 ILI）。辅 助治疗推荐 1 年高剂量 a-2b 干扰素（甘乐能®）治疗，主要治 疗适应人群为Ⅱb 期以上（含Ⅱb 期）的高危术后患者，治疗剂 量为 2000wiu/m2 d1-5×4w（诱导期）和 1000wiu/m 2 TIW×48w（维 持期）。区域淋巴结转移≥3 个、区域淋巴结未能清扫彻底的、 转移淋巴结囊外侵犯的或转移淋巴结直径≥3cm 的建议行区 域淋巴结的辅助放疗。Ⅳ期或不能手术切除的黑色素瘤患 者的治疗在近 2 年来已获得突破性进展，NCCN 在 2011 年 引入了 Ipillimumab（抗 CTLA-4 单抗）列为标准治疗，证据级 别为 1 类。 （四） 黑色素瘤的随访：目前缺乏符合循证据医学要求的 高级别证据，随访的目的为了及时检测局部复发和远处转移， 可及时进行手术治疗，获得长期生存；同时及时检测到第二原 发黑色素瘤和非黑色素瘤的其他皮肤癌以便及时处理。 四、  本指南涉及的名词注解 移行转移：指原发病灶（周围直径 2cm 以外）与区域 淋巴结之间，通过淋巴管转移的皮肤、皮下或软组织转移 结节。 卫星灶：指在原发病灶周围直径 2cm 内发生的转移结节。 区域淋巴结：指原发病灶发生转移后累及的首站或二级 淋巴结，一般认为下肢（包括足）的区域淋巴结为同侧腹股沟 区域，上肢的区域淋巴结为同侧腋窝淋巴结。 隔离肢体热灌注（Isolated limb perfusion，ILP）或热输注 （Isolated limb infusion，ILI）：ILP 是一种治疗肢体皮肤黑色素瘤 移行转移的外科手段，通过给肢体血管灌注化疗药物（马法兰） 来实现，需要加温、氧合等措施，难度较大。ILI 通过介入手段 给肢体血管输注化疗药物（马法兰）来实现，不需要氧和，操作 较为容易，并可反复操作。 Cloquet 淋 巴 结（Cloquet lymph node）：指 位 于 腹 股 沟 深 淋巴结区的最靠近心端的淋巴结，正好位于腹股沟韧带之下 的股管内，下肢黑色素瘤的首站转移的淋巴结一般为股浅淋 巴结，股深淋巴结是淋巴转移的第 2 站。黑色素瘤可通过 Cloquet 淋巴结进一步转移至盆腔淋巴结，尤其是髂外淋 巴结。 临床表现 病理报告 b 分期检查 确定临床分期 高度怀疑 黑色素瘤 切除活检 或活检 a 病理确诊 ● 肿瘤厚度 ● 是否溃疡 ● 有丝分裂率 ● 有无脉管浸润 ● 切缘 ● 有无卫星灶 ● Clark 分级 ● 免疫组化 ● 基因突变情况 ● 病史和查体   注意局部和区域淋巴结   皮肤检查 ● 影像学检查 c ● 评估黑色素瘤危险因素 ● 0 期：原位癌 ● Ⅰa 期（无危险因素 d） ● Ⅰa 期（有危险因素） ● Ⅰb-Ⅱa 期（中危） ● Ⅱb-ⅢA（高危） ● ⅢB-C 期（极 高 危）（区 域 淋 巴结转移） ● ⅢC 期（极高危）（移行转移） ● Ⅳ期（远处转移） a：对于临床初步判断无远处转移的黑色素瘤患者，切除活检一般建议完整切除，不主张穿刺活检或局部切除；如病灶面积过大或已有远处转 移需要确诊的，可以行局部切除；b. 病理报告中必须包括的内容为肿瘤厚度和是否溃疡，其余指标在有条件的单位尽量提供；c：区域淋巴结 B 超 （颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸部（X 线或 CT）和腹部（B 超、CT 或 MRI），全身骨扫描及头颅检查（CT 或 MRI），对于原发于下腹部皮肤、下肢或会 阴部黑色素瘤，要注意行盆腔影像学检查（B 超、CT 或 MRI）；d. 危险因素包括：厚度≥0.75mm，有丝分裂率 1/mm2，脉管浸润，Clark 分级Ⅳ级 五、  黑色素瘤诊治流程图释 临床分期 治疗原则 辅助治疗 0 期 原发灶扩大切除 e ● 定期查体 Ⅰa 期 原发灶扩大切除 e 可考虑前哨淋巴结活检 d，f 前哨淋巴结阴性 ● 定期查体 随访 j 前哨淋巴结阳性 ● 参看Ⅲ期治疗 Ⅰb-Ⅱ期 原发灶扩大切除 e ±前哨淋巴结活检 f 前哨淋巴结阴性 ● 大剂量 a-2b 干扰素 1 年或 1 月（2b） l 前哨淋巴结阳性 ● 参看Ⅲ期治疗 Ⅲa 期 原发灶扩大切除 e 区域淋巴结清扫 g ● 大剂量 a-2b 干扰素 *1 年或 1 月（2b） l 或长效干扰素 5 年（2b） i ● 淋巴结区放疗参照“辅助放疗原则 h” Ⅲb-c 期 原发灶扩大切除 e 区域淋巴结清扫 g ● 临床试验 ● 大剂量 a-2b 干扰素 *1 年（2b）或长效干扰素 5 年（2b） i ● 淋巴结区放疗参照“辅助放疗原则 h” 521 其    他 临床分期 治疗原则 辅助治疗 ⅢC 期（移行 转移） 原发灶扩大切除 e 移行转移灶可以手术 切除 ● 临床试验 ● 大剂量 a-2b 干扰素（2b）或长效干扰 素 5 年（2b） 随访 j 移行转移灶不能手术 切除 ● ILI（局部隔离肢体热灌注化疗）（2b） 黏膜黑色素瘤 原发灶手术 辅助放疗请看“辅助 放疗原则 h” ● 辅助化疗 4-6cs（3）k d：有高危因素的可考虑行前哨淋巴结活检；e：扩大切除的切缘请参照“手术切缘”f：在有条件的单位开展；g. 