妊娠和哺乳期患者的皮肤科合理用药

窗体顶端 妊娠和哺乳期患者的皮肤科合理用药 国外     例一：60年代初，发生了震惊世界的“反应停事件”，在德国等欧洲国家及日本、澳大利亚等国出生了万余名畸形儿。经大量回顾性调查发现，这些婴儿的母亲在怀孕的第3～8周内服用过中枢性镇静药酞胺哌啶酮（thalidomide，商品名：反应停）。该药不仅有很好的镇静安神作用，而且对制止妊娠反应有特效，故不仅被制成多种复方制剂，还作为100多种食品、饮料等的添加剂，很受孕妇青睐。回顾性研究证实，孕妇在受孕后第39天（从最后一次月经开始后的第14天算起）服用该药可发生海豹肢畸胎，而在第34～38天服用可发生双耳和颅神经畸形，第40～50天服用可发生无胆囊及心脏、小肠畸形，50d后服用则对胎儿影响不大。   国内     自60年代初反应停事件以来，人们对妊娠期用药安全性的关注已明显增加。我国药物所致畸形儿数量也十分惊人。据1989年11月11日《健康报》载：1987年全国人口统计表明，该年出生婴儿有33.8万人为畸形，其中约1万人被确定为药物引起。   第一部分   妊娠期皮肤科合理用药   一、药物致畸及对胎儿的其他影响 （一）定义  致畸剂被定义为一种当暴露在其中时，能导致胎儿结构和功能异常的物质。 （二）可能致畸的药物　 1．反应停（沙立度胺，thalidomide）是控制麻风反应的有效药物，近年来发现本品有免疫抑制作用。反应停事件之后，药物对胎儿的影响引起人们的极大关注，各国药品管理法规都增加了相应的法律条文，新药研制中要求必须把致畸实验作为基础研究项目，未作该项目研究或该项目不符合标准者均不批准生产。 2．抗癌药物  药品不良反应监察证实，抗癌药中的甲氨喋呤、6-巯基嘌呤、环磷酰胺、苯甲酸氮芥和白消安，激素中的睾酮、孕酮和乙烯雌酚等药物肯定有致畸作用。 3．其他致畸药物  口服避孕药及抗癫痫药苯妥英钠、痫酮等可能有致畸作用，而氯氮卓、地西泮、阿司匹林、水杨酸钠，减肥药左旋苯丙胺、止咳药、吸入麻醉药，巴比妥类药物，磺胺类药物等也与致畸的发生有关。 （三）药物致器质和功能性病变      有些药物不致畸形，但可使器官产生器质性和功能性病变。抗生素类药物，分子量较小，有些脂溶性较高，极易透过胎盘屏障，产生中毒反应，如链霉素、庆大霉素等可对胎儿造成严重的内耳损伤。在妊娠末期使用四环素等，易致胎儿牙齿变色及牙釉质发育不良。 （四）药物对新生一代病变     孕妇如服用较大剂量已烯雌酚可使娩出的女婴成长过程中发生阴道和宫颈癌。有人对初孕3个月中服用过雌激素的1000名母亲的女儿作了19a的随访发现。其中9例发生腺瘤。 二、药物对不同孕期胎儿的影响      从受孕到分娩的全过程中（图1 人类发育的几个关键时期），药物对胎儿都可以产生影响。     胚胎前期阶段（受孕后0～14天）。此期暴露在致畸剂下可能引起‘全或无’效应，如果全部或大部分的孕体细胞损伤，会导致死亡。仅损伤少数细胞则出现代偿并正常发展到下一阶段。     胚胎期（受孕后3～8周）。早期，中枢神经系统开始发展，可能对致畸药物更敏感。在第8周，主要的器官已经建立。 胎儿期（受孕后第9周到出生）。在此期给予致畸药物会延缓生长或干扰特异的组织功能。如己烯雌酚能导致男性和女性生殖道的微妙改变，在子宫内长期暴露于这些药物下，会增加女性婴儿今后患阴道癌的风险。足月前短期给药可能对分娩后的新生儿有副作用。 1．在胎儿发育的第一阶段（细胞增殖早期，妊娠后18d左右）  致畸药 窗体底端 物无特异性影响到所有细胞，胚胎可因药物中毒死亡而致流产。 2．第二阶段（器官发生期，妊娠后3周～3个月）  致畸药物可致畸胎。 3．第三阶段（胎儿形成期，妊娠3个月～足月）  药物可引起胎儿器官功能变化。 