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α-硫辛酸防治糖尿病并发症及其线粒体修复机制20120320

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α-硫辛酸防治糖尿病并发症及其线粒体修复机制20120320 中 国 临 床 营 养 杂 志 !"#$%&% ’()*$+, (- !,#$#!+, $).*#.#($ !"#/ $% &"/ ’ 0 !"#$$ ·维生素与矿物质专栏· !%硫辛酸防治糖尿病并发症及其线粒体修复机制 杨永宾,蔡美琴1 (上海交通大学医学院营养系,上海 233324) ! ! 摘要:硫辛酸是高效抗氧化剂。大量研究发现,氧化应激与糖尿病及其并发症的发生和发展密切相关,线粒体电 子传递呼吸链超氧化物产生过多是高糖介导组织损伤主要途径激活的原因,改善氧化应激状态可能成为防治糖尿病并 发症的有效措...
α-硫辛酸防治糖尿病并发症及其线粒体修复机制20120320
中 国 临 床 营 养 杂 志 !"#$%&% ’()*$+, (- !,#$#!+, $).*#.#($ !"#/ $% &"/ ’ 0 !"#$$ ·维生素与矿物质专栏· !%硫辛酸防治糖尿病并发症及其线粒体修复机制 杨永宾,蔡美琴1 (上海交通大学医学院营养系,上海 233324) ! ! 摘要:硫辛酸是高效抗氧化剂。大量研究发现,氧化应激与糖尿病及其并发症的发生和发展密切相关,线粒体电 子传递呼吸链超氧化物产生过多是高糖介导组织损伤主要途径激活的原因,改善氧化应激状态可能成为防治糖尿病并 发症的有效措施。本文总结了糖尿病并发症的发病机理和硫辛酸的防治作用及其线粒体修复机制。 关键词:硫辛酸;糖尿病;氧化应激;线粒体 中图分类号:*545/ 60 0 文献标识码:+0 0 文章编号:533784772(2337)328352983: &’()*+,-.- /0 !%1,2/,( 3(,4 /+ 56’7’+8,/+ *+4 96’*8.’+8 /0 :,*;’8’- *+4 <8- =/.21,(*8,/+- ;+$< ;=>?8@A>,!+# BCA8DA>1 (ECFGHIJC>I =K $LIHAIA=>,BCMANGO !=OOC?C,&PG>?PGA ’AG=I=>? )>AQCHRAIS,&PG>?PGA 233324,!PA>G) ,AF=AN GNAM(,+)AR G F=IC>I G>IA=TAMG>I/ *CRCGHNP PGR MCJ=>RIHGICM IPGI =TAMGIAQC RIHCRR AR NO=RCOS GRR=NA8 GICM UAIP MAG@CICR G>M AIR N=JFOANGIA=>R/ + RA>?OC PSFCH?OSNCJAG8A>MLNCM FH=NCRR A> UPANP RLFCH=TAMC AR =QCH8 FH=MLNCM @S IPC JAI=NP=>MHAGO COCNIH=> IHG>RF=HI NPGA> AR IPC JGA> FGIP=?C>AN JCNPG>ARJ/ #JFH=QCJC>I =K =TA8 MGIAQC RIHCRR JGS @C G> CKKCNIAQC JCGRLHC I= FHCQC>I G>M IHCGI MAG@CICR G>M AIR N=JFOANGIA=>R/ .PAR GHIANOC HC8 QACUR IPC F=IC>IAGO JCNPG>ARJR =K MAG@CICR G>M AIR N=JFOANGIA=>R G>M IPC H=OC =K ,+ A> IHCGIA>? IPCRC MARCGRCR/ >’? @/64-:OAF=AN GNAM;MAG@CICR;=TAMGIAQC RIHCRR;JAI=NP=>MHAG !"