参照“淋巴结清扫原则”； h：参照“辅助放疗原则”；i：缺乏国内临床试验数据；j 参照随访；K. TMZ/DTIC 为主的全身化疗，鼻腔黑色素瘤还建议行局部放疗；l：中国肢端黑 色素瘤Ⅱb-Ⅲa 期可考虑 1 月治疗（1500wiu/m2 d1-5*4w），1 年治疗可按照国外标准剂量（2000wiu/m2 d1-5×4w，1000wiu/m 2tiw×48w）或中国患者 治疗经验（1500wiu/m2 d1-5*4w 900wiu tiw×48w） 临床分期 治疗原则 一线或二线治疗 Ⅳ期 单个转移灶或转移灶可完全切除的 ● 手术完整切除转移灶（2a） ● 临床试验 ● 大剂量 a-2b 干扰素（3） 随访 j 转移灶不能手术切除 ● 临床试验 ● Ipilimumab（1）* ● Vemurafenib（BRAFV600 抑制剂）（2a）* ● 伊马替尼（KIT 抑制剂）（2b） ● DTIC 或 TMZ 单药或联合治疗（2b） ● 肝动脉介入化疗为主的全身治疗（肝转移）（3） ● 紫杉醇 + 铂类（二线）（2b） * 国内未上市，供参考，均已获得Ⅲ期临床结果 随访原则 临床 / 病理分期 随访 j 0 期（原位癌） ● 病史和查体（重点为皮肤和淋巴结）根据临床每年 1 次；对于可疑色素痣或痣，可定期拍照以作对照 ⅠA 期 ● 病史和查体（重点为皮肤和淋巴结）根据临床每 3-12 月 1 次，对于可疑色素痣或痣，可定期拍照以作 对照 ● 根据临床提示可行影像学检查 ⅠB 期 —Ⅲ期 ● 病史和查体（重点为皮肤和淋巴结），对于可疑色素痣或痣，可定期拍照以作对照 >第 1-3 年每 3-6 月 1 次； >以后 2 年每 4-12 月 1 次，以后根据临床 1 年 1 次 ● 实验室检查：血常规，尿常规，便常规，肝肾功，LDH ● 影像学检查：区域淋巴结 B 超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸部（X 线或 CT）和腹部（B 超或 CT 或 MRI），根据临床症状行全身骨扫描及头颅检查（CT 或 MRI），原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部黑色素 瘤，要行盆腔影像学检查（B 超、CT 或 MRI） >第 1-3 年每 3-6 月 1 次 >以后 2 年每 6-12 月 1 次，以后根据临床 1 年 1 次 Ⅳ期 ● 病史和查体； 实验室检查：血常规，尿常规，便常规，肝肾功，LDH ● 影像学检查：区域淋巴结 B 超（颈部、腋窝、腹股沟、腘窝等）、胸部（X 线或 CT）和腹部（B 超、CT 或 MRI），根据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查（CT 或 MRI），对于原发于下腹部皮肤、下 肢或会阴部黑色素瘤，要注意行盆腔影像学检查（B 超、CT 或 MRI）或 PET-CT >第 1 年每 3 月 1 次 >第 2-3 年每 6 月 1 次 >以后 2 年每 6-12 月 1 次，以后根据临床 1 年 1 次 续表 522 中国临床肿瘤学进展 手 术 切 缘 肿瘤厚度 临床推荐切除边缘 原位 0.5cm ≤1.0mm 1.0cm（1 类） 1.01-2mm 1.0-2.0cm（1 类） 2.01-4mm 2.0cm（1 类） ＞4mm 2.0-3.0cm ■ 切除边缘须根据解剖部位及美容需求调整，特殊部位（如脸部、耳部）等位置尽量保证切缘阴性即可 ■ 对于原位恶性黑色素瘤，病理检查边缘阴性非常重要 ■ 切缘按照外科医师在术中测量为准 淋巴结清扫原则 ● 区域淋巴结充分清扫 ● 受累淋巴结基部须完全切除 ● 通常来说，切除和受检淋巴结个数如下：  腹股沟≥10 个  腋窝≥15 个  颈部≥15 个 ● 在腹股沟区，如临床发现股浅淋巴结转移数≥3 个，选择性行髂窝和闭孔区淋巴结清扫 ● 如果盆腔影像学提示或 Cloquet 淋巴结阳性需行髂窝和闭孔区淋巴结清扫 辅助放疗原则（3类证据）* 1. 原发灶由于特殊部位无法手术切净 2. 淋巴结囊外侵犯 3. 淋巴结直径≥3cm 4. 淋巴结受累 >3 个 5. 颈部淋巴结转移≥2 个，直径≥2cm 6. 淋巴结清扫后局部再次复发 7. 鼻咽、食道粘膜原发黑色素瘤的辅助放疗 姑息放疗原则 1. 骨转移的放疗：姑息止痛，或预防病理性骨折 2. 脑转移（首选立体定向治疗，如转移灶 >5 个，直径≥3 个，可考虑全脑放疗） 3. 