多基因病-2011

nullnull 多基因遗传病 吴谨 wujin2028@126.com tel:1862807773611null 掌握数量性状和质量性状的概念 掌握多基因遗传病的概念 掌握多基因遗传特点 掌握易感性、易患性、阈值的概念 掌握遗传度的概念和意义 多基因遗传病再发风险的估计11null 第五章 多基因遗传病＊ 一 多基因遗传 (一)数量性状和质量性状 1 质量性状：单基因遗传的性状中，一个群体的变异分布是不连续的，可明显地把变异个体分为2-3群，这2-3群个体间的差异显著，称为质量性状(qualitative character)。如：豌豆种子的形状、多指、并指、白化病及红绿色盲。2null .图5-1 质量性状3null2 数量性状：多基因遗传的性状变异在一个群体中分布是连续的，不同个体之间只有量的不同而无质的差异，称为数量性状(quantitative character)。性状的变异是连续的,可以正态分布曲线表示。 如：人的身高是多基因性状 4null人身高由矮到高是逐渐过渡，很矮和很高的两种极端的人只是极少数，大多数人身高接近平均值，这种变异的曲线呈正态分布（图）图5-2 正常人群身高的变异分布图＊身高（厘米）人 数5null人身高的群体分布6null(二)多基因遗传的概念 1 微效基因：人类一些遗传性状或遗传病的遗传基础是多对等位基因，这些基因对该遗传性状或遗传病形成的作用是很小的，称为微效基因(minor gene)。 2 加性效应：多对微效基因累加起来可形成明显的表型效应，称为加性效应(additive effect)或累积效应。7null3 多基因遗传：多基因性状或遗传病的形成除受多对微效基因的影响外，也受环境等因素的影响，这种遗传方式或遗传病称为多基因遗传或多基因遗传病(polygenic inheritance)。8null二、多基因遗传假说  1909年，瑞典的遗传学家尼尔逊爱尔以小麦种皮颜色为实验，对数量性状的遗传机制，提出多因子假说加以解释。 1、数量性状遗传的基础是两对或两对以上的等位基因，每对等位基因之间无显性与隐性的区别，呈共显性；9null 2、每对等位基因在数量性状形成中的作用是微小的，这些基因被称为微效基因，微效基因的作用可以累加，因而可形成一个明显的表型效应，称为累加效应；10null3、这些微效基因遗传也是按照盂德尔定律进行分离和自由组合； 4、数量性状的遗传除受微效基因的作用外，还受环境因素的影响。11null 常见的人类多基因性状有体重、肤色、智力等，某些先天性畸形、高血压、消化性溃疡、糖尿病、精神分裂症、局部缺血性心脏病等属多基因遗传病。 12null三、多基因遗传的特点   假定肤色由两对等位基因(A和a、B和b)决定，A和B决定黑肤色，a和b决定白肤色。纯合型黑人(AABB)和纯合型白人(aabb)婚配，其子女为AaBb，肤色为中间型。13null若双亲均为中间型AaBb，根据分离定律和自由组合定律，他们的子女就可能出现黑肤色(AABB)、稍黑肤色(AABb或AaBB)、中间肤色(AaBb、AAbb、aaBB)、稍白肤色(Aabb、aaBb)和纯白肤色(aabb))五种不同肤色类型，其比例为1:4:6:4:1。14null若是三对基因决定肤色，双亲为中间类型，子女中会有七种肤色等级，极端黑色和纯白色各占1/64；四对、五对基因以此类推。基因的对数愈多，极端类型愈少，中间类型愈多，变异呈正态分布曲线。15null16nullVariation in human pigmentation apparent through skin colour.Sturm R A Hum. Mol. Genet. 2009;18:R9-R1717 例如：人体身高 身高 基因型 身矮基因型 P CCDD × ccdd F1 中间型 CcDd × CcDd F2 CCDD CcDD CCDd CcDd ccCd ccdd 高 矮18 (一)、多基因遗传的特点 1、两个极端变异(纯种)的个体杂交，子代都是中间类型，但是由于环境因素的影响，子代也会有一定的变异范围 AABB × aabb19null2、两个中间类型的个体杂交，子代大都为中间类型，但是由于多对基因的分离和自由组合以及环境因素的影响，子代会形成更广泛的变异范围，有时出现极端类型的个体； 中间型 AaBb X AaBb20null 3、在一个随机婚配的群体中，由于多基因遗传基础和环境因素的双重作用，变异范围更加广泛，但大多数个体都接近中间类型，极端类型的个体很少。