#$ % !&#$ ’()*,2337,5:(2):529 V 56W 0 0 硫辛酸的化学名是 5,28二硫戊环86 戊酸,其氧 化形式常被称作 !8硫辛酸( !8OAF=AN GNAM,,+),还 原形式是二氢硫辛酸(MAPSMH=OAFAN GNAM,E",+)。,+ 是三羧酸循环中两个重要酶系———丙酮酸脱氢酶复 合物和 !8酮戊二酸脱氢酶复合物的辅基,在能量代 谢中发挥重要作用。,+ 的主要生物活性是抗氧化, 它和 E",+可以在机体内相互转化而代谢再生,并 清除生理和病理过程中产生的各种自由基[5]。与其 他抗氧化剂不同的是,硫辛酸的氧化形式( ,+)和 还原形式(E",+)都有抗氧化作用[2],其中 E",+ 的抗氧化功能更强。不同抗氧化剂可通过不同机制 产生抗氧化作用,例如金属螯合、清除活性氧、还 原其他抗氧化剂使其循环利用、修复被氧化应激损 伤的细胞等。由于 ,+能够通过上述几种途径实现抗 氧化保护作用,因此是理想的抗氧化剂。此外,,+ 的相对分子质量比维生素 ! 大但比生育酚小,而且 同时具有水溶性和脂溶性,所以能够连接膜内和细 胞内抗氧化剂的活动,加固细胞的抗氧化网络系统。 目前认为氧化应激状态是机体反应性氧自由基 ( HCGNIAQC =TS?C> RFCNACR,*(&)生成增加和 X或清除 能力降低,由此导致 *(& 的生成和清除失衡,过量 *(&自由基水平升高引起细胞和机体损伤。,+和 1 通信作者 教授 硕士生导师,电子邮件:STSSYRPRJL/CML/N> 中 国 临 床 营 养 杂 志 !"#$$ $ ()*+#, ’--. !"#$可以和 %&’反应,如超氧自由基、羟自由基、 次氯酸、过氧化氢自由基和单线态氧等。体外研究 发现,#$和 !"#$还能够循环利用其他抗氧化剂, 比如维生素 (、谷胱甘肽和辅酶 )*+,并能间接还原 维生素 ,[-]。 有证据显示,#$ 非常适合预防和 .或治疗糖尿 病中由于活性氧和活性氮族化合物产生过多而导致 的并 发 症[/]。糖 尿 病 可 出 现 多 种 氧 化 应 激 现 象[0 1 *2],包括脂质过氧化产物增多和 !3$碱基氧化 损伤增多,保护性抗氧化物(!4生育酚、抗坏血酸 和还原型谷胱甘肽)水平降低等。氧化应激可能会 引起和加重糖尿病晚期并发症的发作和恶化[*+],而 #$则可以减轻健康成年人和糖尿病患者的氧化应 激[**]。 线粒体的主要功能是氧化磷酸化,而氧化磷酸 化会产生 +5 /6 1 /6的自由基(主要是超氧阴离子 &2 7)。正常状况下,这些自由基可被存在于线粒体 内的抗氧化物质清除,但在一系列致病因素如高糖 影响下,&2 7 产生过多,继而被超氧化物歧化酶 ( 89:;<=>?@; @?8A9BC8;,’&!)歧化为 "2 &2,"2 &2与 &2 7反应生成 &" 7,在单胺氧化酶作用下,"2 &2能 与氯化物生成 "(#&。而抗氧化物如还原型谷胱甘肽 不能提供有效的代偿反应以维持细胞内氧化还原平 衡,氧化应激随之产生。 高血糖时多元醇途径、糖基化终末产物途径、 蛋白激酶 (途径和氨基己糖途径这 / 条通路均是线 粒体呼吸链中氧自由基生成过多导致的结果。高糖 能够引起三羧酸循环中电子供体生成增多,从而使 线粒体内膜处质子泵出增加,导致线粒体膜电位升 高。当电位升高超过一定阈值后,呼吸链中复合物 "的作用被抑制,辅酶 ) 半衰期延长,促进了 &2向 &2 7转化,&2 7生成增多。