晚期非小细胞肺癌合并深静脉血栓18例临床分析

54 ●临床研究 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 晚期非小细胞肺癌合并深静脉血栓18例 临床分析 王旭，万志强，何华，李薇 （吉林大学第一医院 肿瘤中心，长春 130021） 通讯作者：李薇 Email：drweili@yahoo.com 【摘要】　目的　探讨晚期非小细胞肺癌合并深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）的临床危 险因素及预后，为晚期非小细胞肺癌合并DVT的预防及诊治提供临床依据。方法　对吉林大学第一医 院2008年7月至2010年4月收治的接受化疗的18例合并DVT的晚期非小细胞肺癌患者与同期87例不存在 静脉血栓栓塞的晚期非小细胞肺癌患者的临床资料进行回顾性分析。结果　单因素分析显示腺癌、存 在并存疾病、D-2聚体增高、白细胞计数增高、活化部分凝血酶时间（activeated partial thromboplastin time，APTT）缩短是晚期非小细胞肺癌发生DVT的危险因素（P＜0.05）。多因素logistic回归显示腺 癌、存在并存疾病、D-2聚体增高、白细胞计数增高、APTT缩短是晚期非小细胞肺癌发生DVT的独 立危险因素。晚期非小细胞肺癌合并DVT患者生存时间低于对照组（P＜0.05）。结论　腺癌、存在 并存疾病、D-2聚体增高、白细胞计数增高、APTT缩短是晚期非小细胞肺癌发生DVT的独立危险因 素。合并DVT提示晚期非小细胞肺癌患者预后不良。 【关键词】　肺癌；恶性肿瘤；深静脉血栓；静脉血栓栓塞；危险因素 Clinical analysis on 18 cases of advanced non-small-cell lung cancer with deep vein thrombosis WANG Xu,WAN Zhi-qiang, HE Hua, LI Wei The cancer center Department in the First Hospital of Jilin University, changchun, 130021, China Corresponding author: LI Wei, Email: drweili@yahoo.com 【Abstract】 Objective To discuss the clinical risk factors and prognosis of advanced non-small-cell lung cancer with deep vein thrombosis (DVT), which may provide the clinical evidence for prevention, diagnosis and treatment of this disease. Methods We retrospectively reviewed the clinical data of patients with advanced non-small-cell lung cancer who were diagnosed with DVT and without DVT between July 2008 and April 2010 in the First Hospital of Jilin University. Results Univariate analysis showed adenocarcinoma、 Comorbidities、increased D-2dimer、increased white blood cell count，decreased APTT are risk factors of DVT in advanced non-small-cell lung cancer (P＜0.05). Multivariate logistic regression showed that adenocarcinoma、Comorbidities、increased D-2dimer、increased white blood cell count，decreased APTT are independent risk factors of DVT in advanced non-small-cell lung cancer. The survival