抑郁症、精神分裂症与表观遗传学

心理和谐与和谐社会 抑郁症、精神分裂症与表观遗传学 孙中生 中国科学院心理研究所，北京100101 摘要 抑郁症、精神分裂症是两种常见的重性精神疾病，严重影响患者的心理健康，同时也给家庭和社会带来 巨大的精神压力及经济负担。目前国际上较为一致的观点认为抑郁症和精神分裂症是遗传因素与环境因素相 互作用的结果，个体对环境因素的敏感性可因先天遗传的差异而不同，决定了潜在的遗传疾病的易感性。表 观遗传学的研究，为同卵双生子在精神疾病发病上的不一致性提供了的解释机制，也为早年遭受环境应激导 致成年后行为改变提供了假说，环境刺激所诱导的基因表达的表观遗传学改变对行为有着广泛的影响。利用 表观遗传学原理和技术进行抑郁症和精神分裂症的发生机理研究，在验证抑郁症和精神分裂症应激一神经发育 异常假说、阐明基因一环境相互作用的疾病发生机理方面可发挥独特的重要作用。 1抑郁症、精神分裂症的心理卫生问题 随着社会经济的发展与医学科学的进步，人类健康水平显著改善，人口平均预期寿命逐年提高，疾病谱 发生了明显的变化，已从“传染病时代”、“躯体疾病时代”转变为“精神疾病时代”；精神疾病已成为二十一世纪 影响人类健康的最主要疾病之一。 抑郁症(depression)在所有精神障碍中患病率最高，我国流行病学调查表明，抑郁症终生患病率为 10％～20％，时点患病率为2％一5％，老龄人群中抑郁症患病率可高达20％～50％。据保守估算，我国至少有3000 万抑郁症现患病人。值得注意的是，抑郁症患者自杀死亡率高达15％。25％。 精神分裂症(schizophreIlia)是另一种常见的重性精神疾病，终身患病率近l％，时点患病率为0．53％，据 此估算目前我国有近1000万精神分裂症患者。此外，精神分裂症的自杀死亡率亦达到lO％左右。 抑郁症以持续的情感低落、思维迟缓、意志减退为主要临床特征，通常伴有认知功能障碍、躯体症状以 及社会功能低下。精神分裂症以知觉、思维、情感和行为障碍为主要临床特征，并伴有显著的认知功能损害 和社会功能缺陷。抑郁症和精神分裂症通常在青、壮年发病，多数为慢性迁延病程，并具有易复发、易致残 的特点。由于这二种疾病的病因和发病机制不明，现有各种治疗手段仍停留在对症处理水平。据统计，通过 治疗能获得完全缓解并恢复社会功能的精神分裂症患者不足四分之一，对抗抑郁治疗无效而病程迁延的抑郁 症患者达到lO％～30％；这些缓解不完全的患者最终将以精神残疾为结局。此外，由于抑郁症和精神分裂症的 心理和谐与和谐社会 临床症状复杂多样、缺乏相应的客观指标，故而在疾病的诊断和鉴别诊断方面，很大程度上取决于精神科医 师的主观经验和推测，缺乏客观科学的临床诊断依据，难免造成疾病的误诊与漏诊，以致延误治疗。 精神疾病不仅是公共卫生问题，而且已成为严重的社会问题并严重制约经济的发展。据世界卫生组织估 算，2000年精神疾病占全球疾病总负担的12．3％，到2020年将占到15％。在我国，目前精神疾病在疾病总负 担中排名首位，约占20％，已超过心脑血管、呼吸系统和恶性肿瘤等疾病，推算到2020年将上升至疾病总负 担的l／4。抑郁症和精神分裂症均为长期慢性病程，在国家公费医疗或医疗保险费用中占有很大份额(据美国 1993年统计，仅治疗精神分裂症的直接费用就接近同年国民生产总值的O．5％)，因精神疾病患者本人和照顾 者的误工也造成巨大的经济损失。我国尚缺乏系统的因治疗精神疾病所用直接和间接费用的统计资料。毫无 疑问，这将是一个触目惊心的数字，估计远远超过治疗肿瘤和心脑血管病的费用。此外，精神疾病患者肇事 也是一个日益突出的社会问题，精神分裂症病人行凶伤人、纵火和毁坏公物等犯罪行为相当严重，也给社会 造成极大的危害，甚至对国家安全构成威胁。 抑郁症和精神分裂症严重影响患者的心理健康、同时也给家庭和社会带来巨大的精神压力及经济负担。 