脑转移灶切除后可行全脑放疗 * 专家组认为目前缺乏中国循证医学证据，未达成广泛一致意见，故列为 3 类证据 523 其    他 分    期 2010 年恶性黑色素瘤 AJCC第 7版分期 区域淋巴结（N） Nx 区域淋巴结无法评价 原发肿瘤（T） N0 无淋巴结转移 TX 原发灶无法评价 N1 1 个淋巴结转移 T0 无肿瘤证据 N1a 隐性转移（病理诊断） Tis 原位癌 N1b 显性转移（临床诊断） N2 2-3 个淋巴结转移 T1a 厚度≤ 1.0mm，无溃疡，有丝分裂率 <1/mm2 N2a 隐性转移（病理诊断） T1b 厚度≤ 1.0mm，有溃疡，有丝分裂率≥1/mm2 N2b 显性转移（临床诊断） N3c 移行转移或卫星灶（但无移行转移） T2a 1.01-2.0mm 不伴溃疡 N3 ≥4 个淋巴结转移，或簇样转移结节 / 移行转移，或卫星灶合并区 域淋巴结转移 T2b 1.01-2.0mm 伴溃疡 T3a 2.01-4.0mm 不伴溃疡 Mx 远处转移无法评价 T3b 2.01-4.0mm 伴溃疡 M0 无远处转移 T4a >4.0mm 不伴溃疡 M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移 T4b >4.0mm 伴溃疡 M1b 肺转移 M1c 其他内脏转移或任何远处转移伴 LDH 升高 临床分期 病理分期 0 期 Tis N0 M0 0 期 Tis N0 M0 ⅠA 期 T1a N0 M0 ⅠA 期 T1a N0 M0 ⅠB 期 T1b N0 M0 ⅠB 期 T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2a N0 M0 ⅡA 期 T2b N0 M0 ⅡA 期 T2b N0 M0 T3a N0 M0 T3a N0 M0 ⅡB 期 T3b N0 M0 ⅡB 期 T3b N0 M0 T4a N0 M0 T4a N0 M0 ⅡC 期 T4b N0 M0 ⅡC 期 T4b N0 M0 Ⅲ期 anyT N1 M0 ⅢA 期 T1-4a N1a M0 anyT N2 M0 T1-4a N2a M0 anyT N3 M0 ⅢB 期 T1-4b N1a M0 Ⅳ期 anyT anyN M1 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 注意：临床分期包括原发灶微分期和临床 / 影像学所确认的转移灶。常规来 说，应在原发灶切除和分期检查完成后确定分期。 T1-4a N2b M0 T1-4a N2c M0 ⅢC 期 T1-4b N1b M0 注意：病理分期包括原发灶微分期，部分或全部区域淋巴结切除的 病理情况。 T1-4b N2b M0 T1-4b N2c M0 注：登陆 www. cancerstaging. net 可获更多信息。 anyT N3 M0 Ⅳ期 anyT anyN M1 524 中国临床肿瘤学进展 六、  指南解读部分（正文） （一）  流行病学 黑色素瘤近年来已成为所有恶性肿瘤中发病率增长最快 的恶性肿瘤，年增长率约为 3%~5%。澳洲昆士兰地区和美国 的南亚利桑那州为黑色素瘤的高发地区，发病率分别为 44/10 万和 26/10 万。欧洲约 10-20/10 万。中国和日本等亚洲国家 黑色素瘤发病率与欧美国家相比相对较低，但发病率增长较 快。据国内资料统计，香港地区 2002 年男性发病率为 0.8/10 万，女性 0.6/10 万；上海市 1995 年男性发病率为 0.2/10 万，女 性 0.3/10 万，2005 年则分别为 0.5/10 万和 0.4/10 万；北京市 1998 年男性和女性发病率分别为 0.3/10 万和 0.2/10 万，2004 年已上升至 0.8/10 万和 0.5/10 万。 在亚洲人和有色人种，原发于皮肤的恶性黑色素瘤约占 60~70%，最常见的原发部位为肢端黑色素瘤，即足底、足趾、 手指末端及甲下等部位，我国统计资料显示肢端黑色素瘤占 所有黑色素瘤的 41.8%；其次为黏膜黑色素瘤，如直肠、肛门、 外阴、眼、口和鼻咽等部位，我国资料显示占所有黑色素瘤的 22.6%；原发灶不明黑色素瘤约占 10%。对于白种人来说，原 发于皮肤的恶性黑色素瘤约占 90%，原发部位常见于背部、 胸腹部和下肢皮肤；原发于黏膜和肢端的恶性黑色素瘤仅占 1%~5%。 我国 522 例黑色素瘤患者统计资料显示黑色素瘤男女 比例为 1.12∶1，中位诊断年龄为 50~55 岁，≥65 岁的老年患 者占 17.8%，多数合并原发灶溃疡（44.8%），原发灶厚度较厚， ≥4mm 的占 40.6%，1~4mm 为 44.4%，初诊时Ⅱ期最多，其余 为Ⅲ期和Ⅳ期患者，各占 25.1% 和 12.8%。生存分析发现分 期与生存明显相关（P<0.001），Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期的 5 年 生存率分别为 94%，44%，38%，4.6%；中位生存期分别为 5 年，4.25 年，2.83 年和 1.42 年；原发灶厚度与生存明显相关， ≤1mm 与 >4mm 的 5 年生存率分别为 92% 和 43%；原发灶溃 疡情况与生存有一定相关性，但未达统计学差异，无溃疡患者 和溃疡患者的 5 年生存率分别为 69% 和 42%（P=0.08）。对 于基因变异与生存预后关系的多因素分析显示 KIT 基因和 BRAF 基因突变均是黑色素瘤的独立预后因素，危险系数分 别为 1.989（95%CI∶1.263，3.131）和 1.536（95%CI∶1.110，2.124）， P 值分别为 0.003 和 0.01。 （二）  黑色素瘤的病因和病理 皮肤黑色素瘤的病因目前唯一有证据的就是与过度接受 紫外线照射相关。日光中的紫外线灼伤皮肤并诱导 DNA 突 变。紫外线中的 UVA 和 UVB（Ultraviolet A、Ultraviolet B）都 能诱导黑色素瘤的发生，但 UVB 是对黑色素细胞中某种基因 起破坏作用并诱导发病的主要原因。UVA 还能抑制免疫系 统的某些功能，从而加速肿瘤的形成。白种人中最常见的病 理类型（浅表扩散型和结节型），与长期或间歇性高强度的紫 外线照射明确相关。另外光敏型皮肤易生雀斑，有大量普通 痣或发育异常的痣以及皮肤癌家族史等，通常被认为是发病 的高危人群。亚洲（包括我国）和非洲地区黑色素瘤患者的原 发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触紫外线极少的地 方，其病因仍不明确。但不恰当的处理有可能诱发色素痣恶 变和迅速生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等局部刺激。 内分泌、化学、物理因素对黑色素瘤的发生是否有影响还不得 而知。 黑色素瘤的常见病理类型有浅表扩散型黑色素瘤、结节 型黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤；少 见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、 梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。白种人中浅表扩散 型最多见，黄色人种和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。 （1） 浅表扩散型（Superficial spreading melanoma），主要发 生在普通皮肤的黑色素瘤亚型，以水平生长期为特点，表现为 大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派杰样播 散。肿瘤呈侧向型生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较 好，见于年轻患者，位于间歇性接受日光照射部位的皮肤。白 种人最常见，约占 70％。好发于背部和女性的下肢。通常由 痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可 呈棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径 多 >0.5cm。 （2） 结节型黑色素瘤（Nodular melanoma），常表现为快速 生长的色素性结节（偶尔为无色素性结节性黑色素瘤），可以 出血或形成溃疡，常位于接受间歇性日光照射的部位。约占 15％，可发生在任何部位和任何年龄，但 >60 岁的老年人和男 性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生 长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深。它多来源于痣，也可 呈跳跃式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素痣或损伤。 （3） 恶性雀斑样黑色素瘤（Lentigo maligna melanoma），表 现为非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状 增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤， 同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。较前两种少见，约 占 10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部 位。该类型并不是由痣发展而来的，往往经暴晒后多年发病， 早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或 “灼伤斑”。 （4） 肢端雀斑样黑色素瘤（Acral lentiginous melanoma），白 种人发病率低，约占 5%，黏膜黑色素瘤也常归于此类，与紫外 线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见，报道 显示亚洲人高达 58%，黑色人种占 60%-70%。它好发于手掌、 足跟、指趾、甲床和黏膜（鼻咽、口腔和女性生殖道等），由于发 病部位特殊且隐匿，容易被忽视。 随着近年来黑色素瘤的分子生物学特征、临床组织学特 征和基因变异之间关系的研究不断深入，发现特定类型与特 定的基因变异相关，新的分类法更有利于临床应用，包括分 期、预后的判断以及治疗的确定等。目前国际上倾向于 将黑色素瘤分为四种基本类型： 肢端型，黏膜型，慢性日光损伤型（CSD），非慢性日光损 伤型（Non-CSD，包括原发病灶不明型）。