胃癌病理分型与临床个体化治疗—问题与展望

15 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 基金项目：北京市科技新星计划（2010B033）；北京大学临床肿瘤学院科学研究基金资助项目（08-12） 通讯作者：李忠武 Email：zhwuli@hotmail.com 胃癌病理分型与临床个体化治疗 —问题与展望 李忠武，曹登峰（北京大学肿瘤医院 北京市肿瘤防治研究所 病理科 恶性肿瘤发病机制及转化研究教育 部重点实验室，北京 100142） 1 胃癌组织学分型对于指导个体化治疗的意义 尽管医疗诊断设备、外科技术以及化疗方案 有了日新月异的进步，但是进展期胃癌的疗效及 预后却非常令人失望，胃癌死亡率依旧高居癌症 死亡率的第二位。究其原因，是因为胃癌是一种 高度异质性的肿瘤，现有的病理学分型并不能很 好的预测预后，而治疗方案也不能达到真正意义 的个体化治疗目的；所以，寻找能够指导临床治 疗的病理分型以及适合不同患者的个体化治疗方 案一直是临床及病理医生梦寐以求的目标。 胃癌常见的病理形态学分型主要有两类：世 界卫生组织（WHO）分型及Lauren分型。 WHO分型包括：乳头状腺癌，管状腺癌， 黏液腺癌，印戒细胞癌，腺麟癌，鳞癌，小细胞 癌，Lauren分型中的肠型及弥漫型，在WHO分型 中，都归在腺癌之中。WHO分型中还包括了一些 少见或特殊类型的胃癌：实体型，肉瘤样型，肝 样腺癌，微乳头状癌，神经内分泌样癌，透明细 胞样癌，嗜酸细胞癌等；WHO分型还考虑到肿瘤 的分化程度，如：把管状腺癌分为高、中、低分 化腺癌，但是，由于受胃癌千差万别的形态学表 现以及病理学家主观因素的影响，WHO分型可重 复性并不强。 Lauren分型将胃癌主要分为：肠型及弥漫型两 类，此两种类型的胃癌有着迥然不同的病理学形 态、临床及流行病学特征。肠型胃癌多见于老年 患者，多遵循多灶萎缩性胃炎-肠上皮化生-胃癌的 过程；弥漫型胃癌常见于年轻患者，与萎缩性胃 炎及肠上皮化生无相关性[1]；Lauren分型相对简单 易行，不同观察者之间的可重复性高，故多年来 一直受到胃癌临床及基础研究者的青睐。但是， 由于Lauren分型会参考肿瘤局部的生长方式（膨 胀性或浸润性），腺管分化程度（高、中、低分 化）以及黏液分泌情况，所以，有学者认为Lauren 分型并非独立于肿瘤分级之外可预测患者预后的 分型系统[2]。 近年来研究表明，Lauren分型可能在肿瘤发 生发展中代表着不同的分子机制；例如，微卫星 不稳定性及启动子区的甲基化通常多见于肠型胃 癌，而特定的基因如CDH1的甲基化常见于弥漫型 胃癌中[3]，本文将在“胃癌分子病理分型及展望” 中就该部分内容做详细探讨。 此外，值得一提的是，应用传统病理学方 法，对胃癌新辅助化疗疗效的评估具有重要的 意义。在2011年第1版美国国立综合癌症网络 （NCCN）指南中，首次提出了评估胃癌放化疗治 疗效果的标准。指南推荐采用一种在直肠癌中广 泛使用的判定方法，并指出出现较大的非细胞性 黏液池，不应当认为是肿瘤残存的表现。具体评 估方法是：肿瘤退化级别（TRG）分为0～4级。0 16 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 级是完全反应，未见肿瘤细胞；1级是中度反应， 仅见散在单个细胞或小团肿瘤细胞残留；2级是微 小反应，残余肿瘤生长出纤维性包裹范围；3级是 弱反应，大量肿瘤细胞残留，对治疗没有反应或 反应微弱[3]。病理医生应该熟知上述标准化指标， 并能准确评估每例新辅助化疗的疗效，这对于指 导临床制订下一步化疗方案，具有重要意义[4]。 2 胃癌分子病理进展及分子靶向治疗 临床常用治疗胃癌药物可分为以下几类：氟 尿嘧啶类、铂类、紫杉类、蒽环类、拓扑异构酶 Ⅰ抑制剂、靶向药物等，而其中分子靶向药物及 分子遗传学研究的迅猛发展，使得胃癌的分子病 理研究取得了令人鼓舞的成就，本文就其中关键 分子做简要陈述。 2.1 HER-2基因 由于量及评分标准不同的 缘故，在胃癌中，HER-2基因的表达率波动性较 大，由6%～35%[5,6]。在全世界130个中心参与的 ToGA临床试验中，HER-2的阳性率大约为22%， 非常接近乳腺癌的24%，而且HER-2的阳性率可 能取决于胃癌的解剖部位，在食管-胃结合部腺癌 中，HER-2的阳性率可以达到36%[7,8]。 目前国际上对Her-2具体检测和判定标准，均 采用ToGA试验中的方法。ToGA试验中共有3807 例进展期胃癌或胃食管结合部癌患者进入筛查， 其中HER-2阳性患者584例，实验组采用曲妥珠 单抗联合化疗（氟尿嘧啶、顺铂、卡培他滨）治 疗，对照组仅用化疗治疗。