三、药物致畸危险等级及妊娠用药原则 表3    美国食品和药品管理局(FDA)致畸危险等级（1979年） A级 :在对照研究中，对妊娠头3个月的妇女未见对胎儿造成危害，且在其后6个月亦无造成危害的证据，对胎儿危害的可能性极少。   B级 :在动物研究中未见到对胎儿造成危害，但未在孕妇中进行对照研究；或在动物研究中表明有副作用，而在孕妇对照研究中未得到证实。   C级 :在动物研究中已证明对胎儿有副作用，但无孕妇的对照研究；或未在孕妇和动物中进行研究。仅在权衡了对胎儿的益处大于危害之后方可应用本类药物。   D级 :已有对人类胎儿危害的证据，但孕妇用后益处可能超过危害(如呈威胁生命的疾病、无其他安全有效药物时)，需预先告诉患者方可应用。   X级 :在动物和人类已观察到对胎儿的致畸作用，应用这类药物危害性明显超过任何可能的益处，本类药物禁用于妊娠或将要妊娠的妇女。 妊娠用药原则： ①避免在妊娠前3个月内使用任何药物，孕妇在整个怀孕期用药都要特别谨慎，应杜绝非必需用药； ②所有药物的剂量应是最小有效量； ③尽量使用在妊娠期间较为完全的药物； ④慢性病患者在妊娠期间用药要征得医生同意； ⑤能有外用药尽量不用内服药。 四、妊娠期用药的致畸和不良反应评估     下面我门分别对皮肤科涉及到的常用药物分为十二个类别进行阐述：（1）抗生素，（2）抗真菌药，（3）抗病毒药，（4）抗肿瘤和免疫抑制剂，（5）糖皮质激素类，（6）性激素（雌激素和孕激素），（7）抗组胺类药，（8）维生素 ，（9）维甲酸类药物，（10）其它（反应停、氨苯砜、氯苯吩嗪、氯喹和羟氯喹），（11）外用药中药，（12）中药。 1．抗生素 （1）β-内酰胺类抗生素     青霉素类（FDA等级为B）：在大量研究中均未发现妊娠期应用青霉素与新生儿畸形相关的证据。可以认为青霉素是安全的。     头孢菌素类（FDA等级为B）：未发现头孢菌素类药与新生儿先天缺陷或毒性有关。      （2）氨基糖甙类抗生素     氨基苷类(FDA等级为C，而卡那霉素、链霉素和妥布霉素为D)：     包括丁胺卡那霉素、庆大霉素、新霉素、壮观霉素、卡那霉素、妥布霉素和链霉素。卡那霉素和链霉素对胎儿的第八对颅神经有毒性损害作用，应用其它氨基苷类也有发生这种毒性的潜在可能，尽管目前尚无报道。   （3）四环素类(FDA等级为D)     妊娠时期应用这类药物需极为慎重。对胎儿牙齿和骨骼的副作用，对孕母的肝毒性，引起先天缺陷和其它问题均有报道。对任何孕妇都不得采用四环素治疗痤疮。在人类和动物中及妊娠期外用四环素，尚无引起先天异常的报道。鉴于该药的副作用，因此不宜作为首选外用治疗药物。   （4）大环内脂类  红霉素(FDA等级为B)     文献中没有见到应用红霉素与先天缺陷有关的报告。该药已全身或局部用于治疗3个妊娠阶段的各种疾病，并认为是安全的。     阿奇霉素（FDA等级为B），尚无相关危险报导；克拉霉素（FDA等级为C），动物、有心血和缺陷及胎毒性有关。妊娠期应避免使用。   （5）氯林可霉素／林可霉素(FDA等级为B)  & nbsp;  这两种药在孕妇中均已应用过，尚未发现其与先天缺陷有关的报告。有2～10%病人发生伪膜性肠炎，也有局部应用后发生伪膜性肠炎的报道。   （6）磺胺类(FDA等级为C，妊娠末期接近临产时应用则为D)     毒性作用可见于新生儿，包括黄疸、溶血性贫血和核黄疸症。文献中并未见到妊娠期应用磺胺与任何先天畸形相关的报道。由于对新生儿有潜在的毒性，这些药品在妊娠末期接近临产时和哺乳期应避免应用。    （7）甲氧苄胺嘧啶(TMP)     因TMP为叶酸拮抗剂，故主张妊娠期慎用。数百例病人的病例报告和安慰剂对照没有见到任何胎儿异常的增加(FDA等级为C)。   （8）喹诺酮类（多数FDA等级为C）     此类药对年幼动物引起关节病变，并影响软骨发育，对神经、精神方面也有影响，因此，妊娠最好不宜使用，尤其是妊娠早期。 2．抗真菌药物     抗真菌药物妊娠期抗真菌感染的外用药治疗，认为是安全的。 （1）两性霉素B(FDA等级为B)：曾用于治疗妊娠期全身性真菌感染，文献中亦未见到对胎儿不利的证据。 （2）灰黄霉素(FDA等级为C)：灰黄霉素在妊娠期服用该药致婴儿骨骼和心脏畸形，由此将瑞典灰黄霉素从B3类转到D类。故该药不应用于妊娠期。 （3）酮康唑（FDA等级为C）：没有致畸报道，但不推荐在孕期应用。已发现鼠类应用该药与胚胎毒性和畸形有关，并已明确该药可阻滞雄激素和皮质类固醇的合成。 （4）氟康唑（FDA等级为C）：大剂量使用时与人类畸形有关。大剂量的致畸性在啮齿动物已被报告。 （5）伊曲康唑（FDA等级为C）：啮齿动物中有胎毒性和致畸性，但也有报告妊娠期使用伊曲康唑安全。它对人类致畸的危险性和氟康唑、酮康唑等唑类抗真菌药相比是最低的，但在妊娠期应尽量避免用伊曲康唑。 （6）特比萘芬（FDA等级为B）：妊娠期口服特比萘芬在小鼠会产生良性肿瘤，但不会流产。妊娠期应避免使用。 3．抗病毒药(FDA等级为C) （1）阿昔／泛昔／伐昔洛韦  阿昔洛韦（FDA等级为C），不用于妊娠期；泛昔洛韦(famciclovir)（FDA等级为B），动物无致畸性，确实必需时才使用；伐昔洛韦(valaciclovir)（FDA分类为B），动物没有致畸性，但只有孕妇利益大于胎儿的危险才使用。宫内及分娩过程中发生单纯疱疹病毒感染，可给胎儿或新生儿造成严重的损伤，早期应用无环鸟苷则可能预防这些损伤。很多报告都提到对孕妇无副作用。但因监测的人数太少，不能完全确定妊娠期该药的安全性。 （2）金刚烷胺／阿糖腺苷　由于在人类尚缺乏妊娠期应用金刚烷胺和阿糖腺苷的研究，故妊娠期应避免使用。   4．抗肿瘤和免疫抑制剂D(FDA等级为D)     致畸率高药物　特别是在妊娠早期应用时，胎儿畸形率、流产和死胎产率高。有报导如抗癌药，氨甲喋呤、瘤可宁、白消安、氮芥、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、马利兰和氟尿嘧啶在孕早期用药可致多种畸形、趾指及肢体畸形、腭裂、肾不发育、流产或死胎，晚期用药可致胎儿中毒死亡。     有报导甲氨喋呤妊娠期间有26例应用，其中10例妊娠头3个月内应用，有 3例胎儿发生畸形。因其最终排出很缓慢，它在肝脏和肾脏中要停滞数周。由于本品可能有致畸作用，因此无论夫妇间谁应用本品，均宜于用药终了后半年再怀孕。 致畸率低药物  长春新碱、长春花碱及博莱霉素等致畸率很低，甚至没有致畸作用。     另有学者认为，妊娠期在采用硫唑嘌呤、博来霉素、环磷酰胺、氟尿嘧啶、氨甲蝶呤和长春花硷等药前必须慎重考虑。它们中的大多数或多或少 有致畸作用。   5．糖皮质激素类 （强的松／强的松龙，FDA等级为B；倍他米松/地塞米松等级为C；可的松/氢化可的松等级为D）      所有糖皮质激素都能通过胎盘。     强的松和氢化可的松  容易受胎盘内11-β脱氢酶的作用而灭活，对胎儿影响较少，故适宜用于对SLE孕妇的治疗。 地塞米松／倍他米松　11-β脱氢酶对地塞米松和倍他米松的灭活作用很弱，故这两种药物妇产科的使用，适用于促胎肺成熟。     无证据致畸　目前尚无证据确定在早孕期应用糖皮质激素类药物对胎儿致畸作用。     可能影响　长期大量应用糖皮质激素，可能导致：①过期妊娠；②胎儿宫内生长迟缓；③死胎发生率增高；④使胎儿产生免疫抑制和增高感染发生率。 （1）泼尼松，强的松（Prednisone）  FDA分类C。