time of advanced non-small-cell lung cancer patients with DVT is lower than the patient without DVT (Pnon-small-cell lung cancer patients with DVT is lower than the patient without DVT (Pnon-small-cell lung cancer patients with DVT is lower than the patient without DVT ( ＜0.05). Conclusion Adenocarcinoma、Comorbidities、increased D-2dimer、increased white blood cell count，decreased APTT are risk factors of DVT in advanced non-small-cell lung cancer, DVT is a poor prognosis factor of advanced non-small-cell lung cancer. 【Key words】 Lung cancer; Malignant tumor; Deep vein thrombosis; Venous thromboembolism; Risk factors 肺癌是恶性肿瘤患者死亡的首要原因，其 中非小细胞肺癌约占肺癌总数的80%～85%，大 约75%的非小细胞肺癌患者诊断时已处于疾病的 晚期。近年来肺癌并发深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）的临床逐渐增多，有研 究[1]表明非小细胞肺癌患者DVT的发生率可高达 55 ●临床研究 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 13.6%，其中ⅢB～Ⅳ期非小细胞肺癌患者发生 DVT的风险为Ⅰ～ⅢA期患者的2.6倍。非小细胞 肺癌患者并发DVT会带来许多不利的影响，如应 用抗凝治疗出血风险的增加，生活质量及生存时 间降低等。本研究通过对吉林大学第一医院接受 化疗的18例晚期非小细胞肺癌合并DVT的临床 资料进行回顾性分析，并以同期接受化疗的87例 不伴静脉血栓栓塞（venous thromboembolism， VTE）的晚期非小细胞肺癌患者作对照，以期探 讨接受化疗的晚期非小细胞肺癌患者发生DVT的 危险因素及对患者预后的影响。 1　资料与方法 1.1　研究对象　吉林大学第一医院2008年7月至 2010年4月收治的合并DVT的ⅢB～Ⅳ期非小细 胞肺癌患者18例及同期随机抽取的不存在静脉血 栓栓塞的晚期非小细胞肺癌患者87例。两组患者 均接受了化疗，DVT组有2人及对照组有5人在化 疗失败后接受了吉非替尼（商品名：易瑞沙）治 疗，两组患者的年龄、性别、化疗疗程比较无统 计学差异。 1.2　诊断方法　肺癌均经病理学或细胞学明确诊 断。DVT均经彩色多普勒超声检查诊断。 1.3　资料采集　采集患者临床资料集实验室参 数如下：性别，年龄，身体质量指数，并存疾病 （心血管疾病、糖尿病、高血压及慢性阻塞性肺 疾病），病理类型，化疗前的血常规（白细胞 计数、血红蛋白水平、血小板计数）、D-2聚体 水平、肝功能（白蛋白）、凝血常规包括活化部 分凝血酶时间（activeated partial thromboplastin t ime，APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）及纤维蛋白原。 1.4　统计学分析　采用SPSS 17.0统计软件，首 先行单因素Logistic回归探索性分析可能影响晚期 非小细胞肺癌患者DVT形成的因素，对于有统计 学意义的单变量进一步纳入多因素Logistic回归模 型，评价校正以后的各因素的效应；对于晚期非 小细胞肺癌患者伴或不伴DVT两组的生存数据， 采用Kaplan-Meier法描述两组间生存曲线，进一步 采用Log-rank法比较两组曲线。 2　结果 2.1　DVT的发生时间　8例确诊肺癌3个月内发生 DVT，5例确诊肺癌3～6个月内发生DVT，3例确 诊肺癌6个月～1年内发生DVT，2例患者于肺癌诊 断1年后发生DVT。 2.2　DVT的发病部位及临床表现及治疗　左下肢 为DVT的最常见发病部位（7例），其次为右下肢 （6例），左上肢（2例）、右上肢（1例），双下 肢（2例）。