结果显示实验组获得 高反应率（overall response rate，ORR；47%︰ 35%，P＜0.0017），无进展生存期（PFS）延长 （6.7个月︰5.5个月，P＜0.0002），中位生存期从 11.1个月延长到13.5个月[9]。 2.2 微卫星不稳定性 微卫星不稳定性主要 涉及h M L H，M S H 2，M S H 6等基因，胃癌中 微卫星不稳定性的检出率波动范围非常大，由 9.5%～44%，主要取决于检测的群体及检测标志 物的数目[10,11]。伴有微卫星不稳定性的胃癌形成了 一组极具特征的群体，表现为独特的临床病理特 征，如：多位于胃窦，Lauren分型多为肠型，膨 胀性生长，淋巴结转移率低以及较好的预后。分 子遗传学方面还会经常检测到TGF-β，TGF-β Ⅱ型 受体（TGFβRⅡ）（90.3%），BAX（61.3%）， hMSH3（38.7%）以及E2F4（61.3%）的框移式 突变，这些基因的编码区都拥有微卫星不稳定序 列，突变发生于一个或两个等位基因，突变的积 累，可能会影响到包括错配修复基因在内的基因 组稳定性，最终导致癌变[12,13]。 2.3 基因多态性与个体化治疗 近来，药物代 谢基因多态性及个体化治疗之间的相关性成为众 多研究者关注的焦点，其中，胸腺嘧啶合成酶 （TS）及二氢嘧啶脱氧酶（DPD）是其中最具有 代表性的两个基因。 氟尿嘧啶（5-FU）是胃癌化疗的基石，它 主要通过抑制尿嘧啶向胸腺嘧啶的转化来阻断 DNA的合成。TS是5-FU的作用靶点，阻断脱氧 尿嘧啶核苷酸（dUMP）转化为脱氧胸腺嘧啶 （dTMP）。TS表达状况通过作用于5-FU的代谢而 影响5-FU的药效。近年来，TS基因的多态性引起 研究者的广泛兴趣。其中，研究较多的是5'-非编 码区的末端可变重复序列（VNTR）、3'非编码区 6 bp的缺失以及存在于3R重复序列中的单核苷酸 多态性（SNP）G/C，会产生两个等位基因：3G或 3C，其中3G等位基因与高TS表达相关。Ruzzo等 发现携带有3G的基因型，对于化疗的反应较差且 生存率低，而另一项研究表明，3'非编码区6 bp缺 失的患者，对于5-FU具有较好的反应。而且多变 量证明，TS-3'非编码区6bp的缺失是TTP的独 立预后因素[14,15]。 5-FU的分解代谢主要由DPD来完成。在肝 脏，DPD可以将80%～90%的5-FU转化为5-6二 氢-5-FU而将5-FU灭活。DPD基因共有39种突变/ 多态，Grau等通过对DPD的两个多态位点DPD– DPYD1（A543G；Ile/Val）、DPYD2（C/T； Arg29Cys）及CDA（A/C；Lys27-Gin）研究发 现，50例局部进展期胃癌患者在口服5-FU后，疗 效显著不同，其中杂合子携带者（35/50）中位生 存率显著高于纯合子携带者（15/50）。在杂合子 携带者中，只携带一个杂合子的患者，中位生存 率要显著高于同时携带两个杂合子的（DPYD2及 17 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 CDA）患者。而且DPYD1基因多态与复发及总体 生存率相关。对于杂合子患者预后较好的现象， 作者给出两种解释：其一，杂合子DPD酶活性 低，使得5-FU的药效延长；其二，DPD基因多态 本身与患者预后相关[16]。 2.4 新靶向分子 2.4.1 c-MET c-MET是肝细胞生长因子的受体， 发现在胃癌中表达，并且激活增生及抗凋亡的信 号通路[17]，一项小样本研究报道，在10例有MET 基因扩增的病例中，应用Met抑制剂crizotinib后， 发现其中2例肿瘤缩小[18]，值得注意的是：在高表 达MET基因的食管癌细胞系中，应用Met抑制剂 会观察到多种不同的反应。这些都提示：其他许 多因子而非Met单独高表达可以预测疗效；最近的 体内、体外研究表明，在Met高表达的胃癌细胞系 中，HER基因的激活会诱导胃癌细胞对Met抑制剂 的耐药性[19,20]，以上结果也证明了联合检测多个分 子标志物的重要性。 2.4.2 mTOR mTOR是调节细胞生长、增殖、代谢 及血管生成的关键蛋白激酶，主要通过Akt介导的 PI3K通路激活。表皮生长因子受体（EGFR）、血 管内皮生长因子受体（VEGFR）及其相应的配体 可以上调mTOR基因的活性，而PTEN基因却下调 其活性。PI3K–Akt–mTOR通路在胃癌中激活率很 高，磷酸化Akt达到29%～86%，磷酸化-mTOR达 到47%～64%。该通路可能通过两个途径被激活， 其一，上游受体的激活；其二，PI3K的激活， 反过来诱导了抑制基因PIK3CA或PTEN基因的失 活。