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠首三个月内应用本品的236名新生儿中，结果显示本品无致畸。我国有关于在妊娠期应用糖皮质激素治疗血小板减少、系统性红斑狼疮、阿狄森病和先天性肾上腺皮质增生的报道，其中有23例使用了泼尼松，所分娩的新生儿中均未见畸形。 （2）醋酸可的松（Cortisone Acetate）  FDA分类C。可的松对胎儿是否有致畸作用，尚无定论，据美国国家围产期协作计划的研究资料，母亲在妊娠首三个月内应用本品的34名新生儿中，无存在畸形者。但在其他6篇的报道中，母亲在妊娠首三个月内应用本品的35名新生儿中竟有9名存在畸形。 （3）曲安奈德，丙酮缩去炎舒松，去炎舒松，曲安缩松（Triamcinolone acetonide）FDA分类C。对怀孕的小鼠和大鼠应用去炎松类药物（包括去炎松、去炎舒松、双醋去炎松）后可导致胎仔出现腭裂。近年有个案报道，孕妇长期局部应用去炎松致胎儿发生严重对称性宫内发育迟缓。长期应用曲安奈德引起的不良反应较多，故孕妇宜慎用。 6．性激素（雌激素和孕激素） （1）口服避孕药（Oral contraceptives,OC）  FDA分类X。口服避服药制剂通常是含有一种合成雌激素（炔雌醇或炔雌醚）和一种孕激素（如炔诺酮，醋酸炔诺酮，双醋炔诺酮，甲基炔诺酮，左旋甲基炔诺酮）的混合物。亦有单含孕激素的避孕药。     避孕药对动物的致畸作用随具体种属有所不同。避孕药对胎儿是否致畸，尚有争议。有报道早孕期应用并不增加胎儿外生殖器官畸形发生率。而另有研究发现，服用OC可引起染色体畸变率增加。OC对胎儿是否致癌尚不明了。故应在停药3～6个月怀孕为宜。 （2）己烯雌酚  FDA分类X。本品禁用于孕妇。新近的研究显示，已烯雌酚可引发外生殖器结构异常或畸形、不孕症、异位妊娠、流产、早产和未成熟儿、男儿泌尿生殖器异常的发生率增加。因此，孕妇（特别是在妊娠头3个月）应禁用已烯雌酚。现已证明，母亲在孕期应用己烯雌酚，对女性子代有致癌倾向。 7．抗组胺类药     总的评估　妊娠期妇女如何安全应用抗组胺药尚无明确的指导原则。一般认为，这类药物对胎儿尚无明显致畸影响，但在产前2周内应用，其新生儿可发生晶状体后纤维组织形成。 FDA B级药物 （1）曲吡那敏（Tripelennamine）  FDA分类B。又名去敏灵或扑敏宁。动物实验未发现致畸。据美国国家围产期协作计划的研究资料，100名孕妇于妊娠头三个月内应用本品和490名在妊娠任何时期应用者，其新生儿畸形率均未见增加。 （2）苯海拉明，FDA分类B。孕妇应用本品对胎儿尚属安全。据美国国家围产期协作计划的研究资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的595名新生儿和母亲在妊娠任何阶段应用本品的2948名新 生儿中的畸形率均未见增高。但有一项报道，新生儿多指（趾）畸形发生率较高，但可能与母亲所患疾病，伴用其它药物和偶然性有关。 （3）赛庚啶，FDA分类B。在对大鼠的实验中未发现致畸。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠首三个月内应用本品的285名新生儿中，口裂、尿道下裂、畸形的发生数稍高，但这一结果可能与母亲所患疾病，伴用其它药物和偶然性有关。由于妊娠期应用赛庚啶对孕妇和胎儿安全性的研究尚不充分，故本品以用于特需的孕妇为宜。 （4）氯雷他定  FDA分类B。对怀孕的大鼠和兔分别应用75和150倍于人的用量后未发现致畸。妊娠期妇女应用于本品对胎儿是否安全，目前尚无充分和可供对照的研究报道。 （5）西替利嗪  FDA分类B。