过量的过氧化物抑制了催 化糖分解的磷酸甘油醛脱氢酶( DEFG;FCG;B=I; :H=8:HCB;,!"$K)转变为二脂酰甘油 (@?CGFE DEFG;<=E,!$J)增加,激活蛋白激酶 (;磷 酸丙糖过多转化为糖基化终末产物的前体甲基乙二 醛,导致糖基化终末产物增加;L4磷酸果糖和葡萄 糖增加激活氨基己糖和多元醇途径。 %&对血管损伤的保护作用 M<=NIE;;[*-]提出线粒体电子传递链中过氧化物 产生过量是高血糖诱导血管损伤的共同机制。#;; 等[*/]研究发现,用线粒体电子传递链复合体#的抑 制剂 %=B;I=I;可以有效阻断系膜细胞中高糖诱导的 %&’产生以及小血管上皮细胞中纤连蛋白的分泌, 提示由线粒体诱导的 %&’ 在糖尿病肾病发病中发挥 关键性作用。#$已被证明可以保护培养基中内皮细 胞免受由高糖引起的氧化应激损害[*0],并且可以维 护细胞的抗氧化机制[*L]。O=NE9<9 等[*P]使用硫辛酸 治疗糖尿病大鼠 ** 个月,在血糖明显增高条件下, 仍然使糖尿病大鼠视网膜毛细血管细胞凋亡及无细 胞毛细血管生成减少,视网膜组织 !3$ 被氧化修饰 减少,并使过氧化亚硝酸盐的蓄积减少,表明长期 服用硫辛酸有助于缓解糖尿病引起的视力丧失。另 外在糖尿病动物模型中,#$ 也显示出对血管[*Q]和 内皮功能[*R]的保护作用。";?SB;< 等[2+]研究表明, 治疗剂量的 #$ 能改善糖尿病患者的内皮功能紊乱, #$与血浆中丙二醛和还原型辅酶 )*+ 水平存在显著 相关性,其中 #$对体内丙二醛水平偏高和还原型辅 酶 )*+ 水平偏低的患者保护作用更大。 正常膜电位是细胞生存所必需的,膜电位下降 的细胞将发生不可避免的凋亡,因为在凋亡早期阶 段,电子从线粒体膜的输出靠 3$!" 流入增加来代 偿,使细胞膜保持完整,而在凋亡后期,3$!" 流 入的增加已无法维持线粒体膜电位,使胞浆内大量 以底物形式存在的 3$!" 不能进入呼吸链而堆积, 导致线粒体氧化利用降低、$TK 缺乏而使细胞死 亡[2*]。而正常情况下葡萄糖被己糖激酶磷酸化为 L4 磷酸葡萄糖,L4磷酸葡萄糖又通过糖酵解和磷酸己 糖途径氧化,或者用于糖原合成。在高血糖状态下, 消耗葡萄糖的酶类都得以饱和,葡萄糖被醛糖还原 酶不可逆性地还原成山梨醇(多元醇途径),同时消 耗还原型辅酶$( I?G=B?ICA?@; C@;I?I; @?I9GE;=B?@; :H=8:HCB;4=>?@C8;,3$!K")。接着山梨醇被氧化为 果糖,3$! U作为氢离子受体。整个反应过程造成了 细胞内 3$!K"缺乏和 3$!"过量,也就是还原性失 衡。因为谷胱甘肽( DE9BCBH?=I;,J’")还原酶依赖 于 3$!K",使还原型的 J’" 耗尽,导致氧化应激。 !!硫辛酸防治糖尿病并发症及其线粒体修复机制 !"#" $% &"" ’ # !"!## 另外,果糖和山梨醇可引起眼睛晶状体渗透压增加。 多元醇途径是已知的导致糖尿病性白内障的主要原 因。$%可以通过几种不同的方法实施保护作用。&! $%还原为硫辛酰胺需要 ’%(),因此 &!$% 在线粒 体内的还原过程可以减轻糖尿病造成的 ’%()过剩。 线粒体 &*+对血管内皮细胞的直接影响:高糖 引起的超氧化物增加不仅激活了血管损伤的 , 条通 路,引起组织氧化应激反应,同时也导致线粒体 (’%损伤,使其编码的电子传递链复合体功能障碍 最终引起超氧化物的过量产生。即使在高糖环境已 改善的情况下,依然持续激活血管内皮的损伤途 径[-.]。超氧化物过量产生伴随 ’* 生成增加,两者 反应生成强氧化剂过氧化亚硝酸盐,继续损伤 (’%, (’%损伤又会激活腺苷二磷酸!