10缺血-再灌注损伤

null第十章 缺血－再灌注损伤第十章 缺血－再灌注损伤心脏介入手术心脏介入手术经皮冠状动脉腔内 成形术（PTCA）放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高 冠脉支架置入前后冠脉支架置入前后1967年，Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。 null 1 2 3 4h损伤程 度加重单纯缺血缺血再灌实验与临床资料证明冠脉重新恢复血流后， 有可能造成更严重的心肌损伤缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤概念缺血-再灌注损伤（ischemia-reperfusion injury, IRI）： 组织缺血一段时间，当血流重新恢复后，组织的损 伤程度较缺血时进一步加重，器官功能进一步恶化 的综合症。第一节 IRI原因和影响因素第一节 IRI原因和影响因素原因 引起血流重新恢复的因素null 疾病过程 组织器官缺血后恢复血液供应 休克的不同阶段转换 心、脑血管痉挛自行缓解 治疗过程 溶栓疗法 心绞痛解痉术 休克后补液 烧伤植皮术 体外循环术 心肺、脑复苏术 新医疗技术手段 导管技术 动脉搭桥术 断肢再植术 器官移植 常见原因第二节 IRI的发生机制第二节 IRI的发生机制自由基的作用 钙超载 白细胞的作用一、自由基产生增多及其损害作用一、自由基产生增多及其损害作用 [自由基]指外层轨道上有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。 常见的氧自由基及活性氧常见的氧自由基及活性氧一氧化氮和脂性自由基一氧化氮和脂性自由基精氨酸NOSNO氧自由基过氧亚硝酸根 ONOO-多聚不饱和脂肪酸氧自由基烷氧自由基 LO· 烷过氧自由基 LOO·null(二）自由基的代谢 生理情况下，98％氧接受4个电子还原成水，同时释放能量，仅有1－2％的氧经单电子还原成自由基。 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增 加和氧化 自由基清除 能力降低 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 呼吸爆发和氧爆发，产生自由基 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 钙沉积引起功能损伤，细胞色素 氧化酶系统功能失调，氧自由基生成增多 儿茶酚胺增加和氧化 自由基清除能力降低 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 儿茶酚胺增加和氧化 产生自由基 自由基清除能力降低 IRI诱导自由基产生机制 IRI诱导自由基产生机制 XO 作用 中性粒细胞 线粒体 自由基清除能力降低 VitE、A、C GSH-PX CAT SOD自由基的损伤作用自由基的损伤作用1.膜脂质过氧化增强自由基的损伤作用自由基的损伤作用2. 蛋白功能异常 抑制酶活性、蛋白质变性、受体构型改变 3. 破坏核酸及染色体 OH·毒性作用，碱基羟化、DNA断裂二、钙超载二、钙超载 [钙超载] 是指Ca2+在细胞内大量聚集，引 起细胞受损，组织器官功能障碍。null细胞内Ca2+的稳态调节 IRI引起钙超载的机制 IRI引起钙超载的机制1 Na+/Ca2+交换异常 胞内高Na+的影响3Na+/Ca2+Na+↑胞内高H+的影响 IRI引起钙超载的机制 IRI引起钙超载的机制1 Na+/Ca2+交换异常 蛋白激酶C（PKC）活化的影响 IRI引起钙超载的机制 2 生物膜损伤 细胞膜通透性增加 线粒体和肌浆网膜损伤 IRI引起钙超载的机制钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制促进氧自由基生成 加重酸中毒 破坏细胞（器）膜 线粒体功能障碍 激活多种酶钙超载引起再灌注损伤的机制钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+↑ATP酶ATP↓磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体 损伤三、白细胞的作用三、白细胞的作用局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。null（一）再灌注时白细胞激活 机制： 1、再灌注时可使细胞膜磷脂降解释放促大量趋化因子，如白三烯（LTs）、血小板活化因子（PAF）、补体和激肽等。 2、激活中性粒细胞可释放具有趋化作用的炎症介质，如白三烯。 3、再灌注时中性粒细胞和血管内皮细胞表达粘附分子增加，加剧了缺血组织内白细胞聚集和激活。 null（二） 中性粒细胞介导的再灌注损伤 1、微血管损伤 1)微血管内血液流变学改变：中性粒细胞与血管内皮细胞粘附；血小板沉积；红细胞聚集。 2)微血管口径的改变：血管内皮肿胀及中性粒细胞与血管内皮细胞粘附均可造成管腔狭窄。 3）微血管通透性增高 引发水肿，其机制可能与白细胞释放的某些炎症介质有关。2、细胞损伤2、细胞损伤 激活的中性粒细胞与 血管内皮细胞 释放生物活性物质 （自由基、蛋白酶、细胞因子） 改变自身的 损伤周围的 结构功能 组织细胞IRI的主要发病机制IRI的主要发病机制再灌注中性粒细胞无复流致炎因子↑氧自由基↑钙超载细胞损伤缺血O2Ca2+细胞坏死缺血损伤恢复第三节 IRI时机体的功能及代谢变化第三节 IRI时机体的功能及代谢变化一、IRI对心功能的影响一、IRI对心功能的影响 再灌注性 心律失常心肌动作电位时程不均一 心肌动作电位后延迟后除极的形成 心肌电生理特性改变 纤颤阈降低 NO减少 心功能 变化 心肌舒缩 功能降低心肌顿抑钙超载 自由基爆发性生成IRI对心功能的影响 心肌代谢变化 ATP含量降低 ATP合成的前体物质不足 缺血心肌对氧利用障碍细胞膜破坏 肌原纤维结构破坏 线粒体损伤心肌超微 结构变化IRI对心功能的影响二、脑IRI损伤的变化1968年由Ames率先报道脑缺血-再灌注损伤。 有人提出细胞质内钙聚积及氧自由基导致的 脂质过氧化在迟发性神经元死亡中起重要作用。二、脑IRI损伤的变化脑IRI损伤的变化脑组织富含磷脂，脂质过氧化是脑损伤的主要特征脑IRI损伤的变化脑能量代谢变化脑IRI损伤的变化脑IRI损伤的变化脑氨基酸代谢变化脑组织学变化兴奋性氨基酸降低（谷氨酸、天门冬氨酸） 抑制性氨基酸增多（丙氨酸、γ-氨基丁酸）脑水肿 脑细胞坏死第四节 IRI的防治原则第四节 IRI的防治原则缩短缺血时间 采用低压、低温再灌注 清除自由基 减轻钙超载 中性粒细胞抑制剂的应用null