其中日光损伤型主要 包括头颈部和四肢黑色素瘤，日光暴露较多，高倍镜下可观察 到慢性日光损伤小体，国外资料显示 28% 的黑色素瘤患者发 生 KIT 基因变异（突变或拷贝数增多），10% 发生 Braf 变异，5% 发生 Nras 变异；肢端型和黏膜型发生 KIT 基因变异较多，其 次为 BRAF 突变；非慢性日光损伤型，如躯干黑色素瘤，大部 分发生 Braf 基因 V600E 突变（60%）或 Nras 突变（20%）。 525 其    他 我国 502 例原发黑色素瘤标本 KIT 基因检测结果显示总 体突变率为 10.8%，基因扩增率为 7.4%；其中肢端、黏膜、慢性 日光损伤型、非慢性日光损伤型和原发灶不明分别为 11.9% 和 7.3%，9.6% 和 10.2%，20.7% 和 3.4%，8.1% 和 3.2% 及 7.8% 和 5.9%，这为中国患者使用 KIT 抑制剂提供了理论基础。我 国 468 例原发黑色素瘤标本 BRAF 突变率为 25.9%，肢端和 黏膜黑色素瘤的突变率分别为 17.9% 和 12.5%，其中 V600E 是最常见的突变位点（87.3%），这为中国患者使用 BRAFV600 抑 制剂（Vemurafenib）提供了理论基础。 （三）  黑色素瘤的诊断 典型的临床表现和查体体征是黑色素瘤诊断的常用方 法。病理学检查是黑色素瘤确定诊断甚至分期的最终标准， 因而在整个黑色素瘤的诊断、分期、治疗及预后判断中都占有 十分重要的地位。免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要 辅助手段。S-100，HMB-45 和波形蛋白（Vimentin）是诊断黑 色素瘤的较特异指标。HMB-45 在诊断恶性黑色素肿瘤方面 比 S-100 更具特异性。 （1） 临床症状：皮肤黑色素瘤的早期临床症状可总结为 ABCDE 法则：A 非对称（Asymmetry），色素斑的一半与另一半 看起来不对称；B 边缘不规则（Border irregularity）：边缘不整或 有切迹、锯齿等，不像正常色素痣那样具有光滑的圆形或椭圆 形的轮廓；C 颜色改变（Color Variation），正常色素痣通常为单 色，而黑色素瘤主要表现为污浊的黑色，也可有褐、棕、棕黑、 蓝、粉、黑甚至白色等多种不同颜色；D 直径（Diameter），色素 斑直径 >5-6mm 或色素斑明显长大时要注意。黑色素瘤通常 比普通痣大：要留心直径 >5mm 的色素斑。直径大于 1cm 的 色素痣最好做活检评估；E：隆起（Elevation），一些早期的黑色 素瘤，整个瘤体会有轻微的隆起。ABCDE 的唯一不足在于它 没有将黑色素瘤的发展速度考虑在内，也就是说，几周或几月 内发生显著变化的趋势。早期皮肤黑色素瘤进一步发展可出 现卫星灶、溃疡、反复不愈、区域淋巴结转移、移行转移。粘 膜黑色素瘤，如口腔、会阴部等可参考 ABCDE 法则。晚期黑 色素瘤根据不同的转移部位症状不一，容易转移的部位为肺、 肝、骨、脑。眼和直肠来源的黑色素瘤容易发生肝转移。 （2） 影像学诊断：影像学检查应根据当地实际情况和患者 经济情况决定，必查项目包括区域淋巴结 B 超（颈部、腋窝、 腹股沟、腘窝等）、胸部（X 线或 CT）和腹部（B 超、CT 或 MRI）， 根据临床症状或经济情况可行全身骨扫描及头颅检查（CT 或 MRI），对于原发于下腹部皮肤、下肢或会阴部的黑色素瘤，要 注意行盆腔影像学检查（B 超、CT 或 MRI），了解髂血管旁淋 巴结情况。经济情况好的患者可以行 PET-CT 检查，特别是 对原发灶不明的患者。 （3） 实验室检查：包括血常规、肝肾功和 LDH，这些指标 主要为后续治疗做准备同时了解预后情况，如 LDH 越高预后 越差，有报道 LDH<0.8 倍正常值的患者总生存明显延长。黑 色素瘤尚无特异的血清肿瘤标志物，不推荐肿瘤标志物检查。 （四）  黑色素瘤的外科治疗 （1） 活检：早期黑色素瘤一定要完整切除可疑病灶，获取 准确的 T 分期，除颜面部等特殊部位的肿瘤可以考虑全层凿 取活检外，尽量避免局部活检或针吸活检。如果肿瘤巨大破 溃，或已经明确发生转移，可进行病灶的穿刺或切取活检。 （2） 扩大切除：早期黑色素瘤在活检确诊后应尽快行原发 灶扩大切除手术。扩大切除的安全切缘应当是多少是根据病 理报告中的肿瘤浸润深度来决定的：病灶厚度≤1.0mm 时，安 全切缘为 1cm；厚度在 1.01-2mm 时，安全切缘为 1-2cm；厚度 在 >2mm 时，安全切缘为 2cm。当厚度＞4mm 时，有学者认为 安全切缘应为 3cm，但目前的循证医学证据还是支持安全切 缘为 2cm 就足够。 （3） 前哨淋巴结清扫（SLNB，Sentinel Lymph Node Biopsy）： 对于厚度≥1mm 或有溃疡的患者推荐做前哨淋巴结活检，可 与完整切除的同时或分次进行。前哨淋巴结活检有助于准确 获得 N 分期，如果发现前哨淋巴结阳性，一般应及时进行淋巴 结清扫。但鹿特丹 Erasmus 大学肿瘤中心的前瞻性研究发现， 如果前哨淋巴结的转移灶直径 <0.1mm，其长期生存与前哨淋 巴结阴性患者无区别，因此建议这部分患者不需要进一步行 淋巴结清扫。 （4） 淋巴结清扫：不建议行预防性淋巴结清扫。前哨淋巴 结阳性或临床诊断为Ⅲ期的患者在扩大切除的基础上应行区 域淋巴结清扫，要求受累淋巴结基部完全切除，腹股沟淋巴结 清扫要求至少应在 10 个以上，颈部及腋窝淋巴结应至少清扫 15 个；在腹股沟区，如临床发现股浅淋巴结转移数≥3 个，应 行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。如果盆腔影像学提示 Cloquet 淋巴结阳性则应当行髂窝和闭孔区淋巴结清扫。 （5） Ⅲ期患者中的特殊类型被称为肢体移行转移（In- transit metatasis），表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间 的皮肤、皮下和软组织的广泛转移，手术难以切除干净。该 种类型国际上以隔离热灌注化疗（ILP）和隔离热输注化疗为 主，ILI 是一种无氧合、低流量输注化疗药物的局部治疗手段， 通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注马法兰，要求设备 简单。悉尼黑色素瘤中心自 1992 年始 10 年间完成 300 余 例 ILI，Ⅲ期 MM 有效率约 80%，无相关截肢病例和相关死亡。 >70 岁老年患者的有效率明显高于 <70 岁患者（91% vs 78%， P<0.05）。 （6） Ⅳ期患者如果表现为孤立的转移灶，也可以考虑手术 切除。SWOG9430 研究发现Ⅳ期孤立转移的患者术后的中位 总生存可达到 19 个月，5 年生存率为 20％，远远超过以往Ⅳ 期患者 6-8 个月的中位总生存期。2008 年 ASCO 报告的一项 回顾性研究，分析了从 1991 年至 2008 年的 900 例肝转移的 黑色素瘤患者，共 54 例接受了手术，与未手术组相比，中位总 生存分别为 29 月和 7 月，5 年生存率分别为 33% 和 5%。 （五）  黑色素瘤的辅助治疗 黑色素瘤术后患者的预后根据危险因素不同而不同。根 据病灶浸润深度、有无溃疡、淋巴结转移情况等危险因素，一 般将术后患者被分为四类：①Ⅰa 期（低危）；②Ⅰb~ⅡA 期（中危）； ③ⅡB~ⅢA 期（高危）；④ⅢB~Ⅳ期（极高危）。低危患者有可能 长期存活，5 年生存率 95% 左右。中危患者术后 5 年生存率 80% 左右，高危和极高危患者的 5 年生存率 10~50% 不等。 不同危险度的患者应选择不同的辅助治疗。目前，对于低、中、 高危患者的辅助治疗，已达成广泛共识，极高危患者的辅助治 疗还存在争议。某些特殊类型的黑色素瘤应区别对待。 （1） 低危患者：对于低危黑色素瘤，未进行相关的临床试 验，一项回顾性研究在随访 5 年后显示，厚度 <0.5mm 的患者 526 中国临床肿瘤学进展 很少出现复发和死亡。目前无推荐的辅助治疗，更倾向 于预防新的原发灶的出现，以观察为主。 （2） 中高危患者：中高危黑色素瘤复发与死亡的危险明显 升高，超过 25%。已进行了多个相关辅助治疗的临床试验，如 黑色素瘤疫苗（包括全细胞疫苗、树突状细胞疫苗、肽疫苗、神 经节苷脂疫苗、DNA 疫苗和病毒性疫苗等）、低中剂量干扰素、 化疗、生物化疗、大剂量干扰素等，除大剂量干扰素（a-2b）以 外，上述所有其他治疗均与安慰剂无显著差异。但多个Ⅲ期 随机对照临床试验都证明了大剂量干扰素（a-2b）能延长患者 的无复发生存和总生存，因此美国食品与药物管理局（FDA） 在 1995 年 批 准 了 1 年 高 剂 量 IFN-α（2000wiu/m2 d1-5×4w， 1000wiu/m2 TIW×48w）作为辅助治疗高危复发的黑色素瘤患 者。2011 年 FDA 批准长效 a 干扰素组（治疗 5 年）作为高危 黑色素瘤患者的推荐，原发灶溃疡患者更为获益。 （3） 极高危患者： 极高危患者的辅助治疗模式仍然在进 一步尝试中，尚无标准治疗方案，但仍以高剂量干扰素治疗 为主。 （4） 中国黑色素瘤患者应用干扰素治疗的剂量推荐：可 以沿用国外的 a-2b 干扰素的标准剂量（2000wiu/m2 d1-5×4w， 1000wiu/m2 TIW×48w）治 疗 1 年；2011 年 EJC 杂 志 发 表 了 147 例中国肢端黑色素瘤应用高剂量干扰素的结果，对于 Ⅲb-Ⅲc 期和转移淋巴结≥3 个的极高危肢端黑色素瘤患者， 也可选择（1500wiu/m2 d1-5×4w 900wiu TIW×48w）1 年方案， 对于Ⅱb-Ⅲa 期的高危肢端患者也可使用 1 月方案（1500wiu/ m2 d1-5×4w）。 （六）  黑色素瘤的放疗 一般认为黑色素瘤对放疗不敏感，但在某些特殊情况下 放疗仍是一项重要的治疗手段。黑色素瘤的放疗分为辅助放 疗和姑息放疗，前者主要用于淋巴结清扫和某些头颈部黑色 素瘤（尤其是鼻腔）的术后补充治疗，可进一步提高局部控制 率；后者主要用于骨转移和脑转移（详见姑息放疗原则）。但 对于本部分内容缺乏中国循证医学证据，专家组没有达成广 泛一致意见。