15例患者存在下肢肿胀增粗、疼痛， 浅静脉怒张，3例患者无症状。11例腓肠肌挤压试 验（+）或Homans征阳性。 5例DVT患者接受了大于3个月的低分子肝素 抗凝治疗，12例患者接受了低分子肝素+华法林大 于3个月的治疗，1例患者诊断DVT时血栓已机化 故未行抗凝治疗。 2.3　晚期非小细胞肺癌发生DVT的危险因素 2.3.1　晚期非小细胞肺癌发生DVT的单因素分析 　纳入晚期非小细胞肺癌伴发DVT的危险因素主 要有身体质量指数、病理类型、存在并存疾病、 白细胞计数、血红蛋白水平、血小板计数、白蛋 白降低、D-2聚体水平、APTT缩短、PT缩短及纤 维蛋白原增高。单因素分析结果：腺癌、存在并 存疾病、D-2聚体增高、白细胞计数增高、APTT 缩短具有显著性差异（P＜0.05），性别、年龄、 身体质量指数、血小板增高及PT缩短无统计学意 义（P＞0.05）（见表1）。 2.3.2　多因素logistic回归分析　多因素Logistic回 归显示腺癌、存在并存疾病、D-2聚体增高、白细 胞计数增高及APTT缩短是晚期非小细胞肺癌发生 DVT的独立危险因素（见表2）。 2.4　晚期非小细胞肺癌伴/不伴DVT患者的生存分 析　晚期非小细胞肺癌合并DVT患者的中位生存 时间为10个月，晚期非小细胞肺癌不伴有DVT患 者的中位生存时间为12个月，DVT组生存时间低 于对照组（χ2=5.549，P=0.018）（图1）。 3　讨论 恶性肿瘤发生深静脉血栓的机制比较复杂， 主要有，（1）血液高凝状态：①肿瘤细胞产生 组织因子，该组织因子与Ⅶ因子一起组成有效的 56 ●临床研究 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 表1 105例晚期非小细胞肺癌患者的单因素Logistic回归结果 项目 有DVT者 无DVT者 OR（95%CI） P值P值P 身体质量指数 ≥25 4 21 0.898（0.266～3.026） 0.862 ＜25 14 66 病理类型 腺癌 14 33 5.727（1.738～18.875） 0.004 非腺癌 4 54 并存疾病 有 12 33 3.273（1.121～9.555） 0.03 无 6 54 白细胞计数 高 9 14 5.214（1.759～15.456） 0.003 正常 9 73 血红蛋白 高 4 15 0.544（0.147～2.009） 0.361 降低 5 10 0.290（0.081～1.045） 0.058 正常 9 62 血小板 高 4 17 1.176（0.343～4.029） 0.796 正常 14 70 白蛋白水平 降低 8 20 2.680（0.933～7.699） 0.067 正常 10 67 D-2聚体 高 13 18 9.967（3.142～31.619） 0.000 正常 5 69 APTT 缩短 6 2 21.250 （3.841～117.566） 0.000 不缩短 12 85 PT 缩短 3 8 1.975 （0.469～8.312） 0.353 不缩短 15 79 纤维蛋白原 增高 8 34 1.247 （0.448～3.474） 0.673 不增高 10 43 图1　晚期非小细胞肺癌伴/不伴DVT两组的生存分析 （Kaplan-Meier生存曲线） 促凝因子，通过外源性凝血途径直接激活因子 Ⅹ。此外肿瘤细胞可表达一种特殊的酶称为癌促 凝素，其不依赖于其他凝血因子而直接激活因子 Ⅹ，在上述两种作用下致血液中纤维蛋白、纤维 蛋白原和纤维蛋白原降解产物升高而表现为血液 高凝状态。②肿瘤细胞通过淋巴细胞的介导激活 单核细胞，间接激活凝血系统。③肿瘤细胞能分 泌血管生长因子使微血管的通透性增加，使得肿 瘤细胞所生成的凝血因子得以进入血管激活全身 57 ●临床研究 ●《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 表2 105例晚期非小细胞肺癌患者的多因素Logistic回归结果 项目 有DVT者 无DVT者 OR（95%CI） P值P值P 病理类型 腺癌 14 33 10.503（1.814～60.815） 0.009 非腺癌 4 54 并存疾病 有 12 33 6.953 （1.207～40.041） 0.03 无 6 54 白细胞计数 高 9 14 15.044（2.434～92.990） 0.004 正常 9 73 D-2聚体 高 13 18 5.490（1.060～28.433） 0.042 正常 5 69 APTT 缩短 6 2 12.655（1.327～120.704） 0.027 不缩短 12 85 的凝血过程。