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单基因遗传病

2012-05-13 26页 ppt 692KB 41阅读

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单基因遗传病null单基因遗传病单基因遗传病定义:单基因遗传病是某种疾病的发生主要受一对等位基因控制,它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。 --虽然一个基因位点的突变即可引发疾病,但同一种遗传病可以由不同的基因座位引发。如:短指(趾)症A1型(brachydactyly,type A1;BDA1)(MIM 112500) (from NCBI) --显性与隐性的区分是相对的。如遗传性乳腺癌(BRCA1,BRCA2),腋臭。 ABCC11 A nonsynonymous single nucleotide polymorphism (SNP...
单基因遗传病
null单基因遗传病单基因遗传病定义:单基因遗传病是某种疾病的发生主要受一对等位基因控制,它们的传递方式遵循孟德尔遗传律。 --虽然一个基因位点的突变即可引发疾病,但同一种遗传病可以由不同的基因座位引发。如:短指(趾)症A1型(brachydactyly,type A1;BDA1)(MIM 112500) (from NCBI) --显性与隐性的区分是相对的。如遗传性乳腺癌(BRCA1,BRCA2),腋臭。 ABCC11 A nonsynonymous single nucleotide polymorphism (SNP), rs17822931-G/A (538G>A; Gly180Arg)Brachydactyly,type A1;BDA1Brachydactyly,type A1;BDA1第一节 分子病第一节 分子病分子病(molecular disease)是由遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。包括: 血红蛋白病 血浆蛋白病 受体病 膜转运蛋白病 结构蛋白缺陷病 免疫球蛋白缺陷病 血红蛋白病血红蛋白病1.5亿人携带血红蛋白病基因,他们主要分布于非洲、地中海地区和东南亚热带人群中,我国南方少数民族如壮族,侗族,傣族,黎族等等为高发群体。 异常血红蛋白:血红蛋白分子的珠蛋白肽链结构异常,如果发生在重要功能部位的氨基酸被替代,将影响到血红蛋白的溶解度、稳定性等生物学功能; 地中海贫血:地中海贫血的特征是珠蛋白肽链合成速度的降低,导致α链和非α链合成的不平衡,在临床上现为溶血性贫血。 血红蛋白的分子结构血红蛋白的分子结构(αβ)2珠蛋白基因结构及其表达特点 珠蛋白基因结构及其表达特点 µα116pter-pl3.3,30 kb, 5'- zeta - pseudozeta - mu - pseudoalpha-1 - alpha-2 - alpha-1 - theta - 3'.11p15.5,60kb , 珠蛋白基因突变的类型珠蛋白基因突变的类型碱基替代:同义突变,非同义突变,无义突变 插入突变: 缺失突变:常见的血红蛋白病 常见的血红蛋白病 镰状细胞贫血:  镰状细胞贫血(sick1e cel1 anemia,OMIM#603903)是因β基因缺陷所引起的一种疾病,呈“常染色体隐性遗传”。患者β珠蛋白基因的第6位密码子由正常的GAG突变为GTG(A→T),使其编码的β珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸,形成HbS。在东非某些地区HbS基因频率高达40% 图11-5 镰状细胞贫血的基因诊断 null地中海贫血:患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率降低,造成一些肽链缺乏,另一些肽链相对过多,出现肽链数量的不平衡,导致溶血性贫血,称为地中海贫血(thalassemia) α地中海贫血(α-thalassemia) α0, α+ ① Hb Bart’s胎儿水肿综合征:发病于胎儿期,基因型为α0地中海贫血基因纯合子(--/--),4个α珠蛋白基因全部缺失。 ② HbH病:患者为α0地中海贫血基因和α+地中海贫血基因的双重杂合子,基因型为(--/-α)。 ③ 型α地中海贫血:患者为α0地中海贫血基因的杂合子,基因型为(--/αα) ④ 静止型α地中海贫血:该类型为α+地中海贫血基因的杂合子,基因型为(-α/αα),缺失1个α基因。 nullβ地中海贫血(β-tha1assemia):是一组以血红蛋白β珠蛋白肽链(β链)合成减少(β+)或缺失(β0)为特征的遗传性血液病。 ① 重型β地中海贫血:患者可能是β0/β0、、β+/β+或δβ0/δβ0(δβ0为融合基因)等纯合子,也可能是β0和β+地中海贫血基因的双重杂合子(β0/β+)。 ② 中间型β地中海贫血:一般是β+地中海贫血基因的纯合子,患者的基因型通常为β+(高F)/β+(高F)或β+/δβ+ ③ 轻型β地中海贫血:发生于β0或β+地中海贫血基因的杂合子,无任何临床症状,需通过实验室检查才能确诊。 二、血浆蛋白病二、血浆蛋白病血友病(hemophilia):是一类以凝血功能障碍为特征的遗传性疾病。 血友病A(即血友病甲,又称凝血因子Ⅷ缺乏症,即传统所称的血友病)。 临床上主要表现为反复自发性或轻微损伤后出血不止和出血引起的压迫症状和并发症;一般多为缓慢持续性出血,大出血罕见。约占血友病总数的85%。 An American physician, Dr. John C. Otto of Philadelphia, first diagnoised the disease (1803). Victoria (Alexandrina Victoria; 24 May 1819 – 22 January 1901),De Novo mutation。 The first to actually die of hemophilia was Prince Leopold in 1884, at the age of only 29 years. null血友病A是因AHG遗传性缺乏所致。