第十章降血糖药和利尿药

null第十章第十章降血糖药和利尿药第十章第一节第十章第一节降血糖药物 Synthetic Hypoglycemic Drugs第一节 降血糖药第一节 降血糖药血糖的来源和去路血糖的来源和去路血糖 4.44～6.67mmol/L食物肝糖原糖异生H2O、CO2、 能糖原脂肪、 氨基酸、 核糖等随尿排出＞8.89mmol/L消化吸收分解非糖物质合成氧化转变null 糖尿病 胰岛素依赖型（Ⅰ型）— 胰岛素及其类似物 非胰岛素依赖型（Ⅱ型）胰岛素分泌促进剂 胰岛素增敏剂 α-葡萄糖苷酶抑制剂 糖尿病（diabetes mellitus，DM）是一种糖、蛋白和脂肪代谢障碍性疾病，主要现为高血糖及尿糖。 糖尿病分类糖尿病分类胰岛β细胞受损，胰岛素分泌水平降低 口服降糖药分类（作用机制） 口服降糖药分类（作用机制）1、促进胰岛素分泌 甲苯磺丁脲* 2、增加外周葡萄糖利用 二甲双胍 3、胰岛素分泌模式调节剂 那格列奈口服降糖药分类（作用机制）口服降糖药分类（作用机制）4、胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮 5、减少肠道吸收葡萄糖的药物 α-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖 6、改善糖尿病并发症 一、胰岛素及其类似物 一、胰岛素及其类似物 1.胰岛素 是胰脏β-细胞分泌的一种肽类激素，是治疗Ⅰ型糖尿病的有效药物。 人胰岛素的化学结构由51个氨基酸组成。 分成两个肽链： A链含21个氨基酸 B链含30个氨基酸。 null2．胰岛素类似物 现开发的多数胰岛素类似物均是在B链C末端28位氨基酸上置换或增加氨基酸残基，所得到的类似物比天然胰岛素更为速效或长效。 null主要的胰岛素类似物包括： 赖脯胰岛素（insulin lispro）：是将人胰岛素B28位上的脯氨酸与B29位上的赖氨酸对换，重组成一种新的人胰岛素类似物。 门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力低于人胰岛素。甘精胰岛素（insulin glargine）：将人胰岛素的A21位天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合从而产生长效作用。二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion) 二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)胰岛素分泌促进剂可促进胰岛分泌胰岛素。 胰岛素分泌促进剂 磺酰脲类降糖药 非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈 第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲 第二代：格列本脲 格列吡嗪 第三代：格列美脲 2、胰岛素分泌促进剂:磺酰脲类2、胰岛素分泌促进剂:磺酰脲类磺胺异丙基噻二唑氨磺丁脲 因骨髓抑制和肝毒性而停用1．磺酰脲类1．磺酰脲类 （1）发展史：1955年发现具有抗菌活性的氨苯磺丁脲（carbutamide）具有更强的降血糖作用，是第一个应用于临床的磺酰脲类降血糖药，但由于副作用多，尤其对骨髓的毒性大，后被停用。第一代磺酰脲类衍生物第一代磺酰脲类衍生物第二代磺酰脲类衍生物第二代磺酰脲类衍生物70年代合成格列齐特 格列本脲:强效降糖药， 作用比甲苯磺丁脲强100～250倍格列吡嗪新一代口服降糖药新一代口服降糖药格列美脲（Glimepiride）特别适用于对其他磺酰脲类失效的糖尿病人，降糖效果与格列本脲相似，用量较小，更安全重点药物：甲苯磺丁脲重点药物：甲苯磺丁脲4-甲基-N-[(丁氨基)羰基] 苯磺酰胺理化性质理化性质酸性 水解性 鉴别反应酸性酸性有磺酰脲结构 可溶于氢氧化钠溶液中 用于酸碱滴定测定含量水解及鉴别反应水解及鉴别反应Mp 138℃ 合成合成由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备 代谢代谢甲苯磺丁脲对位甲基易氧化失活半衰期约6h，短效降糖药第一代药物的代谢特点第一代药物的代谢特点氯磺丙脲：不易代谢 t1/2为36h，一旦出现低血糖难以调节醋酸己脲：羰基还原为仲醇，活性增强，时间延长妥拉磺脲：中间体有活性，时间较甲苯磺丁脲长作用机制作用机制主要 阻滞ATP敏感钾通 道， 促进胰β细胞释放胰岛素 长期用药 减少肝脏对胰岛素的消除 改善外部组织胰岛素的敏感性 增加胰岛素受体的数量，增强胰岛素与受体的结合第二代代表药物：格列本脲第二代代表药物：格列本脲N-[2-[4-[[[(环己氨基)羰基]氨基]磺酰基]苯基]乙基]-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺 结构特点：苯磺酰基对位引入较大的结构侧链稳定性稳定性常温干燥环境中稳定 潮湿环境中可发生水解水解格列本脲代谢格列本脲代谢脂环氧化失活顺式-3-羟基格列本脲反式-4-羟基格列本脲代谢产物仍有生物活性， 肾功能不良者因排除减慢可能导致低血糖，尤其老年患者要慎用3、增加外周葡萄糖利用:双胍类3、增加外周葡萄糖利用:双胍类代表药物：二甲双胍代表药物：二甲双胍1,1-二甲基双胍盐酸盐结构特点 双胍母核 连接不同侧链强碱性强碱性强碱性 盐酸盐近中性 合成合成由氯化二甲基铵和双氰胺缩合双胍类的降糖机制双胍类的降糖机制不促进胰岛素的分泌 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢 减少肠道对葡萄糖的吸收，利于降低餐后血糖 能抑制肝糖的产生和输出，利于控制空腹血糖 能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和作用作用特点作用特点 抗高血糖药 对正常人无降糖作用 具有降血脂、血压，控制体重的作用 肥胖伴胰岛素抵抗的2型糖尿病患者首选4、胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类4、胰岛素分泌模式调节剂:苯丙氨酸类那格列奈 (-)-N-(反式-4-异丙基环己基-1-羰基)-D-苯丙氨酸 