但是，研究表明，胃癌细胞中，上游受体的 过表达只有20%～30%，而Akt的激活却高达80% 以上，这些研究证明，相当一部分胃癌细胞的存 活和增殖并不依赖上游受体的激活，事实上，胃 癌中PIK3CA失活率为4%～36%，PTEN失活率为 20%～36%。所有这些也可以解释，为什么部分胃 癌患者会对受体阻断剂产生耐药性[21-23]。 目前已经研发出针对PI3K–Akt–mTOR通路各 个阶段的抑制剂，特别值得关注的是mTOR抑制 剂everolimus，在一项多中心的Ⅱ期临床试验中， everolimus被用作针对经治胃癌患者姑息治疗的方 案，虽未观察到客观疗效指标的改善，但疾病控 制率达到了55%，中位无进展生存期（PFS）及 总生存率（overall survival, OS）分别为2.7个月及 10.1个月。分层分析并未显示以前一线或二线化 疗方案之间中位PFS的差异，这也证明everolimus 至少获得了等同于二线化疗方案的PFS及OS的结 果。基于此，一项针对已经过一线或二线治疗的 进展期胃癌患者的Ⅲ期临床试验即将开始，该项 临床试验目的在于比较everolimus与安慰剂加上最 好的支持治疗之间的优劣。考虑到everolimus能 取得二线化疗的药效，口服给药以及很好的耐受 性，有学者认为verolimus应该作为进展期胃癌患 者一线系统治疗起效后的维持治疗而加以应用[24,25]。 2.4.3 Hedghog 胃癌细胞系中的Hedghog通路非 常复杂，该家族主要包括Sonic （Shh）、Indian （Ihh）以及Desert（Dhh）Hedghog，在胃癌中， 异常激活的Shh通过与Patched 1受体结合，解除对 Smoothened的抑制作用，继而激活转录因子Gli-1。 体内实验发现，Hedghog的抑制剂Cyclopamine在 体内有诱导胃癌细胞凋亡的作用[26]。目前，临床 应用Hedghog的抑制剂只处于早期研究阶段[27]。 2.4.4 胰岛素样生长因子受体（IGF-1R） 在一项 针对进展期实体瘤患者的Ⅰ期临床试验中，应用 IGF-1R的抗体figitumumab，同时应用docetaxel， 具有很好的耐受性[28]。 2.4.5 热休克蛋白90（HSP90） HSP90调节肿瘤蛋 白的稳定性，HSP90的抑制剂在体内及体外都可以 抑制胃癌细胞的生长[29]。 2.4.6 组蛋白去乙酰化酶（HDAC） HDAC在细胞 周期的调节中发挥重要的作用，其表达与胃癌的 侵袭性密切相关[30]。针对上消化道肿瘤的Ⅰ期临 床试验证明，联合应用HDAC抑制剂Vorinostat， irinotecan及5-FU具有很好的耐受性[31]。 此外，IL-6在幽门螺杆菌（helicobacter pylory， H P）相关性胃炎中表达升高，并且通过激活 （JAK－STAT）通路引发癌变[32]，IL-6中和抗体 及IAK-2选择性抑制剂AZD148（可以阻断STAT-3 信号通路），已经被应用到早期临床试验中。 Takashi[33]等对目前正处于临床试验阶段的基 18 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 因和靶向药物做了很好的总结，如表1所示，而 关于这些基因的功能与临床病理学之间的相关性 研究，迫切需要分子病理的参与，该项工作，一 定会对胃癌的分子分型及个体化治疗产生重大影 响。 3 胃癌分子病理分型及展望 回顾近年来的文献，我们不难发现，由于胃 癌的高度异质性，有关胃癌的分子病理分型的文 章较少，且结果较为零散，但是有两项研究仍值 表1 针对胃癌及食管-胃交界癌分子靶向药物的临床试验 药物及其靶基因 药物名称 临床试验 EGFR抑制剂 单克隆抗体 Cetuximab Ⅲ期（EXPAND） Panitumumab Ⅲ期（REAL-3） Matuzumab Ⅰ/Ⅱ期 酪氨酸激酶受体 Gefitinib Ⅱ期 Erlotinib Ⅱ期 HER-2抑制剂 单克隆抗体 Tratuzumab Ⅲ期（ToGA） EGFR/HER-2抑制剂 酪氨酸激酶受体 Lapatinib Ⅲ期 VEGFR 抑制剂 单克隆抗体 Bevacitumab Ⅲ期（AVAGAST） RET/VEGFR//PDGFR/Flt3/KIT抑制剂 酪氨酸激酶受体 Sunitinib Ⅱ期 PI3k/ Akt/ mTOR通路抑制剂 RAD001（everolimus） Ⅲ期 IGFR1抑制剂 单克隆抗体 CP-751,871 Ⅰ/Ⅱ期 酪氨酸激酶受体 OSI-906 Ⅰ期 FGFR抑制剂 酪氨酸激酶受体 Ki23057 临床前实验 AZD2171 Ⅰ期 热休克蛋白90抑制剂 STA-9090 Ⅰ期 泛素-蛋白酶通路抑制剂 Bortezonib Ⅱ期 Aurora激酶抑制剂 SNS-314 Ⅰ期 AT9283 Ⅰ期 Polo-like激酶抑制剂 GSK461364 Ⅰ期 细胞周期素依赖激酶抑制剂 Flavopiridol Ⅰ期 组蛋白去乙酰酶抑制剂 Vorinostat Ⅰ期 得我们学习和借鉴。 