动物实验未发现致畸。孕妇应用本品对胎儿是否安全，目前尚无充分和可供对照的研究报道，故对于早期妊娠妇女仍应慎用。 （6）甲氰咪胍，FDA分类B。动物实验未发现致畸，但有微弱抗雄激素作用。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的460名新生儿中，结果显示本品对胎儿无致畸影响。 （7）雷尼替丁，FDA分类B。动物实验未发现致畸。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的516名新生儿中，结果显示本品无致畸。 （8）法莫替丁（Famotidine hydrochloride, Pepcid）  FDA分类B。动物实验未发现致畸。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的33名新生儿中有2例（6.1%）存在重度畸形（期望指数为1）。由于病例数过少，甚难由此作出确切的评价。   FDA C级药物 （1）甲氧苄二胺，美吡拉敏（Pyrilamine, Mepyramine）  FDA分类C。据美国国家围产期协作计划的研究资料，母亲在妊娠头三个月内应用美吡拉敏的121名新生儿中畸形率未见增高。产前2周内应用本品，可能增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成。 （2）氯苯那敏，扑尔敏，FDA分类C。据美国国家围产期协作计划的研究资料，1070名孕妇于妊娠头三个月内应用本品，未发现胎儿有致畸。有报道，产前2周内应用抗组织胺药物，新生儿中发生晶状体后纤维组织形成的较多。 （3）羟嗪（Hydroxyzine[Vistaril]）  FDA分类C。常用的羟嗪制剂有盐酸羟嗪（安泰乐）和双羟萘羟嗪（hydroxyzine pamoate）。对孕鼠应用大剂量本品有致畸。但在人类尚未证实有致畸性。据美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的828名新生儿中，口裂的发生数较高，但这可能有偶然性。生产厂认为有关早孕期应用本品对胎儿安全性的研究资料尚不充分，故早孕期忌用。 （4）溴苯吡丙胺，溴苯那敏（Brompheniramine）  FDA分类C。据美国国家围产期协作计划的研究资料，65名孕妇于妊娠首三个月内应用本品，其新生儿中竟有10例存在畸形。故孕妇不宜应用。 （5）特非那定  FDA分类C。啮齿动物试验未发现致畸。美国密执安药物使用监测研究的资料，母亲在妊娠头三个月内应用本品的1034名新生儿中，出现多指（趾）者较多，两者间是否存在因果关系，尚须更多的研究。   8．维生素 (1) 维生素A  若补充量过大，且正值妊娠5～20天，胚胎按无脑→眼缺陷→腭裂→脊柱裂→肢体残缺顺序出现畸形。维生素A过量或缺乏均可致畸：心脏畸形、缺乏时出生的婴儿为小脑畸形和无眼症、视网膜裂隙、异位输尿管及膈疝，超剂量服用维生素A导致婴儿泌尿生殖系统畸形，并伴有小耳、小眼症。 (2) 维生素B6（FDA等级为A）  长期大量服用可出现类似“反应停”样畸形，四肢短小。 (3) 维生素D  过量可致新生儿主动脉狭窄及硬 膜裂，过量应用维生素D可引起新生儿血钙过高，智力发育障碍，瓣上性主动脉狭窄，缺乏时可引起佝偻病，骨骼畸形。     9．维甲酸类药物 （1）异维A酸（Isotretinoin, Accutane）  FDA分类X。动物实验有致畸作用。FDA和美国疾病控制中心（CDC）等机构共收集到154名孕期应用异维A酸的病例报道，有关妊娠结局的情况为：95例作了选择性流产，12例自然流产，26例分娩正常婴儿，21例分娩有畸形的胎儿，其中3例死胎，9例生后死亡。