21null (二)、平均值回归 1926年Galton测量了204对夫妇和他们928名成年子女的身高发现： 父母身高平均值﹥群体身高平均值 父母身高平均值﹥子女身高平均值 接近群体身高 若父母身高平均值﹤群体身高平均值 平均值 父母身高平均值﹤子女身高平均值 子代将向人群的平均值靠拢，即回归现象。 22null 群体身高平均值23null四 多基因病的遗传特点 ＊ (一) 易患性与发病阈值 1 易感性：在多基因遗传病中，若干作用微小但有累积效应的致病基因构成了个体患某种病的遗传因素，这种由遗传基础决定一个个体患病的风险称为易感性(susceptibility)。24null 2 易患性：由遗传因素和环境因素共同作用并决定一个个体是否患某种遗传病的可能性称为易患性(liability)。 3 阈值：当一个个体的易患性高达或超过一定水平，即达到一定限度时就可能患病。这种由易患性决定的多基因病发病的最低限度称为阈值(threshold)。25null图5-3 群体中易患性变异与阈值图解 ＊26null图5-4 易患性阈值和平均值距离与发病率的关系图解 ＊27null(二) 遗传度（遗传率） 1 遗传度(heritability)：在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用大小的程度称为遗传度(遗传率)。＊28null2 遗传度的估计值是由特定环境中特定人群的发病率估算得到的，不宜外推到其它人群和其它环境。 3 遗传度是群体统计量，用到个体毫无意义。＊ 4 遗传度的估算仅适合于没有遗传异质性，没有主基因效应的疾病。＊29null(三) 多基因病遗传特点 1 发病有家族聚集倾向。＊ 2 患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同，均为1/2，故有相同的发病风险。 3 随着亲属级别的降低，患者亲属的发病风险迅速降低，群体发病率越低的病种中，这种特征越明显。30null 图5-5 一般群体和患者1、2、3级亲属多基因病发病率的比较31null一些多基因病患者不同级别亲属发病风险比较 亲属级别 发病风险 唇裂＋腭裂 先天性髋关 先天性幽 节脱位(女) 门狭窄(男) 一般群体 0.001 0.002 0.005 单卵双胎 0.4(×400) 0.4(×200) 0.15(×30) 一级亲属 0.04(×40) 0.05(×25) 0.05(×10) 二级亲属 0.007(×7) 0.006(×3) 0.025(×5)32null4 近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如AR病显著。 5 发病率有种族(或民族)的差异。 一些多基因病发病的种族差异 疾病名称 发病率 ％ 中国人 美国人 脊柱裂 0.003 0.0025 无脑儿 0.005 0.002 唇裂±腭裂 0.0017 0.001 先天性畸形足 0.008 0.015 先天性髋关节脱位 0.015 0.00733null五 多基因遗传病再发风险的估计 1 多基因遗传病的发病风险与遗传度密切有关 ＊ ①当遗传度为70％-80%时，群体患病率为0.1-1%时，用Edward，求出患者一级亲属的发病率f f=√P P代表群体发病率 ②当遗传度低于70％或高于80％，患者一级亲属的患病率低于或高于群体患病率的开方值，此时可以根据遗传率查表。34null无脑畸形和脊柱裂的群体患病率为0.38％，该病的遗传度为60％，从表中查出该病患者一级亲属的患病率约为4％。5-6 群体中患病率、遗传度与患者一级亲属患病率的关系35null患者一级亲属患病率与遗传度、群体患病率的关系 遗传度％ 群体患病率％ 0.1 1 10 50 1 5 20 60 2 6 24 70 3 8 28 80 4 10 30 90 6 13 33 100 8 16 36 表中蓝色数字为患者一级亲属患病率的估计36null 2 多基因病有家族聚集倾向：患者亲属的发病率高于群体发病率，但绘成系谱后，不符合任何一种单基因病遗传方式。