在Lauren分型的基础上，Motoshita等[34]根据 人类胃型黏液蛋白HGM，MUC1，MUC2，CD10 的表达情况，衍生出胃癌新的分型：G型（胃型或 腺泡型），I型（肠型），GI型（肠及胃混合型） 以及N型（非胃非肠型）。G型（胃型或腺泡型） 显示大于 30%的肿瘤细胞胃型标志物（HGM， MUC1）阳性而很少有肠型标志物的染色；I型 （肠型）显示大于30%的肿瘤细胞肠型标志物 19 ●专题笔谈 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 MUC2阳性或大于5%的肿瘤细胞CD10阳性，而很 少有胃型标志物的染色；GI型（肠及胃混合型） 指同时有胃型及肠型标志物的表达的胃癌；N型指 （非胃非肠型）既无肠型又无胃型标志物表达的 胃癌。根据胃癌的黏液表型，可以发现胃癌截然 不同的分子遗传学改变，例如，TP53的突变常见 于I型，微卫星不稳定性常见于G型；此外，根据 胃癌不同的黏液表型，会发现一些特定的表观遗 传学变化。比如，hMLH1的甲基化常见于MUC2 阴性的胃癌中，而MGMT甲基化常见于MUC2阳 性的胃癌中。 意大利Enrico等[35]的研究经验也很值得我们重 视，该研究包括了294例进展期胃癌，中位随访时 间为15个月。该研究根据腺管分化程度，间变程 度，淋巴细胞浸润情况（富于淋巴细胞或否）， 生长方式（膨胀性生长或否），脉管侵犯，神 经侵犯，核分裂象，Ki-67指数，P53蛋白表达情 况，P53基因突变，TP53的杂合性缺失，微卫星 不稳定性等指标对入选病例进行重新分型，Ⅰ级 （预后良好型）包括：富于淋巴细胞型，或者虽 然无明显的淋巴样细胞浸润，但瘤细胞异型性较 轻，缺乏血管、淋巴管或者神经浸润的胃癌，Ⅰ 级胃癌约占全部胃癌病例的37%。胃癌Ⅲ级（预后 不良型胃癌）包括：高度异型性胃癌、浸润型黏 液腺癌、肿瘤细胞虽然具有中度异型性，但具有 p53基因的第7或第8外显子突变的胃癌、以及伴有 血管、淋巴管浸润或神经侵犯者，Ⅲ级胃癌占全 部胃癌病例的19%。其他胃癌则归属于胃癌Ⅱ级 （预后中等），占全部胃癌的44%。比较后，我们 会发现，组织学分级体系易于掌握，而且易于从 组织学分级明确的胃癌中筛选出具有明确临床病 理学特征的肿瘤；而Enrico等采纳的复杂系统将组 织学类型和个体参数融合在一起，使得肿瘤在三 级分类中分布更为均衡，而且可以具有独立于肿 瘤分期之外准确判断预后的能力。 上述两种结合传统病理学与分子病理学的新 分型方法，为我们提供了新的思路，在将来病理 分型及指导个体化治疗中一定会发挥重要作用。 总之，融合形态学，免疫表型、分子遗传 学、药物基因组学及临床治疗效果评判的广义的 病理学分型是将来病理学发展的方向，Motoshita 等[33]及Enrico等[35]的模式值得我国学者加以重视及 借鉴学习，也期待我国临床、病理医生及基础研 究者紧密合作，找到真正符合中国人群的胃癌病 理分型及最佳治疗方案。 参考文献 [1] Jang BG, Kim WH. Molecular Pathology of Gastric Carcinoma[J]. Pathobiology, 2011, 78:302-310. [2] Chiaravalli A, Cornaggia M, Furlan D, et al. The role of histological investigation in prognostic evaluation of advanced gastric cancer. Analysis of histological structure and molecular changes compared with invasive pattern and stage[J]. Virchows Arch, 2001, 439:158-169. [3] Vauhkonen M, Vauhkonen H, Sipponen P. Pathology and molecular biology of gastric cancer[J]. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2006, 20:651-674. [4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines) [G]. Gastric Cancer Version 1, 2011. [5] Yonemura Y, Ninomiva I, Yamaguchi A, et al. Evaluation of immunoreactivity for erbB-2 protein as a marker of poor short term prognosis in gastric cancer[J]. Cancer Res, 1991, 51(3):1034-1038. [6] Uchino S, Tsuda H, Maruyama K, et al. Overexpression of c-erbB-2 protein in gastric cancer. Its correlation with long- term survival of patients[J]. Cancer, 1993, 72(11):3179-3184. [7] JLeón-Chong FL, Kang YK, Park SR, et al. HER2 positivity in advanced gastric cancer is comparable to breast cancer[C]. J Clin Oncol, 2007, ASCO Annual Meeting Proceedings, 2007. [8] Kang Y, Lordick F, Park S, et al. Incidence of gastric and gastro-esophageal cancer in the ToGA trial: Correlation with HER2 positivity[C]. 2008, Gastrointestinal Cancers Symposium, 2008. [9] Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro- oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. Lancet, 2010, 376(9742):687- 697. [10] Lee HS, Choi SI, Lee HK, et al. Distinct clinical features and outcomes of gastric cancers with microsatellite instability[J]. Mod Pathol, 2002, 15:632-640. [11] Falchetti M, Saieva C, Lupi R, et al. Gastric cancer with high-level microsatellite instability: Target gene mutations, clinicopathologic features, and long-term survival[J]. Hum Pathol, 2008, 39:925-932. [12] Lee HS, Choi SI, Lee HK, et al. Dis-tinct clinical features and outcomes of gas-tric cancers with microsatellite instability[J]. Mod Pathol, 2002, 15:632-640. [13] Yamamoto H, Imai K, Perucho M. Gastroin-testinal cancer of the microsatellite mutator phenotype pathway[J]. J 20 ●专题笔谈 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 Gastroenterol, 2002, 37:153-163. [14] Mandola MV, Stoehlmacher J, Zhang W, et al. A 6 bp polymorphism in the hymidylate synthase gene causes message instability and is associated with decreased intratumoral TS mRNA levels[J]. Pharmacogenetics, 2004, 14:319-327. [15] Keam B, Im SA, Han SW, et al. Modified FOLFOX-6 chemotherapy in advanced gastric cancer: results of phase II study, comprehensive analysis of