胎儿畸形的种类包括脑积水、小头、小耳、耳道发育不良、室间隔缺损、主动脉弓闭锁、面部畸形、小眼、小颌、腭裂等。目前认为停止用药一个月后怀孕对胎儿最为安全。凡已妊娠或准备妊娠的妇女，都禁用本品。 （2）阿维A酯，银屑灵（Etretinate, Tegison）  FDA分类X。本品对人类有致畸作用。有资料报道，29名怀孕妇女应用本品，在所出生的新生儿中有10例存在畸形。文献报道，6名妇女应用本品4～78月，其中3名在停药后12个月时，在血中检测到阿维A酯；1名在停药后18个月时仍能在血中检测到阿维A酯；2名分别于停药12和14个月时进行检测，结果阴性。有学者建议，孕妇在停药2年内应避孕。 10．其它（反应停、氨苯砜、氯苯吩嗪、氯喹和羟氯喹） （1）反应停（FDA分类X）     药理作用  反应停在皮肤科疾病的使用较多，此外，在内科、妇产科它是一种镇静催眠剂，毒性低，对早孕反应具良好疗效。     致畸  动物试验未发现致畸，但对人类有明显致畸作用。反应停灾难使人们认识到对成年人相当安全的药物也许会引起严重的胚胎损害，出现严重的先天畸形婴儿，称之为“海豹畸形”或短肢畸形，并曾一度引起医药界的恐慌。妊娠早期服用引起四肢长骨多处缺损，指趾畸形，短肢或无肢，海豹肢体畸形，心脏、眼、耳、肾、听觉缺损，肛门闭锁。该药被禁止生产。     孕妇及育龄妇女禁用  近年发现反应停对治疗麻风2型反应及其他皮肤科疾病有较好效果，故获批准试用，但对于孕妇及育龄妇女在应用本品治疗期间可能妊娠者仍属禁忌。   （2）氨苯砜DDS（FDA分类C）      文献报告安全  文献支持妊娠期安全使用DDS治疗麻风和疱疹样皮炎，并指出妊娠期使用DDS对胎儿没有大的危险性。动物试验有致癌作用，人类尚无致畸变报道。生产厂收集到的二篇关于妊娠各期应用本品的研究报道（未设对照组）中，未显示对胎儿有致畸影响。     妊娠期应用本品的安全性研究仍不充分，然鉴于本品对麻风病有肯定疗效，故在特需情况可慎用之。妊娠期最后一个月停止治疗可以使新生儿胆红素脑病达到最小的危险。   （3）氯苯吩嗪（FDA分类C）      动物试验对胎仔未见致畸，但对胎仔有毒害作用，如颅骨骨化延迟，流产和死胎发生率增高，有关孕妇应用本品的安全性研究尚不充分，根据少数病例报道，未发现对胎儿有致畸。鉴于本品为治疗麻风的药物之一，在特需情况下，妊娠中、晚期可应用。   （4）氯喹和羟氯喹（FDA分等级C）     动物实验对大鼠的胚胎有胚胎毒性作用，对胎仔可致畸。但在人类尚无致畸报告。氯喹因1968年的1例畸胎报道被划入D类，此后就没有新的信息出现，于是瑞典又将氯喹转为B3类。     有报告169名婴儿，其母亲在整个妊娠期中服用氯喹对胎儿的影响，结论是该药无强烈的致畸。但不能排除其引起先天缺陷稍增多的可能。妊娠期列为禁忌。 11．外用药物 （1）外用糖皮质激素（FDA分类C）　常规短期外用与胎儿畸形无关，外用超强效 糖皮质激素则被厂家警告。有个案报导，孕妇长期局部用去炎松致胎儿发生严重对称性宫内发育迟缓。 （2）壬二酸  FDA等级为B，妊娠期可以外用。 （3）过氧化苯甲酰  FDA等级为C，妊娠期禁用，可能皮肤癌。 （4）维甲酸  FDA等级为C，妊娠第一期外用可与致畸有关，第二三期慎用。 （5）阿达帕林  FDA等级为C，不主张妊娠期使用。 （6）抗真菌及抗生素药  外用制霉菌素、克霉唑、咪康唑和其它咪唑类药物(FDA等级为B)；仅在粘膜部少量吸收，局部应用后尚未见其与胎儿畸形有关。 （7）焦油（FDA等级为C）  动物实验有致癌剂，但人类用粗制煤焦油治疗中尚无致癌报道，故不推荐用于妊娠期。 （8）地蒽酚（FDA分类C）  已知它有致癌性和辅助致癌的潜在危险。妊娠期仅当必需时使用，授乳期禁用。 （9）卡泊三醇（FDA分类C）。 （10）米诺地尔（FDA分类C）  不能用于妊娠期和授乳期妇女。外用米诺地尔停药一个月后再妊娠为宜。 （11）鬼臼树脂(podophyllum)（FDA分类C）  妊娠任何时期都禁用。 （12）林丹  FDA等级为B，该药有潜在的神经毒性、致惊厥和再生障碍性贫血，妊娠期宜用其它药品代替。但近年推荐小心使用。 （13）扑灭司林(permethrin)（FDA等级为B）  动物无致畸，孕妇治疗疥疮、虱病用首选。 （14）克罗他米通  妊娠期应用该药后，尚无全身性副作用的报道。 （15）外用水杨酸  无致畸作用。 12．中  药     中草药和中成药一般认为比较安全,在临床上的应用较多。但近年来有关中药不良反应的报道逐渐增多,需要正确评估孕妇用药的风险。 （1）妊娠期用药的评估     在评估妊娠期用药的风险时,不但要考虑用药所带来的风险,也要考虑不用药物所带来的风险。若孕妇出现发热(因感染性疾病等原因) ,体温上升1.5 ℃就可以导致胎儿畸形,致畸的部位和程度与母体发热时间的长短、热度和胎龄有关,故及时用药治疗十分必要。     文献中有关中药妊娠禁忌的描述一般有禁用、忌用和慎用3种说法。     禁用:根据文献或认为,用药可能或肯定可以对胎儿造成危害或较大危害,且用药可能难以明显改善孕妇的病情,或还有其他安全有效的药物可供选择；     忌用:根据文献或经验认为,用药可能或肯定可以对胎儿造成危害或较大危害,但孕妇病情紧急,而用药有可能明显改善病情,且无其他安全有效的药物可供选择；     慎用:根据文献或经验认为,用药可能或肯定可以对胎儿造成一定危害,但用药有可能明显改善孕妇的病情。 （2）中草药     评估依据为文献资料和中医药理论。由于中草药的种类繁多,以下仅列出部分可能存在妊娠禁忌的药物。 ①毒性中草药　胎盘屏障的阻隔功能远不如血-脑脊液屏障,大多数物质都能进入胎儿血循环。因此,剧毒中草药有可能对胎儿造成严重危害,必须禁用。这类药物有卫生部规定的砒石(红砒、白砒)、砒霜、水银、生马钱子、生川乌、生草乌、生白、附子、生附子、生半夏、生南星、生巴豆、斑蝥、青娘子、红娘子、生甘遂、生狼毒、藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、雪上一枝蒿、红粉、白降丹、蟾酥、轻粉、雄黄、洋金花等27种。 ②直接抑杀癌细胞的中草药　胚胎细胞与肿瘤细胞一样,都具有迅速的增殖分裂功能,对抗癌药物很敏感,故这类药物有较强的致畸作用,应禁用于妊娠或将妊娠的妇女。中草药的体外抑瘤率多在8% ～15% ,作用不强,故仅将其制剂已获批准上市的品种列为禁用。长春花,其提 取物长春新碱和长春碱早已上市,为干扰细胞有丝分裂,使细胞分裂中止于中期。鸦胆子,已制成鸦胆子油乳注射液,对G0 , G1 , S, G2 ,M期癌细胞有抑杀作用。还应禁用斑蝥、青娘子、红娘子(斑蝥素) ,鬼臼、八角莲(鬼臼毒素) ,番红花、秋水仙、丽江山慈菇(秋水仙碱) ,三尖杉、粗榧(三尖杉酯碱) ,喜树(喜树碱) ,云南美登木(美登木碱) ,娃儿藤(娃儿藤定碱) ,青黛(靛玉红) ,野百合(野百合碱) ,莪术(β-榄香烯) ,蟾皮(华蟾素) ,冬凌草(冬凌草素) ,山豆根、苦参(苦参碱、氧化苦参碱) 、肿节风等。     薏苡仁、灵芝、茯苓、猪苓、冬虫夏草、枸杞子、银耳、香菇等单方或复方中草药,主要是利用其中的多糖提高宿主的免疫功能,仅有辅助治疗作用,不应在禁忌之列。 ③兴奋子宫的中草药　禁用作用较强的芫花、麝香、益母草、三棱、莪术、红花、牛膝、透骨草等,以免造成流产;桃仁、枳实、枳壳、川芎、蒲黄、地骨皮、紫草、吴茱萸、山楂等也有一定的子宫兴奋作用,应慎用(有流产史者应禁用) 。 ④有抗早孕作用的中草药　马鞭草有抗早孕作用,民间用作避孕药,应慎用。 ⑤有激素类作用的中草药　如人参、西洋参等,有促性腺作用 ,其所含的植物荷尔蒙可以缓解更年期症状,恢复性欲,应禁用。 ⑥药酒　应禁用。多以酒剂、酊剂、流浸膏等形式出现,如人参天麻酒、人参药酒、杜仲药酒、远志流浸膏(38%～48%)、姜流浸膏(72%～80%)、甘草流浸膏(20%～25%) 、当归流浸膏(45%～50%)等。孕妇每日摄入乙醇30～60mL可引起胎儿慢性乙醇中毒；一次摄入过多致醉可以造成胎儿乙醇中毒综合征(智力低下、宫内发育迟缓,眼、心脏、关节等异常)；妊娠头3个月每周乙醇的用量超过70g,婴儿出现腭裂的比例明显增高。 （3）中成药     评估依据与中草药相同,但多出一个重要的依据——药品说明。应认真阅读说明书,检查是否存在妊娠禁忌的成分,确保用药安全。但说明书有关妊娠用药的信息太简单,基本没有动物生殖毒性试验和孕妇对照研究的资料,仅标出禁用、忌用或慎用,甚至根本不提,难以充分评估。对于毒副作用较大的中成药(如抗癌中成药),或活血祛瘀、破血通经药等,说明书上一般都写明“孕妇禁用”或“孕妇忌服”等警示,但这些警示仅依据中医药理论,未考虑其中的化学组分。如安神药天王补心丸,因不属于中医的妊娠禁忌范畴而未有标注,但它含朱砂(HgS) 1.4% ,长期服用有可能对胎儿造成危害,如日本水俣地区孕妇因食用污染甲基汞的水产品而引起子代神经精神异常(水俣病)；又如咽康含片(咽特佳含片,含冬凌草) ,肿节风片、万通炎康片、复方草珊瑚含片和血康口服液(肿节风),其中的冬凌草和肿节风均为抗癌中草药,但说明书均无明确的妊娠用药警示。以下为部分易受忽视的药物。 ①含朱砂的中成药　禁用。如天王补心丸,补肾益脑片,柏子养心丸,平肝舒络丸,磁朱丸,朱砂安神丸,万氏牛黄清心丸, 益元散,琥珀抱龙丸, 舒肝丸, 避瘟散、二十五味松石丸、二十五味珊瑚丸,朱砂养心丸,人参再造丸,天麻钩藤颗粒(朱茯神)等。 ②含雄黄、蟾酥的中成药　禁用。如局方牛黄清心丸,六应丸等。雄黄主要含As- S2 ,蟾酥的毒性成分是华蟾蜍毒素,均有剧毒。 ③含毒性药材的口腔科用中成药　禁用。如牙痛一粒丸,雄黄,冰硼散,珠黄吹喉散等,有误吞、意外吸收等风险。 ④含毒性药材的儿科用中成药　应标明“孕妇禁用”以防误用。如一捻金,七珍丸, 牛黄千金散,牛黄抱龙丸,牛黄镇惊丸, 保赤散等。 ⑤含青黛的中成药　禁用。如齿痛消炎灵颗粒,黛蛤散和复方青黛丸等。青黛中的靛玉红(抗肿瘤药)可能对胎儿有危害。 ⑥中药注射液　慎用。不良反应较多,即便仅对母体造成影响,但治疗这些不良反应(尤其是严重的不良 反应)所需的药物有可能对胎儿造成危害。 ⑦精神和麻醉类中药　禁用,尤其是连续使用。如复方樟脑酊(一类精神药品) ,罂粟秆浓缩物、罂粟壳(麻醉药品)等。 ⑧其他　昆明山海棠片(又名火把花根片,禁用) ,左金丸(吴茱萸,慎用) ,小青龙合剂(细辛,慎用) ,五味清浊散(红花,慎用) ,六味木香散(闹洋花,禁用) ,导赤丸(关木通、大黄,禁用) ,四味土木香散(苦参,禁用),八珍益母丸(益母草,禁用)等。     中药处方搭配灵活,很难说缺少某一味药就束手无策,故单味药很难归入“忌用”级。这类药物多为一些含毒性成分的特效中成药, 如安宫牛黄丸(朱砂、雄黄, 麝香) ,局方至宝散(朱砂、雄黄)等急救药可列为忌用。     虽然中药应用广泛,但基本上没有系统的孕妇对照研究报道,多为零星的个案,证据力大为减弱。国内医疗机构应借鉴国外医院的做法,建立完善的孕妇用药登记系统以改变这种情况。 第二部分   哺乳期皮肤科合理用药