2007年美国肝病学会慢性乙型肝炎防治指南推荐意见介绍

� 最新动态 2007年美国肝病学会慢性乙型肝炎防治指南推荐介绍 陈 � 杰,贾继东 (首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心, 北京 100050) 收稿日期: 2007- 03- 22� � 作者简介:贾继东 ( 1962 ) ,男,教授,博士,中华医学会肝病学分会 主委,本刊编委。 � � !中图分类号∀R512�6+ 2� � � !文献标识码∀B� � � !文章编号∀1001- 5256( 2007) 02- 0083- 05 � � 本指南制定的目的在于帮助内科医师和其他保 健服务人员识别、诊断、治疗慢性乙型肝炎患者。指 南推荐意见为慢性乙肝患者的诊治提供基于循证医 学证据的方法。推荐意见主要依据以下几方面制 定: 1�截至 2006年 2月 Medline数据库发表的有关 慢性乙肝防治文献及 2003- 2005年间会议摘要; 2� 美国内科医师协会健康评估、指南制定手册; 3�指 南制定原则,包括美国肝病学会指南完善及使用原 则和美国胃肠病学会指南制定的声明; 4�作者的临 床实践经验。此外, 本指南参照 2000年、2006年国 立卫生研究院 #慢性乙肝治疗 ∃大会的会议记要、 2002年欧洲肝病学会慢性乙肝防治指南、2005年亚 太地区慢性乙肝防治指南。本 %指南 &只是帮助医 生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策, 应灵活应 用。本指南的每项建议都基于相关证据。美国肝病 学会指南委员会制定了推荐意见所依据证据的等 级,并依据证据等级来反映推荐意见的推荐强度 (表 1)。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本%指 南 &将根据需要不断更新和完善。请注意新版指南 HBVDNA定量单位采用 IU /m l( 1IU /m l∋ 5cop ies/ m l)。 表 1� 本指南所依据的证据分级 证据等级 定 � � � 义 ( 随机对照临床试验 ) - 1 有对照但非随机临床试验 ) - 2 队列研究或病例对照研究 ) - 3 多时间点病例系列分析,结果明显的非对照试验 ∗ 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究 一、有关高危人群筛查的推荐意见: 1�对下列人群应进行乙肝筛查: 出生于乙肝高流行 区者、男性同性恋者、静脉注射毒品者、接受透析者、 H IV感染患者、妊娠期妇女、HBsAg阳性者的家庭成 员及性接触者。这些人群应检测 HBsAg和 ant i- HBs,如 HBsAg和 ant i- HB s均阴性,应接种乙肝疫 苗。 (证据等级: ( ) 二、有关慢性乙肝患者疾病临床咨询及防治疾病传 播的推荐意见: 2�乙肝携带者应接受预防疾病传播的临床咨询 (表 2)。 (证据等级: ∗ ) 表 2� 为防止病毒传播, 给乙肝感染者的建议 HBsAg阳性者应该: H BsAg使性伴侣接种乙肝疫苗 HBsAg如果性伴侣未接种乙肝疫苗或者未经自然感染产生免 疫,建议在性交时使用安全套 HBsAg不与别人共用牙刷和剃须刀 HBsAg包扎开放性创口及皮肤抓痕 HBsAg用清洁剂或漂白粉清理血迹 HBsAg不得捐献血液、器官或精子 HBsAg阳性的儿童和成年人: H BsAg可以参加所有日常活动,包括有身体接触的运动项目 HBsAg可以别人共用食物、器具,也可以接吻 3�乙肝携带者的性伴侣或家庭成员如果 HBV感染 标志物阴性,则应接种乙肝疫苗。 (证据等级: ∗ ) 4�感染乙肝的孕妇所产新生儿,出生后应立即注射 乙肝免疫球蛋白并接种乙肝疫苗, 并按推荐完 成全程接种。 (证据等级: ( ) 5�感染 HBV危险性较高的人群, 如感染乙肝的孕 妇所产新生儿、医务人员、接受透析者及乙肝携带者 的性伴侣,在接种乙肝疫苗后应检测其免疫应答效 果。 (证据等级: ∗ ) �感染乙肝的孕妇所产新生儿应在 9- 15月龄时检 测, 其他人群应在注射最后一针疫苗后 1- 2个月检 测。 (证据等级: ∗ ) �建议对已经产生免疫应答的长期血液透析病人每 年检测一次抗体水平。 (证据等级: ∗ ) 6�建议乙肝携带者戒酒或尽量减少饮酒。 (证据等 级: ∗ ) 83临床肝胆病杂志 � 2007年第 23卷第 2期 7�对于来自乙肝低流行区、没有感染 HBV危险因 素且仅 ant i- HBc阳性者,建议全程注射乙肝疫苗。 (证据等级: ) - 2) 三、对慢性乙肝病毒感染患者首次病情评估的推荐 意见: 8�对新诊断出的慢性乙肝感染者的初次临床评估 应包括:病史, 体格检查及实验室检查 (表 3)。 (证 据等级: ∗ ) 表 3� 慢性乙肝患者病情 首次评价 1�病史及体格检查 2�肝病、肝癌家族史 3�评价肝病的实验室检查 全血细胞计数 (包括血小板 )、肝功能试验及凝血酶原时间 4�检测 HBV复制水平 HBeAg /an ti- H Be, H BV DNA 5�除外其他病毒感染 检测 an ti- HCV, an ti- HDV (来自丁肝感染发生率高的国家的患者及静脉药瘾者 ), ant i- H IV (有感染危险因 素者 ) 6�做 AFP基线筛查,对高危患者还需行超声检查 7�对达到慢性肝炎诊断的患者,应考虑肝组织活检以便对肝病进行分析、分期 对 HBeAg阳性、HBV DNA水平 > 20 000 IU /m l但 ALT正常,因而不考虑治疗的患者的随访 � 每 3- 6个月检测一次 ALT,如果升高,应缩短检查间隔 � 如果 ALT在正常上限的 1- 2倍,则 1- 3个月复查;如患者大于 40岁、动态监测 ALT轻度升高或处于临界值,应考虑行肝组织活 检。如果组织学显示中度 /重度炎症或严重纤维化,应考虑给予治疗 � 对 ALT高于正常范围 2倍且持续 3- 6个月、HB eAg阳性、HBV DNA水平 > 20 000 IU /m l者,应考虑行肝组织活检并给予治疗。 � 在相关人群中进行肝癌筛查 对于非活动性的 HB sA g携带者监测 � 每 3个月检查一次 ALT,随访一年,如正常,则其后每 6- 12个月检查一次 � 如果 ALT升高大于正常上限的 1- 2倍,应检测血清 HBV DNA水平,并除外其他原因所致的肝病。对于 ALT轻度升高、在临界值, 或 HBV DNA水平 > 20 000 IU /m l者,应考虑行肝组织活检。如果组织学显示中度 /重度炎症或严重纤维化,应考虑给予治疗 � 在相关人群中进行肝癌筛查 9�对没有甲肝抗体的所有慢性乙肝病毒感染者,应 间隔 6- 18个月接种 2次甲肝疫苗。 (证据等级: ) - 3) 四、关于慢性乙肝感染者病情监测的推荐意见 (图 1) : 10�HBeA g阳性和 HBeA g阴性的患者, 如符合慢性 乙型肝炎的诊断标准, 应评价是否需要治疗。 (证 据等级: ( ) 11�HBeA g阳性的患者: � HBeAg阳性、ALT持续正常的患者应间隔 3- 6 个月检测一次 ALT水平。