故本指南中推荐的辅助放疗为 3 类证据。 （七）  黑色素瘤的全身治疗 晚期黑色素瘤预后差，尚无有效的治疗手段，一般以内 科治疗为主的综合治疗，推荐参加临床试验。据统计 M1a 期 中位生存为 15 个月，M1b 期为 8 个月，肝、脑转移为 4 个月， 骨转移为 6 个月。总体中位生存为 7.5 月，2 年生存率 15%， 5 年生存率约 5%。近 30 年来，FDA 仅批准了 DTIC 和高剂量 IL-2 治疗晚期黑色素瘤，但有效率低，不能明显延长生存。近 2 年来，晚期黑色素瘤的治疗取得了突破性进展，个体化靶向 治疗和免疫靶向治疗是目前研究的方向，并取得较好的疗效。 ① Ipilimumab（1 类证据）：2011 年 3 月 25 日美国 FDA 批 准了靶向免疫治疗药物 Ipilimumab（yervoy®，Ipi）用于治疗晚 期黑色素瘤，这是近 30 年来首个被证明能延长晚期黑色素瘤 患者生存的药物，也是近 10 余年来唯一一个获得 FDA 批准 用于晚期黑色素瘤治疗的药物。Ipi 能够得到批准，是由于刚 刚刊登在新英格兰医学杂志的一项Ⅲ期随机对照临床研究的 结果证实了 Ipi 能够延长晚期黑色素瘤患者的生存期。Ipi 是 一种抗 CTLA4 单克隆抗体，CTLA4 是一种在 T 细胞膜表面表 达的抑制性受体。正常情况下，T 细胞的激活依赖于第一信 号（抗原 - 抗体复合物形成）和第二信号（B7 介导的活化信号） 双活化。而 CTLA4 与 B7 结合将产生抑制性信号而抑制 T 细 胞的活化。Ipi 能阻断 CTLA4 与 B7 的结合，使免疫抑制去除， 从而调动特异性抗肿瘤免疫反应。Ipi 的这项Ⅲ期研究包含 了Ⅰpi 组、Ⅰpi +gp100 疫苗组和单纯 gp100 疫苗组，入组患者均 为反复治疗失败的进展期黑色素瘤患者，最终结果显示 Ipi 单 药组的总生存最好（10.1m），较单纯疫苗组延长 3.7m（P=0.002）， 降低了死亡风险达 32%~34%。目前推荐 Ipi 的剂量为 3mg/ kg，90 分钟内滴注完毕，每 3 周重复，连续 4 个周期。Ipi 在国 内未上市，还缺乏中国患者应用的经验。 ② Vemurafenib（BRAFV600 抑 制 剂）：在 欧 美 白 种 人 中 BRAFV600E 突变的黑色素瘤约占 50%，Vemurafenib（PLX4032） 是近年来研制的 BRAFV600E 抑制剂，Ⅰ期和Ⅱ期临床试验已证 实了其对 BRAFV600E 突变黑色素瘤患者的有效性，有效率约为 60%-80%。BRIM-3 试验为一项多中心Ⅲ期随机对照研究，比 较 Vemurafenib 与Ⅳ期黑色素瘤化疗的金标准单药 DTIC 在 BRAFV600E 突变患者中的疗效。在 103 个中心共入组了 675 例不能手术切除的Ⅲ期或Ⅳ期的初治黑色素瘤患者，结果 Vemurafenib 组 RR 达到 48.4%，而 DTIC 组只有 5.5%，所有的 亚组分析均证明 Vemurafenib 组均比 DTIC 组大大提高了 PFS 和 OS，其风险比分别是 0.26 和 0.37。Vemurafenib 在国内未 上市，中国黑色素瘤中 BREFV600E 变异率接近 26%，虽然不如 白种人约 50% 的变异率高，但仍然有可能通过这个药物解决 我国 1/4 黑色素瘤患者的问题，对于我国黑色素瘤的治疗也 有着十分重要的意义，故在本指南中也将 Vemurafenib 作为 BREFV600E 突变患者的一类证据推荐。 ③ 伊马替尼（KIT 抑制剂）：针对 KIT 变异药物的临床研 究中规模最大的是来自中国的一项Ⅱ期临床研究，该研究结 果在 2011 年 6 月 20 日 JCO 杂志得以发表。43 例来自全国 多个中心的 KIT 基因突变或扩增的晚期黑色素瘤患者接受了 伊马替尼治疗，结果显示 6 个月的 PFS 率为 36.6%，中位 PFS 为 3.5 个月。相比其他外显子突变的患者，11 号或 13 号外 显子突变患者的中位 PFS 更长，另外多发 CKIT 变异的患者 较单发的 PFS 长（均无统计学差异）。10 例患者（23.3%）获得 PR，13 例患者（30.2%）获得 SD，20 例患者 PD。虽然有效率 不如 BRAFV600 抑制剂，但与目前大部分治疗缺乏明确预测疗 效的因子相比，本项研究还是非常有希望的：1 年生存率达到 了 51.0%，中位 OS 达到了 14 月；并且获得 PR 或 SD 患者的 OS 为 15 个月，与疾病进展的患者相比，有明显的统计学意义 （P=0.036）。故本指南也将伊马替尼作为 KIT 突变或扩增的晚 期黑色素瘤患者的Ⅱ类证据推荐。 ④ 化 疗：由 于 Ipi 和 Vemurafenib 还 没 有 在 国 内 上 市， 化 疗 药 物 仍 然 是 重 要 的 治 疗 手 段。 根 据 NCCN 指 南，一 线 治 疗 推 荐 达 卡 巴 嗪（Dacarbazine，DTIC）单 药、替 莫 唑 胺 （Temozolomide，TMZ）或 TMZ/DTIC 单药为主的联合治疗（如 联合顺铂或福莫斯汀）；二线治疗一般推荐紫杉醇联合卡铂方 案。