我国政府高度重视有关精神疾病的研究和防治工作，在国家重点基础研究发展计划中重点支持重大精神疾病 的防治基础研究，该领域的预期成果不仅有助于探讨抑郁症与精神分裂症的病因与发病机制、解决治疗与预 防中的关键科学问题，而且也将有助于提高我国国民素质、促进国家经济的可持续发展以及为构建和谐社会 做好支撑。 2抑郁症、精神分裂症的研究现状及趋势 由于在世界范围内对抑郁症和精神分裂症的病因和发病机理尚无充分认识，故而严重阻碍临床精神病学 的发展。以精神分裂症为例，美国精神疾病分类诊断标准第四版(DsM．Ⅳ)的编者们也不得不承认：“对于 精神分裂症的诊断，并没有假设它与其他疾病有截然的界限，或者能与健康状态完全区别开”。到目前为止， 精神病理学仍然是抑郁症和精神分裂症的诊断依据，它有赖于临床医生的主观判断：对症治疗仍然是抑郁症 和精神分裂症改善症状的唯一手段，对于部分病人，现有药物也不能控制其疾病的反复发作或者防止出现精 神衰退。因此，对抑郁症和精神分裂症的病因和发病机理的研究以及根据病因线索研发新药已成为医学科学 领域亟待解决的问题。 过去半个世纪的研究结果显示遗传因素在抑郁症和精神分裂症的发病中起着非常重要的作用，精神分裂 症的遗传度达到70％以上，抑郁症的遗传度大约为40％。近年来分子遗传学研究已清楚地提示一些染色体区 域和基因可能与抑郁症和精神分裂症的发病有关。然而，环境因素在精神疾病发生发展中的作用也不容忽视。 目前国际上较为一致的观点认为抑郁症和精神分裂症是遗传因素与环境因素相互作用的结果，个体对环境因 素的敏感性可因先天遗传的差异而不同，决定了潜在的遗传疾病的易感性。现有研究表明，早期不良应激事 心理和谐与和谐社会 ．67一 件对表观遗传、神经发育和可塑性的影响与抑郁症和精神分裂症患者的认知、记忆、情绪等脑高级功能紊乱 密切相关，也与临床药物治疗的疗效有关。抑郁症和精神分裂症在分子、细胞、网络和行为层次的发生机理 可不同程度地反映基因和环境的相互作用。 Ep酶娜etie5：APut缸如贮RoIein妇¨uIarMem伽矿 ^．P憾一S们旷u¨既pas嵋e Ek巨n翻fDn丌饱nt翊Stl丌U- ^ ^ ^ ^ NaG洲E珂，讳固然幻n 4N翻咐翰f丑瞌h茹P甓并 蕾Epi嗣【en酬cch阻n氍咤j％repn渤孵nt曩nw℃h讨ni翳nthaI啪pe订nanmny硼I_舅? 骥世n口∞Kllr℃嚣辞jo¨．t}●l墨j锄t翮quentlvan秘till吼bd麓l诵o『．目瞧Jl abcrI继15I占d脚elll—atj蚺nat-L)摹a狃ndi助cr群盈5^：d攮：世tvhlia朋‘汀hi蚓【积nl!强 cnodI～Ih呼Ioc诲lchr('mahn嚣tr¨du『Io：盼r13件。●d-n叠al：c栏囊菇的 tJ讶n羹c}i—bnI矗cI。c_th擅rIe臻LlIl孓inup二lⅪ窖uJali占naflh曙Pene tI葛n萎cripI幻n。Sl囊：he西疆口q蟹ticcllanp‘翳菹r堂譬tahIebulpatontimly r口、．Dl蒜i‘Iat，vPrli脒．‘’J1l穗nPure·cI。画ct蓦·。l了rinJnmenl矗I赋imu_li‘ 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1998年，Tsu{ita等对精神分裂症发病差异的一对同卵双生子进行了基因组DNA甲基化检测，发现甲基化 敏感的NoⅡ限制性内切酶位点存在差异，NoⅡ位点广泛存在于基因启动子，该研究结果提示合子后甲基化差 异可能涉及同卵双生子精神分裂症的发病差异。2003年，Pe仃onis等发现精神分裂症发病差异的同卵双生子的 多巴胺受体2(DRD2)启动子甲基化存在差异。