当 ALT水平升高时,应更 密切监测 ALT及 HBV DNA; 每 6- 12个月检测一 次 HBeAg(证据等级: ∗ ) �对于经过 3- 6月个观察仍为阳性、HBV DNA水 平 > 20 000IU /m l、ALT升高在 1- 2 +ULN之间的 患者, 或 HBeAg阳性、HBV DNA水平 > 20 000IU / m l、年龄大于 40岁的患者,应考虑肝组织活检,如果 组织学显示中度 /重度炎症或明显纤维化时,应考虑 给予治疗。 (证据等级: ∗ )。对于 3 - 6个月后 HBeAg阳性、HBV DNA水平 > 20 000IU /m l、ALT升 高大于 2 + ULN的患者, 应考虑给予治疗 (证据等 级: ∗ )。 12�HBeA g阴性的患者: � HBeAg阴性、ALT正常、HBV DNA < 2 000IU /m l 的患者,在第 1年每 3个月检测一次 ALT水平, 以 84 Ch in J C liniHepato ,l April 2007, V ol�23, N o�2 确定其是否为非活动性携带者; 此后每 6- 12个月 检测 1次。 (证据等级: ∗ ) � 如果 ALT或 AST水平升高至正常范围以上, 应查 HBV DNA水平、更频繁监测 ALT、AST。 (证据等 级: ∗ ) 五、肝癌筛查的推荐意见: 13�具有肝癌高危因素的乙肝携带者, 如大于 40岁 的亚洲男性、大于 50岁的亚洲女性, 肝硬化患者,有 肝癌家族史者,大于 20岁的非洲人, 任何大于 40岁 且持续或间断 ALT 增高者或 HBV DNA水平 > 2 000IU /m l的携带者, 应每 6- 12个月进行一次超声 检查。 (证据等级: ) - 2) 14�具有肝癌高危因素的乙肝携带者, 如无法进行 超声检查,可考虑定期进行 AFP检测。 (证据等级: ) - 2) 六、哪些患者需要治疗以及应用何种药物治疗的推 荐意见 15�HBeAg阳性的慢性乙肝患者: a. ALT> 2 +ULN或肝组织有中至重度炎症坏死、且 HBV DNA > 20 000IU /m l者,应接受治疗。 (证据等 级: ( ) � 对代偿期肝病患者应推迟治疗 3- 6个月,以观察 是否能发生自发性 HBeAg血清学转换。 (证据等 级: ) - 2) � 发生黄疸、ALT波动 ( ALT flares)者应尽早治疗。 (证据等级: ∗ ) � 初治患者可选用 6种已经批准的抗病毒治疗药物 中的任何一种, 但优先考虑 PegIFN - �、阿德福韦或 恩替卡韦。 (证据等级: ( ) b. ALT持续正常或轻度增高 ( < 2 + ULN )者, 一般 不予治疗。 (证据等级: ( ) � 对于 ALT波动或轻度增高, 尤其是大于 40岁的 患者应考虑肝组织活检。 (证据等级: ) - 3) � 如肝活检组织检查显示中度或重度的炎症坏死或 纤维化明显者应给予治疗。 (证据等级: ( ) c.对于 ALT> 2 +ULN的儿童, 如 ALT> 2 +ULN持 续 6个月,应考虑治疗。 (证据等级: ( ) � 开始可选用 IFN - �或拉米夫定 (证据等级: ( ) 16�对于血清 HBV DNA > 20 000IU /m ,l ALT > 2 + ULN的 HBeAg阴性的慢性乙肝患者, 应考虑治疗。 (证据等级: ( ) � 对于 HBV DNA水平在 2 000 - 20 000 IU /m l之 间, ALT处于正常参考值的上限或轻度增高的 HBeAg阴性的慢性乙肝患者, 应考虑肝组织活检。 (证据等级: ) - 2) �如肝活检组织检查显示中度或重度的炎症坏死或 纤维化明显者应给予治疗。 (证据等级: ( ) �初治患者可选用 6种已经批准的抗病毒治疗药物 中的任何一种,但鉴于这些患者疗程较长,故优先考 虑 pegIFN - �、阿德福韦、恩替卡韦 (证据等级: ( - Peg IFN- �、阿德福韦、恩替卡韦和替比夫定; ) - 1 - IFN - �、拉米夫定 ) 17�对于普通或聚乙二醇化干扰素治疗失败的患 者, 如果具有治疗指征, 再次治疗可考虑应用核苷类 似物类抗病毒药物 (证据等级: ( ) 18�如应用核苷类似物类药物抗病毒治疗 6个月仍 未发生初始应答 (HBV DNA水平下降至少 2 log ), 应换用其他药物治疗。 (证据等级: ∗ ) 19�应用核苷类似物治疗发生病毒反弹的患者 �应了解患者对治疗的依从性, 由停药造成者应重 新治疗。 (证据等级: ∗ ) �如条件允许,为区分原发性治疗失效抑或病毒反 弹或为发现多重耐药的证据 (曾应用多种核苷类似 物治疗者 ) ,应尽可能做病毒突变的确认试验。 (证 据等级: ∗ ) �对所有发生病毒反弹的患者均应考虑补救治疗。 (证据等级: ) - 2) �对没有明确抗病毒治疗指征、肝功能尚处于代偿 阶段的患者,可考虑停药, 但应密切监测,如发生病 情加重 ( severe hepatit is flares), 应再次加用抗病毒 药物治疗。 (证据等级: ∗ ) 20�对拉米夫定或替比夫定耐药的乙肝患者的治 疗: a.如果使用阿德福韦,则需应继续使用拉米夫定或 替比夫定,以免在换药过程中发生病情加重,同时能 够降低阿德福韦耐药的危险性。 (证据等级: 拉米 夫定耐药者: ) - 3,替比夫定耐药者: ∗ )。 b.如果使用恩替卡韦,则需要停用拉米夫定或替比 夫定,因为继续应用拉米夫定或替比夫定会增加恩 替卡韦耐药发生的危险性。 (证据等级: 拉米夫定 耐药者: ) - 3,替比夫定耐药者: ∗ )。 21�对阿德福韦耐药的乙肝患者的治疗: a.对于以前未使用过其他核苷类似物的患者, 可以 加用拉米夫定或恩替卡韦; (证据等级: ∗ ) b. 对于 因拉米夫定耐药改用阿德福韦治疗的患者, 可再加 用拉米夫定治疗, 但拉米夫定治疗的疗效的持久性 尚不明确,且已有再次出现拉米夫定耐药的报道。 (证据等级: ) - 2) 22�对恩替卡韦耐药的乙肝患者的治疗: a.可考虑应用阿德福韦,体外实验证实中,阿德福韦 85临床肝胆病杂志 � 2007年第 23卷第 2期 对恩替卡韦耐药者具有抗病毒活性, 但尚缺乏临床 试验资料 (证据等级: ) - 3) 23�在处于代偿期肝硬化的患者, 如果 ALT >正常 值 2倍,或 ALT正常或轻度增高但血清 HBV DNA > 2 000IU /m ,l均需考虑抗病毒治疗。 (证据等级: ) - 2) a.由于干扰素治疗有导致肝硬化失代偿性的危险 性,处于代偿期的肝硬化的患者最好应用核苷类似 物治疗。鉴于需要长期治疗,故首选阿德福韦和恩 替卡韦。 (证据等级: ) - 3) 24�对于失代偿性肝硬化患者, 则需选用能迅速抑 制病毒水平, 且耐药发生率低核苷类似物治疗。 (证据等级: ) - 1) a.初治首选联合拉米夫定和阿德福韦, 以降低耐药 发生的危险性,并能够迅速地抑制病毒水平。 (证 据等级: ) - 2 )。亦可以替比夫定替代拉米夫定, 但在失代偿性肝硬化患者中其有效性和安全性尚缺 乏临床试验证据。 b.恩替卡韦也是一种合适的选择, 但同样在失代偿 性肝硬化患者中其有效性和安全性尚缺乏临床试验 证据。 (证据等级: ∗ ) c.治疗方案需要和移植中心进行协调。 (证据等 级: ∗ ) d. IFN - �和 Peg IFN - �不可用于失代偿性肝硬化 患者的抗病毒治疗。 (证据等级: ) - 3) 25�对非活动性 HBsA g携带者, 不主张进行抗病毒 治疗, 但此类患者需要进行监测。 (参见推荐意见 - 12) (证据等级: ) - 2)。 