长期以来，达卡巴嗪（DTIC）是晚期黑色素瘤内科治疗的 “金标准”，目前其他化疗药物在总生存上均未超越 DTIC。近 期 1998-2006 年的 4 个Ⅲ期多中心随机对照研究显示，单药 DTIC 的有效率为 7.5%~12.2%，无进展生存（PFS）不到 2 月， 中位生存 5~6 月。新的化疗药物如替莫唑胺和福莫斯汀，虽 527 其    他 然在疗效上并未明显超越 DTIC，但两者能透过血脑屏障，治 疗和预防脑转移，因此在欧洲和北美很多国家用于黑色素瘤 的一线治疗。TMZ 为口服制剂，与 DTIC 结构相似，疗效不差 于 DTIC，故 NCCN 推荐两者均可作为转移性黑色素瘤的一线 治疗用药。2008 年 NCCN 黑色素瘤治疗指南第 1 版新增紫 杉醇±卡铂作为晚期黑色素瘤二线推荐治疗，主要证据来源 于 2006 年发表的 Rao 等人对既往接受卡铂 + 紫杉醇治疗的 回顾性分析，总有效率约 26％，但缺乏与 DTIC 的对比研究 结果。 （八）  黏膜黑色素瘤的诊治 黏膜黑色素瘤主要指来源于头颈部、消化道和泌尿生 殖道黏膜的黑色素瘤。国内中山大学肿瘤医院、协和医院和 宜昌等多家医院总结了各类型黏膜黑色素瘤的预后和辅助 治疗。总体结果显示黏膜黑色素瘤较皮肤黑色素瘤预后差 （P=0.036）。 中山肿瘤医院和宜昌第一医院分别总结了 44 例和 13 例 鼻腔部黑色素瘤资料，结果显示早期发现、手术切除和术后 放疗能提高长期生存率；北京协和医院妇产科回顾性分析了 53 例阴道黑色素瘤资料，发现分期与预后明确相关，Ⅰ-Ⅱ期和 Ⅲ-Ⅳ期患者的 2 年无复发生存率为 77% 和 34%（P<0.05），术 后辅助化疗明显提高了无复发生存和总生存（P<0.05）。中山 肿瘤医院还回顾性了 127 例消化道黑色素瘤的资料，发现Ⅲ 期患者中术后接受辅助治疗的患者明显优于术后观察患者， 多因素分析发现肿瘤浸润深度为预后危险因素。 因此本指南对于黏膜黑色素瘤的术后辅助治疗推荐 TMZ/DTIC 为主的辅助化疗 4~6cs，对于鼻腔黑色素瘤还建议 行局部辅助放疗以期提高局部控制率。但国内的资料均为回 顾性资料，专家组认为证据级别较低，故列为 3 类证据。 总结 本指南的建议仅作为治疗的参考，具体的个体化治疗需 要临床医师和其他因素综合决定，比如当地医疗条件、专业水 平，患者的需求、愿望和期望等。 指南编写组成员 指南编写组组长：郭军 指南编写组副组长：秦叔逵 梁军 林桐榆 指南执笔人：斯璐 指南编写组委员：刘基巍 牛晓晖 梁后杰 潘宏铭 顾康生 张沂平 范云 迟志宏 郭伟 陶敏 南克俊 朱 惠燕 李峻岭 陆爱萍 杜楠 张晓实 卢漫 任秀宝 王 宝成 李方 指南编写顾问：John M. Kirkwood，M. D. 参 考 文 献 1. Ahmedin J，Freddie B，Melissa MC，et al. Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN. 2011；61：69-90 2. Melanoma Data sources：Cancer Registry Reports，SA Dept Health Globocan 2002，IARC. Updated Mar 2008 based on latest SA data（2005） 3. Rebecca Siegel，Elizabeth Ward，Otis Brawley，et al.The Impact of Eliminating Socioeconomic and Racial Disparities on Premature Cancer Deaths. Cancer Statistics，2011 4. Desmond RA，Soong SJ. Epidemiology of malignant melanoma. Surg Clin North Am. 2003；83：1-29 5. 郭军主译 . 黑色素瘤的预防、诊断和治疗（第二版）［M］. 北京：北京大学医学出版社 . 2008；51~55 6. Essner R，Lee JH，Wanek LA et al. Contemporary surgical treatment of advanced-stage melanoma. Arch Surg 2004；139 （9）：961-966 7. Y. S. Chun，Y. Wang，D. Y. Wang，et al. Prognostic value of S100B levels and LDH levels in melanoma patientsClin Oncol 26：2008（May 20 suppl；abstr 9002） 8. Lens M.Br J Nurs. Current clinical overview of cutaneous melanoma. 2008 Mar 13-26；17（5）：300-5 9. ARC. GLOBOCAN 2000. 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