核酸聚合酶( /012! %(3!456078 /012984:78,3%&3),使 ;%3() 失活,细 胞内 ’%( <和 %=3 迅速耗竭从而减慢糖酵解和线粒 体呼吸的速度,最终使细胞丧失功能。过氧化亚硝 酸盐阴离子还可以使蛋白质巯基过氧化、脂质过氧 化,与氨基酸反应生成硝酸盐(如酪氨酸),影响其 信号传导功能[>>]。 $%对心肌细胞损伤的保护作用 生物体内 &*+ 大量堆积可造成心肌细胞的凋亡 和功能失调,在心肌缺血性损伤、心脏再灌注损伤 及心力衰竭等心脏病变中,活性氧大量增加造成的 病理反应可能参与了疾病的发生和进程。心肌线粒 体经 )>*> ? @8+*,体系产生 *)· ,*)·通过链锁式 反应攻击心肌线粒体双层磷脂中丰富的不饱和脂肪 酸,通过脂质过氧化破坏线粒体的结构和功能,最 终导致细胞的死亡及组织坏死[>.]。 心肌细胞有不可再生的特点,研究提示心肌细 胞质量和数量的降低可能是导致糖尿病心脏功能受 损的又一个重要因素。使用不同血糖梯度培养心肌 细胞发现,细胞凋亡程度与血糖程度呈正相关,高 血糖通过活性氧簇线粒体代谢途径导致心肌细胞凋 亡[>,]。;A07A等[>B]研究指出,糖尿病线粒体谷胱甘 肽衰竭是启动细胞凋亡程序的重要因素,+=C 糖尿 病鼠中活性氧簇的增加和谷胱甘肽的耗竭都与心肌 细胞的凋亡显著相关。’57A50 等[>D]研究发现,与对 照组相比,糖尿病心肌细胞中 )>*>的产生增加,线 粒体转录因子与启动子的结合活性受损,线粒体转 录活性减少 ,EF,线粒体基因编码细胞色素 6 的 9&’%表达减少 BEF。 有报道显示,补充硫辛酸能显著减少糖尿病患 者及糖尿病模型动物心肌组织细胞在高糖环境下的 凋亡[>G]。H5I:0J5等[>K]研究显示,$% 补充剂能通过 抗氧化机制预防高血压和高血糖的发展,$% 能阻止 心肌线粒体内超氧阴离子的产生。 %I8LA:M8等[>N]研究显示,糖尿病导致的心肌细 胞凋亡密切参与了糖尿病心肌病的发生和发展。由 于糖尿病状态下心肌细胞凋亡的机制尚不清楚,在 糖尿病患者中进行心肌细胞凋亡防治存在一定难度, 目前的防治措施主要包括:(-)控制血糖;(>)抑 制细胞内氧自由基生成或清除氧自由基;(.)抑制 心肌局部肾素!血管紧张素系统活性;(,)阻断或抑 制介导心肌细胞凋亡的信号传导通路。 $%对胰岛素敏感性的作用 细胞内氧化物的产生和抗氧化物防御之间的不 平衡—氧化应激在骨骼肌产生胰岛素抵抗的多种原 因中起主要作用[.E O ..]。例如氧化应激的标记物之一 血浆脂质过氧化物在 > 型糖尿病患者体内水平远高 于非糖尿病对照组,并且与代谢控制程度呈反 比[-E]。一些研究也证实氧化应激可直接反作用于胰 岛素对葡萄糖的转运功能,可能是通过 /.KH%3P 信 号通路而发挥作用[., O .K]。$% 对治疗胰岛素抵抗有 重要作用[>N,.E],可以保护细胞免受氧化应激的损害 作用[.B,.N O ,-]。$%可以直接调节对胰岛素敏感[,. O ,B] 和抵抗[,D O ,K]的肌肉组织内的葡萄糖代谢,其中 &! $%比其异构体 +!$% 作用更大[,,,,K]。但 $% 对胰岛 素作用的精确机制目前尚不清楚。研究显示,给患 有胰岛素抵抗的 > 型糖尿病患者一次性静脉注射 $%[,N]或者长期注射或口服 $%[BE,B-],其葡萄糖代谢 的全身胰岛素敏感性提高了 .EF。$88 等[B-]研究发 现 $% 可提高 %H3 激活的蛋白激酶(%H3!:QM5R:M8I /40M85S T5S:78,%H3P)作用,增加骨骼肌内脂肪酸 的氧化,而脂肪在骨骼肌内的堆积可加重肥胖患者 的胰岛素抵抗性;因此,$% 能够减少甘油三酯在骨 骼肌内的累积,提高骨骼肌对胰岛素的敏感性。 中 国 临 床 营 养 杂 志 !"