七、给药方案: 26� IFN- �和 Peg IFN - �皮下注射给药: a. IFN - �成人推荐剂量为每日 5MU或 10MU每周 三次。 Peg IFN - �2a推荐剂量是每周 180m cg。 (证 据等级: ( ) b. IFN - �儿童推荐剂量为 6MU /m2每周三次, 最 大剂量 10MU。 (证据等级: ( )。 PegIFN - �尚未 被批准用于治疗患有慢性乙肝儿童患者。 c. HBeAg阳性的慢性乙肝患者: 普通 IFN - �推荐 疗程为 16周, Peg IFN - �疗程为 48周。 (证据等 级: ( ) d. HBeAg阴性的慢性乙肝患者:普通 IFN - �和 Pe� gIFN- �的推荐治疗疗程均为 48周。 (证据等级: ) - 3) 27�拉米夫定为口服给药: a.对于肾功能正常且未合并 H IV感染的患者, 拉米 夫定的推荐剂量为 100mg /日 (证据等级: ( )。对 于肾小球滤过率 < 50m l/m in的患者, 需要进行剂量 的调整。 (证据等级: ( ) b.对于儿童, 拉米夫定的推荐剂量为 3mg, kg- 1 , d - 1 ,最大剂量为 100mg /d。 (证据等级: ( ) c.对于合并 H IV感染者, 拉米夫定的推荐剂量为 150mg, 每日两次。拉米夫定只能和其他抗逆转录 病毒的抗病毒药物同时使用。 (证据等级: ( ) 28�阿德福韦为口服给药: a.肾功能正常的成人患者, 阿德福韦的推荐剂量为 10mg /日 (证据等级: ( )。肾小球滤过率 < 50m l/ m in的患者, 需进行剂量的调整。 (证据等级: ( ) 29�恩替卡韦为口服给药: a.肾功能正常, 且先前未应用拉米夫定治疗的成人, 恩替卡韦的推荐剂量为 0�5mg /日 (证据等级: ( ); 对于拉米夫定不敏感或耐药的患者, 推荐剂量为 1�0mg /日。肾小球滤过率 < 50m l/m in的患者,需进 行剂量的调整。 30�替比夫定为口服给药: a.肾功能正常的成人患者, 替比夫定的推荐剂量为 600mg /日。肾小球滤过率 < 50m l/m in的患者,需进 行剂量的调整。 31�核苷类似物的疗程 a.对于 HBeAg阳性的慢性乙肝, 在到达 HBeAg血 清学转换后,至少应继续治疗 6个月。 (证据等级: ( ) �停药后应密切监测是否有复发。 (证据等级: ( ) b.对于 HBeAg阴性的慢性乙肝, 治疗应持续至 HB� sAg阴转 (证据等级: ( ) c.对于代偿期肝硬化,应长期治疗。但对于 HBeAg 阳性患者,如果达到 HBeAg血清学转换, 并完成至 少 6个月的巩固治疗者,可考虑停药。对于 HBeAg 阴性患者,如果达到 HBsAg阴转, 可考虑停药。 (证 据等级: ) - 3) �停药后应密切监测病毒复发及病情加重 ( hepatitis flare) (证据等级: ) - 3) d.对于失代偿期肝硬化及肝移植后乙肝复发患者, 建议长期抗病毒治疗。 (证据等级: ) - 3) 八、合并 HBV /H IV感染患者治疗的推荐意见: 32�符合慢性肝炎诊断标准者建议治疗。 (证据等 级: ∗ ) � ALT波动或轻度增高 ( 1 - 2 +ULN )者,建议肝组 织学检查。 (证据等级: ) - 3) 33�目前或近期不接受高效抗逆转录病毒治疗 ( HAART)的患者, 建议选用不作用于 H IV的抗病 毒药物治疗, 如 PegIFN - a、阿德福韦、恩替卡韦; 尽 86 Ch in J C liniHepato ,l April 2007, V ol�23, N o�2 管替比福定也不作用于 H IV,但在这种情况下不应 使用。 (证据等级: ) - 3) 34�联合抗 HBV及 H IV治疗的患者,需接受对 HBV及 H IV皆有效的抗病毒药物治疗: 首选拉米夫 定 + 替诺福韦, 或者恩曲他滨 +替诺福韦。 (证据 等级: ) - 3) 35�已经接受高效抗逆转录病毒治疗 ( HAART )的 患者, HAART方案中无抗乙肝病毒活性的药物时, 可选用 PegIFN,阿德福韦或恩替卡韦。 (证据等级: ) - 3) 36�对拉米夫定耐药的患者, 应加用替诺福韦、阿德 福韦。 (证据等级: ∗ ) 37�当高效抗逆转录病毒治疗 (HAART )方案需改 动时, 不能停用具有抗 HBV活性的药物, 除非患者 以达到 HBeA g的血清学转换并已完成巩固治疗、或 改用药物同样具有抗 HBV活性。 (证据等级: ) - 3) 九、接受免疫抑制、细胞毒药物治疗的慢性乙肝患者 抗病毒治疗的推荐意见: 38�在接受化疗或免疫抑制治疗前, 存在 HBV感染 高危因素 (见推荐意见 1)者应检测 HBsAg。 (证据 等级: ) - 3) 39�在开始肿瘤的化疗或免疫移植治疗前, 推荐预 防性的抗 HBV治疗。 (证据等级: ∗ ) a.对于免疫缺陷的患者, 如果基线 HBV DNA水平 较高 ( > 2 000IU /m l)应接受抗病毒治疗,直至达到 抗 HBV的治疗终点。 (证据等级: ∗ ) b.如仅需短期用药 ( < 12月 ) ,可应用拉米夫定或替 比夫定。 (证据等级: ( - 拉米夫定, ∗ - 替比夫 定 ) c.如需长期用药, 首选阿德福韦或恩替卡韦。恩替 卡韦较阿德福韦具有更快的抑制病毒的作用, 更适 用于这种情况。 (证据等级: ∗ ) d.干扰素具有骨髓抑制作用, 在这种情况下应避免 应用。 (证据等级: ) - 3) 十、有症状的急性乙型肝炎的抗病毒治疗的推荐意 见: 40�仅暴发性乙型肝炎、迁延不愈的急性重型乙型 肝炎有抗病毒治疗指征。 (证据等级: ∗ ) 41�首选拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦 (证据等级: ) - 3) a.治疗应持续至 HBsAg阴转, 但对肝移植患者应长 期应用。 (证据等级: ) - 1) b.对于急性乙肝, IFN - �治疗属禁忌症。 (证据等 级: ∗ ) (摘译自 Lok AS FM cM ahon BJ. Hepato logy 2007; 45− 507- 39) 临床肝胆病杂志编委会第十二届成员名单 (任期 2007年 1月至 2008年 12月 ) 顾问编委:王宝恩 � 斯崇文 � 徐大毅 � 王守义 � 骆抗先 � 段芳龄 � 贾辅忠 � 苏先狮 主 � � 编:宋国培 副 主 编:叶红军 � 朴云峰 � 牛俊奇 编辑部主任:杨泳玫 编辑委员: (按姓氏笔划为序 ) 万德森 � 于岩岩 � 马兴斌 � 王兆荃 � 王吉耀 � 王江滨 � 王铁武 � 王邦茂 王贵强 � 王 � 磊 � 王 � 峰 � 韦 � 嘉 � 叶胜龙 � 叶如美 � 白石山 � 庄 � 辉 池肇春 � 刘克洲 � 刘新民 � 江家骥 � 孙成刚 � 成 � 军 � 芮静安 � 杨秉辉 杨冬华 � 杨幼林 � 杨德发 � 李建生 � 李 � 旭 � 李金明 � 李淑兰 � 张跃新 周永兴 � 罗光汉 � 范学工 � 侯金林 � 赵龙凤 � 赵 � 伟 � 施光峰 � 翁心华 贾 � 杰 � 贾继东 � 徐列明 � 郭德忠 � 唐小平 � 高普均 � 程明亮 � 谢本维 雷秉均 � 窦晓光 � 蔡卫民 � 缪晓辉 � 熊思东 � 樊代明 � 魏 � 来 87临床肝胆病杂志 � 2007年第 23卷第 2期