近年发现在精神分裂症(SZ)和精神病性双相情感障碍(BDP) 患者脑内，DNA甲基转移酶l(DNMTl)在GABA能中间神经元中选择性高表达，造成了精神分裂症、精神 病性双相情感障碍患者脑内Reelin基因启动子区域过度甲基化，从而导致ReeliIl蛋白的低表达，而该种蛋白 在神经元迁移、轴突分支、突触发生、细胞信号传导等活动中扮演重要角色。进一步的研究则发现对于SZ和 BDP而言，DM订T1的高表达具有脑区的差异性，这就很好区分了这两种临床上易于混淆的疾病。 甲硫胺酸是合成s一腺苷甲硫胺酸(sAM，DNA甲基化的甲基供体)的前体，精神分裂症患者往往存在多 巴胺受体信号活跃，因此有学者认为使用甲硫胺酸增加SAM的合成，促进儿茶酚胺甲基转移酶(COMT)催 化多巴胺甲基化失活，可以减轻精神分裂症的症状。但20世纪50至70年代的多项研究却发现，使用甲硫胺 酸增强DNA甲基化，导致某些基因转录下调。甲硫胺酸的这种与预期相反的作用被用于建立精神分裂症研究 的动物模型，对小鼠皮下注射甲硫胺酸用药(5．2I砌。肽g，一天两次，连续15天)，可以导致小鼠额前皮质 心理和谐与和谐社会 中Reelin蛋白及谷胺酸脱羧酶GAD67表达下调，但GAD65表达没有变化，对照组用2倍浓度的赖氨酸，这 些基因的表达也没有改变。进一步研究发现，甲硫胺酸增加Reeun蛋白及GAD67基因启动子区的甲基化水平， 发现这些部位与甲基结合蛋白(MBP)的结合增加，说明这些基因存在特异性的表观遗传调控机制。 1waInoto等发现精神分裂症病人脑组织中少突细胞相关基因SOxlO等表达下调。进一步的分析发现 SOXlO启动子部位CpG岛高甲基化，这种DNA甲基化调节是特异性的，因为其他一些同样也表达减少的基 因，如OLIG2、MoBP，他们启动子的cpG岛则低甲基化，揭示存在其他的调节方式。后续的以家系为基础 的病例对照相关性研究则表明日本人群中SOxlO基因的遗传变异对精神分裂症的易感性无贡献。 另外，有研究表明精神分裂症和双相障碍(BP)患者脑内膜结合儿茶酚胺氧位甲基转移酶(MB—COMT) 基因启动子区大多数呈低甲基化状态(尤其是左额叶区)，与此同时，病人中MB—c0MT低甲基化与COMT Ⅶ158Met多态性中Ⅷ等位基因的富集相伴随。上述改变可能增加了额叶中多巴胺的降解，并成为Sz和BP 患者具有某些相同症状的分子基础。 在组蛋白修饰方面，TsaIlkova等利用小鼠慢性社会挫败应激(chroIlicsocialdefeats仃ess)抑郁模型，研究 了海马区脑源性神经营养因子(BDNF)5种剪接变异体I～V各自启动子区域的染色质重塑情况，结果表明社 会挫败应激导致BDNF转录体Ⅲ和Ⅳ的持久下调，并增加了启动子区组蛋白的甲基化的抑制。慢性丙米嗪 给药反转了这种下调，并增加了启动子区组蛋白的乙酰化。这种高乙酰化与选择性组蛋白去乙酰化酶(眦ac) 5下调相关，而海马区皿AC5的过度表达阻止了丙米嗪的上述反转作用。该实验证明了染色质重塑在抑郁症 病理生理和治疗中起着重要作用，而组蛋白甲基化和去乙酰化抑制剂具有潜在的抗抑郁作用。2005年，√m撕锄 等对精神分裂症患者前额皮质检测发现，高水平的H3一R17甲基化与代谢基因表达下调相关，提示组蛋白修饰 可能参与精神分裂症前额皮质功能障碍的病理变化。 另外，初步研究证实组蛋白脱乙酰基酶抑制剂丁酸钠在小鼠抑郁模型中具有抗抑郁效力；而临床上用于 治疗双相障碍和癫痫，同时又被证明是组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的丙戊酸，增加了小鼠海马区的组蛋白乙酰 化；电休克抗抑郁治疗诱导的基因表达的改变与组蛋白修饰有关。 利用表观遗传学原理和技术进行抑郁症和精神分裂症的发生机理研究在国际上才刚刚开始。我们中心已 成功地制作了大规模基因CpG岛芯片，结合临床抑郁症和精神分裂症以及疾病动物模型，在验证抑郁症和精 神分裂症应激一神经发育异常假说、阐明基因．环境相互作用的疾病发生机理方面可发挥独特的重要作用。 