#$$ $ ()*+#, ’--. %&对热休克蛋白的作用 除氧化应激以外,糖尿病还可以通过热休克蛋 白(!"#$ %!&’( )*&$"+,%,-./%)的表达而产生破坏作 用。-./%也是一种蛋白质,可根据其相对分子质量 量和功能分为几类,如 -./01 和 -./21 等。-./% 对 其他蛋白质有重新合成和修复作用,可恢复这些蛋 白质的功能[34]。糖尿病中细胞内蛋白质和氧化应激 水平的改变与 -./ 调节的分子伴侣作用紊乱有 关[35]。6(%#7#等[38]的随机对照研究发现,糖尿病动 物模型中心肌 -./91 表达水平降低,同时脂质过氧 化增多,连续 : 周补充 ;< 制剂可以通过上调组织 -./91 表达水平和降低氧化应激而起到减少糖尿病 并发症的作用,为糖尿病模型和非糖尿病模型中 ;< 补充剂可能会增加对运动引起的氧化应激的抗氧化 保护作用提供了更多的证据。 综上所述,;<对糖尿病并发症的保护机制几乎 都是通过 ;< 的强抗氧化性而实现的,=+,+#*%(# 等[33]研究显示,;< 的强抗氧化性可能对糖尿病和 糖尿病肾病的治疗有益处,但同时也发现摄入高剂 量 ;<的糖尿病动物模型组死亡率升高。因此关于对 不同病情的治疗剂量和治疗时间的选择及其治疗机 制还有待进一步研究。 参! 考! 文! 献 [>] 张福利,周后元? 生物抗氧化剂 !@硫辛酸和二氢硫辛 酸的药理与临床应用[ A]? 国外医药—合成药、制剂 药、生化分册,>000,41(>):54@52? [4] /#’("* ;,=+$$ B-,C*+$%’!7"* -AD !@7+)&+’ #’+E #% F+&7&G+@ ’#7 #,$+&H+E#,$[ A]D I*"" J#E K+&7 L"E,>003,>0(4): 442@431D [5] /#’("* ;,=+$$ B-,C*+$%’!7"* -A,!" #$D <,$+&H+E#,$ )*&)@ "*$+"% #,E ’7+,+’#7 +M)7+’#$+&,% &N #7)!#@7+)&+’ #’+E[L] O O /#("* ;,P#E",#% BD K+&$!+&7% +, !"#7$! #,E E+%"#%"D Q"R S&*(:L#*""7 T"(("*,>003:820D [8] /#’("* ;,U*#"M"* U,J+MF#’! VD L&7"’W7#* #%)"’$% &N 7+@ )&+’ #’+E +, $!" )*"X",$+&, &N E+#F"$"% ’&M)7+’#$+&,%[ A]D QW$*+$+&,,411>,>2(>1)::::@:03D [3] 6F"*7"Y ;=D I*"" *#E+’#7% #,E E+#F"$"%[ A]D I*"" J#E+’ K+&7 L"E,>0::,3(4):>>5@>48D [9] K#Y,"%% A=D J&7" &N &H+E#$+X" %$*"%% +, E"X"7&)M",$ &N ’&M@ )7+’#$+&,% +, E+#F"$"%[ A]D T+#F"$"%,>00>,81(8):813@ 8>4D [2] =&7NN ./D T+#F"$"%@M"77+$W% #,E N*"" *#E+’#7%:I*"" *#E+’#7%, $*#,%+$+&, M"$#7% #,E &H+E#$+X" %$*"%% +, $!" #"$+&7&GY &N E+#@ F"$"% M"77+$W% #,E ’&M)7+’#$+&,%[ A]D K* L"E KW77,>005, 80(5):984@934D [:] Z#, T#M /.,X#, <%F"’( K.,B*("7",% T=,!" #$D C!" *&7" &N &H+E#$+X" %$*"%% +, ,"W*&)#$!Y #,E &$!"