④抗肿瘤支持治疗过程中使用促红 细胞生成素及粒细胞集落刺激因子等也可引起血 液的高凝状态等[2]。（2）血管壁损伤：①肿瘤直 接侵蚀血管。②肿瘤分泌的细胞因子损伤血管内 皮。③各种治疗手段如手术、化疗、放疗等直接 损伤血管内皮，从而触发凝血途径[2-5]。（3）血液 淤滞：如患者术后体弱，长期卧床，存在局部肿 瘤压迫静脉导致血流速度减慢，血液淤滞。 在本研究中我们发现病理类型为腺癌，存在 并存疾病，D-2聚体增高，化疗前白细胞计数增高 及APTT缩短是晚期非小细胞肺癌伴发DVT的独立 危险因素，与文献报道相符[2-8]。肺腺癌发生静脉 血栓的机率高与腺癌细胞产生的黏液可能导致促 凝血因子分泌增加有关。D-2聚体增高、白细胞 计数增高及APTT缩短提示患者处于高凝状态。有 文献报道[9]低白蛋白与VTE的发生相关，其原因 可能是低白蛋白与高凝状态及高炎性状态相关。 Khorana等[2]报道了一项接受了化疗的3003例恶性肿 瘤患者的前瞩性研究：化疗相关性VTE的危险因素 有病理类型、化疗前血小板总数＞350 000/μL、血 红蛋白＜10 g/dl或使用促红细胞生成素和使用粒细 胞集落刺激因子等。本研究没有发现化疗前白蛋 白下降及血小板增高、贫血、血红蛋白增高、纤 维蛋白原增高等因素与DVT相关，考虑可能与样 本量小相关，待扩大样本量进一步研究。 本研究中DVT高发生于肺癌诊断后3个月内， 与文献报道相符。有一项研究 [3]报道恶性肿瘤诊 断后3个月内VTE的危险性最高，比值比（OR） 为53.5（95%CI：8.6～334.3），3个月～1年及 1～3年则分别降至14.3（95%CI：5.8～35.2）及3.6 （95%CI：2.0～6.5）。该结论中也得到了进一步 的证实，一项纳入了235 149例恶性肿瘤患者的研 究[10]报道血栓栓塞在恶性肿瘤诊断后的最初几个 月高发，随着时间推移血栓栓塞的发病率会逐渐 降低。 本研究结果显示晚期非小细胞肺癌合并DVT 提示患者的预后不良，与文献报道[11,12]相符。分析 其原因可能与凝血系统激活后，肿瘤进展加速相 关，因此对恶性肿瘤患者进行VTE预防可能会改 善其预后。多项荟萃分析[13-15]的研究结果已报道 恶性肿瘤患者接受预防性抗凝治疗可以延长生存 期，但亦有报道[16]晚期恶性肿瘤接受预防性抗凝 治疗不能延长生存期。2010年美国国立综合癌症 网络、美国肿瘤协会、美国胸科医师协会指南均 已推荐所有住院的恶性肿瘤患者在没有抗凝禁忌 证的情况下，都应该进行预防性抗凝治疗。有研 究[12]提示亚裔恶性肿瘤患者的VTE发生率较欧美 人群低，目前针对我国人群大样本的癌症患者预 防性抗凝治疗的研究较少，故我国恶性肿瘤患者 是否能从预防性抗凝治疗中获益有待于进一步研 58 ●临床研究 ● 《中国医学前沿杂志（电子版）》2012年第4卷第5期 究。 总之，本研究筛选出的晚期非小细胞肺癌 患者发生DVT的危险因素有助于临床早期诊断 DVT，进行及时治疗，改善晚期非小细胞肺癌患 者的生存及生活质量。 参考文献 [1] Tagalakis V, Levi D, Agulnik JS, et al. 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Mayo Clin Proc, 2006, 81:758-767. 收稿日期：2012-04-18 ·信息窗· 《中国医学前沿杂志（电子版）》征稿启事 《中国医学前沿杂志（电子版）》为卫生部主管、人民卫生出版社主办、北京大学第一医院承办的一 本集纸版、光盘版、网络版、手机报、邮件版五位一体的国家级电子期刊，创刊于2008年9月，由北京大 学第一医院霍勇教授担任主编，现为月刊。标准刊号：ISSN 1674-7372，CN 11-9298/R。 本刊常设栏目：述评、专笔谈、专家论坛、临床/基础研究、指南共识、病例报告、继续教育园 地、百家讲坛（视频）、会议纪要、医海拾零等。本刊内容主要包括医学各领域相关流行病学、预防、 诊断、治疗等临床及基础研究的最新进展及实践经验，欢迎国内外专家、同行踊跃投稿。 编辑部联系方式： 地址：北京市朝阳区西大望路15号A901室 邮编：100022 Email：yixueqianyan@sina.com 电话：010-87723176