AHG基因位于Xq28,长约186kb,几乎占X染色体的0.1%,由26个外显子和25个内含子组成,致病的基因突变多种多样,提示是多次的突变造成。 血友病B(即血友病乙,又称凝血因子Ⅸ缺乏症、PTC缺乏症)。总数的15%~20%。病因是位于X染色体上的FⅨ基因突变所致,呈X连锁隐性遗传。人类FⅨ基因定位于Xq27.1-q27.2,全长35kb,由8个外显子和7个内含子构成。 血友病C(即血友病丙,又称凝血因子Ⅺ缺乏症、PTA缺乏症)。基因定位于15q11,遗传方式为常染色体隐性遗传,本病症状较轻。 结构蛋白缺陷病 结构蛋白缺陷病 胶原蛋白病 成骨不全 (osteogenesis imperfecta,OMIM#166200)成骨不全 (osteogenesis imperfecta,OMIM#166200) Ⅰ型胶原异常而引起的遗传性疾病,该病的患病率约为1/15000,是最常见的一种常染色体显性遗传病。 患者表现为骨质疏松、易骨折并伴有骨骼畸形等症状。成骨不全分为Ⅳ类型,较常见的是Ⅰ型以及Ⅱ型成骨不全。 null成骨不全的遗传与临床特征第二节 先天性代谢病第二节 先天性代谢病先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism)也称遗传性酶病,指由于遗传上的原因(通常是基因突变)而造成的酶蛋白质分子结构或数量的异常所引起的疾病。 糖代谢病: 葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症包括:“蚕豆病”、药物性溶血、新生儿黄疸、某些感染性溶血和慢性非球形细胞溶血性贫血。在我国多数G6PD缺乏者没有临床症状,但在诱因作用下发病。G6PD缺乏症的分布是世界性的,几乎没有一个民族不存在这种缺陷,估计全世界有4亿受累。但各地区各民族中发病率和基因频率差别较大。我国发病率为0%-17.4%,呈南高北低的特点。广东汉族人可达8.6%,云南德宏傣族高达17.4%,北方各省则较少见。 nullG6PD基因定位于Xq28,X连锁不完全显性遗传病。其突变具有高度遗传异质性。迄今,全球已发现编码G6PD的基因突变型150多种,其中我国21种。中国人群中最常见的G6PD基因突变型是G6PD c.1376 G>T、c.1388G>A 及c.95A>G。 G6PD是磷酸戊糖旁路代谢途径中的第一个酶,也是第一个限速酶。葡糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者由于G6PD的活性降低,红细胞 抗氧化能力降低,使红细胞容易氧化受损,引起溶血。null半乳糖血症:基因定位于9p13常染色体隐性遗传 null1-磷酸半乳糖在脑组织累积可引起智力障碍;在肝累积可引起肝损害,甚至肝硬化;在肾累积可致肾功能损害,引起蛋白尿和氨基酸尿。半乳糖在醛糖还原酶作用下生成半乳糖醇,可使晶状体渗透压改变,水分进入晶状体,影响晶状体代谢而致白内障。血中半乳糖升高会抑制糖原分解成葡萄糖,出现低血糖 。 本病主要临床表现为患儿对乳糖不耐受,婴儿哺乳后呕吐、腹泻,继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。 nullnull氨基酸代谢病: 苯丙酮尿症:严重的常染色体隐性遗传性氨基酸代谢病,致病基因定位于12q24.1。 null发生机制:由于患者体内苯丙氨酸羟化酶的缺乏,使得苯丙氨酸不能进入酪氨酸转化的这一主要代谢途径被正常分解利用,结果导致其代谢旁路的开放,转而形成了苯丙酮酸;因为苯丙酮酸堆积对神经系统的毒性作用,影响了病人智力的正常发育,表现为智力低下的临床症状。 目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的筛查,一经确诊,立即停止哺乳,喂给低苯丙氨酸水解蛋白。禁荤食、乳类、豆类和豆制品。可多吃蔬菜和水果。经上述饮食治疗可以达到临床痊愈。 null白化病 眼皮肤白化病Ⅰ型(OMIM#203100):致病原因是酪氨酸酶基因突变。该基因定位于11q14-q21, 眼皮肤白化病Ⅱ型(OMIM#203200):致病原因为P基因(P protein gene)突变。该基因定位于15q11.2-q12, 眼皮肤白化病Ⅲ型(OMIM#203290):致病原因为酪氨酸酶相关蛋白-1基因(tyrosinase-related protein-1,TYRP1)突变。该基因定位于9p23, 眼皮肤白化病Ⅳ型(OMIM#606574):致病原因为膜相关转运蛋白基因(membrane-associated transporter protein, MATP)突变,该基因定位于5p13.3, null尿黑酸症 : 3q21-23, 人类发现的第一个常染色体隐性遗传病。这种病症在婴儿期就可表现出来,到成年时由于尿黑酸大量沉积于结缔组织引起褐黄病(ochronosis),在皮肤。面颊。耳廓、巩膜等处出现色素沉着。 尿黑酸沉积于关节引起褐黄病性关节炎,严重者并发心脏病。 Commonly recommended treatments include dietary restriction of phenylalanine and tyrosine and large doses of ascorbic acid (vitamin C). Dietary restriction may be effective in children, but benefits in adults have not been demonstrated.代谢病?代谢病?着色性干皮病:为一种常染色体隐性遗传病,缺乏核酸内切酶,患者修复紫外线损伤的DNA分子的能力受损,易患皮肤癌,本病可分为(XPA~XPG)7型,目前已克隆出XPA、XPB、XPAC、XPD的基因 。 α1抗胰蛋白酶缺乏症:α1抗胰蛋白酶α1-AT基因位于14q32.1,能抑制血清中大约90%的胰蛋白酶、血纤维蛋白溶酶、激肽释放酶、胶原酶、凝血酶和弹性蛋白酶等的活性,有多种变异体,患者易患肺气肿。 谢 谢谢 谢
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