* E+#F"$+’ ’&M@ )7+’#$+&,%[ A]D T+#F"$"% L"$#F,>003,>>(5):>:>@>04D [0] V+WG7+#,& T,P"*+"77& <,/#&7+%%& VD 6H+E#$+X" %$*"%% #,E E+#F"$+’ X#%’W7#* ’&M)7+’#$+&,%[ A]D T+#F"$"% P#*",>009, >0(5):432@492D [>1] Q&W*&&[@\#E"! A,J#!+M+ <,C#]#EE+,+@.#*M#E+ A,!" #$D J"7#$+&,%!+)% F"$R"", )7#%M# M"#%W*"% &N &H+E#$+X" %$*"%% #,E M"$#F&7+’ ’&,$*&7 +, Q^TTL[ A]D T+#F"$&7&G+#,>002, 81(9):982@935D [>>] K&*’"# Z,Q&W*&&[@\#E"! A,=&7NN ./,!" #$D <7)!#@7+)&+’ #’+E E"’*"#%"% &H+E#$+X" %$*"%% "X", +, E+#F"$+’ )#$+",$% R+$! )&&* G7Y’"M+’ ’&,$*&7 #,E #7FWM+,W*+#[ A]D I*"" J#E+’ K+&7 L"E,>000,49(>>@>4):>803@>311D [>4] J"!M#, <,Q&W*&&[@\#E"! A,L&77"* =,!" #$D ^,’*"#%"E &H+E#$+X" E#M#G" $& #77 TQ< F#%"% +, )#$+",$% R+$! $Y)""T+@ #F"$"%[ A]D IBK. ;"$$,>000,88:(>,4):>41@>44D [>5] K*&R,7"" LD K+&’!"M+%$*Y #,E M&7"’W7#* ’"7> F+&7&GY &N E+#@ F"$+’ ’&M)7+’#$+&,%[ A]? Q#$W*",411>,8>8(>5)::>5@ :41D [>8] ;"" -K,SW LJ,S#,G S,!" #$D J"#’$+X" &HYG", %)"’+"%@ *"GW7#$"E %+G,#7+,G )#$!R#Y% +, E+#F"$+’ ,")!*&)#$!Y[ A]D A 8(:):%48>@%483 [>3] TW _,.$&’(7#W%"*@I#*F"* U,J&%", /D V","*#$+&, &N *"#’@ $+X" &HYG", +,$"*M"E+#$"%,#’$+X#$+&, &N QI@(#))#K,#,E +,@ EW’$+&, &N #)&)$&%+% +, !WM#, ",E&$!"7+#7 ’"77% FY G7W’&%": *&7" &N ,+$*+’ &H+E" %Y,$!#%"[ A]?I*"" J#E+’ K+&7 L"E, >000,42(2@:):234@295D [>9] K+"*!#W% <,P!"X+&, .,P!"X+&, L,!" #$D 002,89(0):>8:>@>801D [>2] U&R7W*W J< ,6E",F#’! .? BNN"’$ &N 7&,G@$"*M #EM+,+%$*#@ $+&, &N #7)!#@7+)&+’ #’+E &, *"$+,#7 ’#)+77#*Y ’"77 E"#$! #,E $!" 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