4我们的工作 表观遗传学作为研究环境一基因相互作用的一个突破口，已经成为当代生命科学研究的热点，但前人主 要围绕肿瘤的发生发展作了大量的表观遗传学研究。精神疾病是环境因素和个体易感性交互作用的结果，其 表观遗传学研究却刚刚起步，尚缺乏细致、深入、全基因组的大规模人群研究，我们拟利用我中心已建立的 ．7m 心理和谐与和谐社会 高通量、高分辨率的表观基因组学检测平台，在小鼠、人类全基因组水平上检测心境障碍、精神分裂症甲基 化谱和组蛋白共价修饰谱的改变，从而分析表观遗传学主要修饰对抑郁症、精神分裂症相关基因表达的影响， 为这两种疾病的诊断、预防与治疗提供新思路。 参考文献 【1】 AbdolrIlaleky}州，ChengI(H，FmoneSV甜以HypometllylationofMB-COMTpmmoterisamajorrisk‰torforsclliz叩hreIlia 柚dbipolardisorder．HumMolGenet．2006，15(21)：3132-45 【2】 Akb撕如S，RuelllMGBliVenE，LuizLA，Pe啪elliAC，BakerSERobensRC，Bu蚰ey、砸Jr’ConleyRC，JonesEGTammjnga CA，GuoYChromatinaltemtions舔sociatedwithdown—regul砷edmetabolicgeneexpressionintllepre行ontalcortexofsubjectswim sctIizophrellia．ArchGenPsychiat哆2005，62(8)：82940 【3】 CostaE，Ch朗YDaVisJ，DongE，NohJS，1kmolizz0L，velaicM，GraysonDR，GuidottiA．REEL矾andSchizophrenia：A DiseaseattlleInterfaceofmeGenome柚dmeEpigeno眦．MolInteⅣ．2002，2(1)：47—57 【4】(打aysonDR，ChenYCostaE'甜以ThehuⅡ啪reelingene：廿anscriptionfactors(+)，repressors(一)aIldmeme山ylalionswitch(+乒) inscIliz叩hrenia．Ph姗acoln既2006，11l(1)：272-86 【5】 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Psychology'ChineseAcademyofSciences．HeplayedakeymleiIlelucidationofm锄mali锄clockpatllwayby successfulcloningtIlemalI皿aliaIlclockgenes，mPerlaIldIIlPer2．ScienceMag枥neraIll【edhisworkasthetopten scientificbreakn啪ughsin1997．Cu玎enⅡy’HeisinterestedintlleInolecularmechanjsmofc妣adianclockgenesin j tlletIlmorigenesisaIldimmunefunction，efIfectofDNAmetllylationaIldhistonemodificationiIlmedeVelopmentaIld progressionoftIlmor蛐dbehaVioraldisease．Hislong—te】衄goalist0deVelopnewmetllodsaIldnewd11lgsfortlle 仃eatmentofcallcer，behavioraJdiseasea11dimmllll0109ica】disorders弱sociatedw油bacteIjalorv砌inf＆tions．