结构特点结构特点苯丙酸类衍生物 手性药物Ｒ活性高出Ｓ100倍作用机制作用机制与磺酰脲类相似 阻滞ATP敏感钾通道，促进胰β细胞释放胰岛素 选择性较高，故对心血管的影响较小，安全性高作用特点作用特点对K+-ATP通道有“快开”“快闭”作用，起效迅速，模拟人体生理模式 对血糖水平更敏感，增强其在高血糖下活性 在代谢受损时作用更强 反复应用无去敏作用胰岛素分泌模式调节剂 餐时血糖调节剂临床应用临床应用 “进餐服药，不进餐不服药” 餐前15min瑞格列奈和米格列奈瑞格列奈和米格列奈5、胰岛素增敏剂5、胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂治疗 提高患者对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗状态 噻唑烷二酮马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮 5-[[4[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮马来酸盐 临床应用临床应用II型糖尿病患者 适于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平 其他口服抗糖尿病药物或胰岛素治疗欠佳同类药物同类药物 1997年上市的曲格列酮因肝损害而撤出市场 比格列酮,1999年上市吡格列酮 小结 小结1、重点药物：甲苯磺丁脲* 促进胰岛素分泌 2、增加外周葡萄糖利用 二甲双胍 3、胰岛素分泌模式调节剂 那格列奈null4、胰岛素增敏剂 噻唑烷二酮 5、减少肠道吸收葡萄糖的药物 α-葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖 第二节 利尿药第二节 利尿药Diureticsnull原尿 180L Na＋ 600g终尿 1～2L Na＋ 3～5g尿的生成过程肾小球滤过肾小管和集合管的重吸收分类(利尿作用强弱)分类(利尿作用强弱)高效利尿药：呋塞米 中效利尿药：氢氯噻嗪 低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶分类（结构）分类（结构） 磺酰胺类及苯并噻嗪类 其他 螺内酯 氨苯蝶啶 一、磺酰胺类及苯并噻嗪类一、磺酰胺类及苯并噻嗪类 发现 1937年观察到服用磺胺类药物的病人会产生碱性尿和代谢性酸血症 磺胺类药物抑制了肾脏碳酸酐酶活性，引起Na+、HCO3-和H2O的排出量增加，即产生利尿作用所致null碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺－低效利尿药 利尿作用是磺胺的2～3倍 低效利尿药null苯磺酰胺的衍生物的研究1,3-苯二磺酰胺4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺利尿作用明显增强null羧基取代磺酰胺基得到一系列具有利尿作用的药物 呋噻米活性最好布美他尼呋噻米高效利尿药4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺null 氨基以脂肪酸酰化，增强利尿作用 4～6个碳原子活性最强4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺null甲酸酰化，环合为氯噻嗪 口服有效的低毒利尿药 还原后得到氢氯噻嗪活性更强还原中效利尿药发现小结发现小结副作用中效利尿药高效利尿药低效利尿药一、呋噻米一、呋噻米2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸 多取代的苯甲酸 弱酸性弱酸性pKa3.9 可溶于碱性溶液水解性及鉴别反应水解性及鉴别反应代谢代谢体内多以原药排泄 少部分与葡萄糖醛酸结合 少量代谢为5-磺酰胺基-4-氯-邻氨基苯甲酸临床应用临床应用强效利尿药 急性左心衰，肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等二、氢氯噻嗪二、氢氯噻嗪6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物2H-1,2,4-苯并噻二嗪4H-1,2,4-苯并噻二嗪理化性质理化性质酸性 水解性 鉴别反应 酸性酸性pKa (HA)= 7.0， 9.2 易溶于碱水溶液 如NaOH和氨水中，有机碱和正丁胺水解性及鉴别反应水解性及鉴别反应水解生成4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺 温度高，速度加快类似药物类似药物甲氯噻嗪氢氟噻嗪苄氟噻嗪三、乙酰唑胺三、乙酰唑胺N-(5-氨磺酰基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙酰胺25理化性质理化性质显弱酸性 磺酰氨基的氢离子能解离 可形成钠盐抗微生物感染？抗微生物感染？没有抗感染作用 与对氨基苯甲酸的结构无相似性 从磺胺类药物的作用机理作用机制作用机制碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂 乙酰唑胺与碳酸酐酶作用 乙酰唑胺与碳酸酐酶作用磺胺基团与碳酸离子结构相似 抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的1000倍作用作用长时间使用导致碱性尿和酸中毒 失去利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡 利尿作用有限 治疗 青光眼、脑水肿四、螺内酯四、螺内酯 17β-羟基-3-氧-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯代谢代谢脱乙酰巯基内酯水解螺内酯的作用螺内酯的作用盐皮质激素（醛固酮）的完全拮抗剂 抑制排钾和重吸收钠的作用 副作用 高血钾 抗雄激素作用五、氨苯蝶啶五、氨苯蝶啶 在远曲小管影响的Na＋重吸收和K＋排除 保钾排钠作用氨苯蝶啶小结小结小结小结利尿药的发现 利尿药的结构特点 高效利尿药：呋塞米 中效利尿药：氢氯噻嗪 低效利尿药：乙酰唑胺、螺内酯、氨苯蝶啶