polymorphisms as a predictive, prognostic marker[J]. BMC Cancer, 2008, 8:148. [16] Grau JJ, Caballero M, Monzò M, et al. Dihydropyrimidine dehydrogenases and cytidine-deaminase gene polymorphisms as outcome predictors in resected gastric cancer patients treated with fluoropyrimidine adjuvant chemotherapy[J]. J Surg Oncol, 2008, 98:130-134. [17] Migliore C, Giordano S. Molecular cancer therapy: Can our expectation be MET?[J]. Eur J Cancer, 2008, 44:641-651. [18] Lennerz JK, Kwak EL, Michael M, et al. Identification of a small and lethal subgroup of esophagogastric adenocarcinoma with evidence of responsiveness to crizotinib by MET amplifi cation[J]. J Clin Oncol, 2011, 29(15 suppl):4130. [19] Corso S, Ghiso E, Cepero V, et al. Activation of HER family members in gastric carcinoma cells mediates resistance to MET inhibition[J]. Mol Cancer, 2010, 9:121. [20] Bachleitner-Hofmann T, Sun MY, Chen CT, et al. HER kinase activation confers resistance to MET tyrosine kinase inhibition in MET oncogene-addicted gastric cancer cells[J]. Mol Cancer Ther, 2008, 7:3499-3508. [21] Byun DS, Cho K, Ryu BK, et al. Frequent monoallelic deletion of PTEN and its reciprocal association with PIK3CA amplification in gastric carcinoma[J]. Int J Cancer, 2003, 104:318-327. [22] Li VS, Wong CW, Chan TL, et al. Mutations of PIK3CA in gastric adenocarcinoma[J]. BMC Cancer, 2005, 5:29. [23] Kang YH, Lee HS, Kim WH. Promoter methylation and silencing of PTEN in gastric carcinoma[J]. Lab Invest, 2002, 82:285-291. [24] Doi T, Muro K, Boku N, et al. Multicenter phase II study of everolimus in patients with previously treated metastatic gastric cancer[J]. J Clin Oncol, 2010, 28:1904-1910. [25] ClinicalTrials .gov. Safety and Efficacy of RAD001 (Everolimus) Monotherapy plus best supportive care in patients with advanced gastric cancer (AGC) (GRANITE-1) [OL]. (2012-01-21) http://www.clinicaltrials.gov/ct/show/ NCT00879333. [26] Han ME, Lee YS, Baek SY, et al. Hedgehog signaling regulates the survival of gastric cancer cells