＊37null3 家属中多基因病患者的成员越多，患病危险率越高。 两个患者比有一个患者的患病危险率高 唇腭裂，群体患病率为0.17％，遗传度为76％ 已生一个唇腭裂患儿，第二胎患病风险为4％ 已生两个唇腭裂患儿，第三胎患病风险为10％38null 多基因病再发风险估计(Smiths表格) 双亲患者数 0 1 2 一般群体 遗传度% 同胞患者数 同胞患者数 同胞患者数 患病率% 0 1 2 0 1 2 0 1 2 1.0 100 1 7 14 11 24 34 63 65 67 80 1 8 14 8 18 28 41 47 52 50 1 4 8 4 9 15 15 21 26 0.1 100 0.1 4 11 5 16 26 62 63 64 80 0.1 3 10 4 14 23 60 61 62 50 0.1 1 3 1 3 9 7 11 15 表中蓝色数字为患者一级亲属再发病率的风险估计39null4 多基因病患者病情越严重，亲属患病风险率越高 患儿 单侧唇裂 同胞发病风险为2.46％ 单侧唇裂＋腭裂 同胞发病风险为4％ 双侧唇裂＋腭裂 同胞发病风险为5.6％ 40null 5 某种多基因疾病的患病率存在有性别差异时，表明不同性别的发病阈值是不同的＊41null 多基因遗传病 精神分裂症 一、定义：精神分裂症是一种较为常见的病因不明的精神障碍性疾病。 ＊ 二、临床症状 1、联想障碍：联想过程缺乏连贯性和逻辑性是其特征性症状。＊null2、情感淡漠、情感不协调。＊ 3、意志活动减退或缺乏。 ＊ 4、幻觉、妄想或紧张综合征。 ＊ 5、绝大多数精神病人都不认为自己有病。 ＊null三、精神分裂症发生的遗传因素 其遗传度为70-85% 1、细胞遗传学研究，已报道的精神分裂症患者染色体异常包括：脆性染色体畸变、相互易位、部分三体、倒位异常、缺失异常、非整倍体等。这些畸变只出现在个别患者，并不是该病的特异性病变。null2、多巴胺受体基因 1）DRD2基因 11q22.1-22.3 大多数研究显示DRD2与精神分裂症易感性无关，在日本发现DRD2基因第141位C碱基缺少频率显著降低，英国百人中DRD2基因第141位C碱基缺少频率显著增高。null2）DRD3基因：3q13.3 在第一外显子的第9个密码子存在由Ser丝氨 酸/Gly甘氨酸，该基因主要在端脑、伏隔核、 Callegia岛及其他边缘系统（嗅球、海马和乳 头体）进行特异性表达，与思维情感等功能相 关，研究证明这个SNP与精神分裂症发生有关联。 该基因是精神分裂症重要的候选基因。null3）DRD4基因：11q15.5 与DRD2和DRD3基因有同源性。DRD4第521存在C→T多态，第3外显子48bp重要片段的多态性显示与精神分裂症存在微弱关联。 4）目前尚无证据显示DRD1和DRD5与 精神分裂症相关。null3、5-HTR2A基因 13q14 其基因产物由471个氨基酸组成的G蛋白偶联受体，特异性分布在带状核、嗅结体，新皮质I和V层，梨状皮质和嗅前体。 第102位T→C的SNP是理想的遗传标记。目前临床使用的一些抗精神分裂症的新药，均是特异性的作用于5-HTR2A而产生药效。提示5-HTR2A基因可能与精神分裂症的病理变化有关。null4、HLA 一些精神分裂症亚型患者存在自身免疫病现象。研究表明：HLA-A1、A2、A9、B5、CW4、DR8等与精神分裂症呈正相关，HLA-DR4、DQB与精神分裂症呈负相关。 null5、KCNN3 在基因靠近5’的区域含有两个CAG三核苷酸重复区域，第二个CAG重复序列最常见多态，研究发现精神分裂症患者中大CAG重复等位片段频率明显高于正常人，该等位片段与精神分裂症之间存在中等强度的相关。 nullnull 图5-3 子2代身高变异分布图 null4 多基因遗传的特点 从身高的例子看出，数量性状呈单峰,分布取决于 ①多对不连锁的微效基因作用，基因无显隐之分，共同决定性状 ②不同对的基因随机组合，符合孟德尔的分离定律 ③多基因遗传中，虽然性状的遗传不符合孟德尔定律，但每对基因的遗传符合孟德尔定律 ④受环境因素的影响