by regulating the expression of Bcl-2[J]. Int J Mol Sci, 2009, 10:3033-3043. [27] Clinical Trials gov. Combination Chemotherapy With or Without GDC-0449 in Treating Patients With Advanced Stomach Cancer or Gastroesophageal Junction Junction Cancer[OL]. (2012-01-21) http://www.clinicaltrials.gov/ct/ show/NCT00982592. [28] Molife LR, Fong PC, Paccagnella L, et al. The insulin-like growth factor-I receptor inhibitor fi gitumumab (CP-751,871) in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumours: Results of a phase Ib dose-escalation, open-label study[J]. Br J Cancer, 2010, 103:332-339. [29] Lang SA, Klein D, Moser C, et al. Inhibition of heat shock protein 90 impairs epidermal growth factor-mediated signaling in gastric cancer cells and reduces tumor growth and vascularization in vivo[J]. Mol Cancer Ther, 2007, 6:1123- 1132. [30] Weichert W, Roske A, Gekeler V, et al. Association of patterns of class I histone deacetylase expression with patient prognosis in gastric cancer: A retrospective analysis[J]. Lancet Oncol, 2008, 9:139-148. [31] Fetterly GJ, Brady WE, LeVea CM, et al. A phase I pharmacokinetic (PK) study of vorinostat (V) in combination with irinotecan (I), 5-fluorouracil (5FU), and leucovorin (FOLFIRI) in advanced upper gastrointestinal cancers (AGC) [J]. J Clin Oncol, 2009, 27(15 suppl):el5540. [32] Chiba T, Marusawa H, Seno H, et al. Mechanism for gastric cancer development by Helicobacter pylori infection[J]. J Gastroenterol Hepatol, 2008, 23: 1175-1181. [33] Takashi O, Munekata M. Molecular targeted agents for gastric and gastroesophageal junction cancer[J]. Surg Today, 2012, 42:313-327. [34] Motoshita J, Oue N, Nakayama H, et al. DNA methylation profi les of differentiat-ed-type gastric carcinomas with distinct mu-cin phenotypes[J]. Cancer Sci, 2005, 96:474-479. [35] Enrico S, Catherine Kl, Luca M, et al. Combined histologic and molecular approach identifies three groups of gastric cancer with different prognosis[J]. Virchows Arch, 2009, 455:197- 211. 收稿日期：2012-04-14