格列卫 说明书中文翻译

Veenat使用说明书 处方药 一、处方描述信息： VEENAT 胶囊100， 每个胶囊含有100毫克的imatinib（伊马替尼）成分。 VEENAT 片400/100：每个薄膜包衣片剂含有400/100 毫克的imatinib（伊马替尼）成分。 Imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）的分子式为： 4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯 二、临床药理学 1．作用机理： imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）是一种蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂，它能抑制Bcr-Abl 酪氨酸激酶。Bcr-Abl 酪氨酸激酶是一种由于费城染色体(Philadelphia chromosome)异变（导致CML（慢性骨髓性白血病）发生的染色体）产生的酪氨酸激酶。imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）能阻止激酶的分芽繁殖，从而导致Bcr-Abl阳性细胞队列的逐步死亡。在采用血液和骨髓的生物样本的群体试验中，imatinib（伊马替尼）现出对由CML（慢性骨髓性白血病）产生的Bcr-Abl阳性细胞的抑制性。 imatinib mesylate （甲磺酸伊马替尼）除了可以抑制受Bcr-Abl感染的骨髓细胞的肿瘤增长，还可抑制患CML已进入危险期病人的 Bcr-Abl阳性白血病细胞群。 imatinib（伊马替尼）也是一种酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶能促使血小板和干细胞增长）,可以抑制血小板和干细胞增长. 实验中, imatinib（伊马替尼）可以抑制扩散,使得胃肠基质肿瘤细胞死亡. 三、药物动力学 imatinib（伊马替尼）服用后，在2-4小时内得到很好的吸收，平均生物药效率达到98%。根据健康志愿者的临床情况统计，imatinib（伊马替尼）和它主要代谢物的半衰期大约18个小时而N-demethyl（脱甲基氮）的半衰期为40小时。 imatinib（伊马替尼）的平均AUC值将随着药物剂量的增长(25mg-1000mg)而增长。在重复的使用后，在药物动力学方面的性质没有明显变化。当药物保持每日服用一次的情况下，药物的效果会稳定在75%-85%之间。 四、代谢及排泄 CYP3A4是主要对伊马替尼起反应的酶。其他P540类细胞活性酶，比如CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19，在药物代谢中起很小的作用。在人体内，主要的循环代谢是脱甲基的对二氮己环(主要由CYP3A4形成)的代谢,它表现出与源反应物伊马替尼相似的性质。代谢物血浆的AUC值约为imatinib（伊马替尼）浆AUC值的15%。 最终药物大部分形成代谢物，以排泄物的形式排出体外。在口服药物后，约81%的药物将在7天内在人体内代谢完毕，其中68%以粪便形式，13%以尿的形式排出体外。没有发生代谢的imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）约占药物剂量的25%，其中20%以粪便形式，5%以尿的形式排出体外。 五、特殊人群 儿科：在幼儿患者中没有相关统计数据 肝功能不足者：没有肝功能不足的患者使用imatinib（伊马替尼）的临床研究 肾功能不足者：没有肾功能不足者使用imatinib（伊马替尼）的临床研究. imatinib（伊马替尼）和它的代谢物没有明显的通过肾脏排泄 六、药物之间的反应: CYP3A4 抑制剂：当imatinib（伊马替尼）与ketoconazole(一种CYP3A4抑制剂)联合使用时,没有明显的反应(意味着Cmax和AUC平均值分别增长26%和24%) CYP3A4酶作用物: imatinib（伊马替尼）使得simvastain中Cmax和AUC平均值增长了2到3.5倍。 CYP3A4引导剂：没有正式的CYP3A4引导剂的测试报告，但一个使用Phenytonin （一种CYP3A4引导剂）进行慢性治疗的病人，在每天服用350毫克的imatinib（伊马替尼）后，AUC0-24降到一个相当于正常AUC0-24(20mcg.h/ml)的五分之一的水平。 对CYP酶抑制剂的研究：对人体肝脏的微观研究证明imatinib（伊马替尼）是一种潜在的CYP2C9，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4/5抑制剂。imatinib（伊马替尼）可能会提高CYP2C9，CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4/5培养基的血液水平。 七、治疗和使用 Veenat（imatinib mesylate甲磺酸伊马替尼）可以用于治疗由于费城染色体(Philadelphia chromosome)异变患上CML（慢性骨髓性白血病），并处于急性以及加速恶化阶段或在使用Alpha干扰素无效后处于慢性阶段的患者。 药物的有效性与CML（慢性骨髓性白血病）患者体内能产生反应的血液与细胞比率有关。没有有效的实验证明药物临床效果，例如病情的改善和生存率的提高。 八、禁忌 对imatinib（伊马替尼）超敏感的患者是禁止使用imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）的。 九、警告 1.孕妇 想要生孩子的妇女应避免怀孕。 在大鼠身上实验表明，在剂量≥100mg/kg（相当于人类800毫克/天的最大治疗剂量）时, imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）将会导致大鼠器官的畸形生长。 其可能造成的后果有：露脑畸胎，腔壁骨发育不完整。实验中，雌性大鼠在对胎儿的营养输送上有着明显的下降。在服用剂量>100mg/kg时,在所有实验动物身上,会普遍发生流产现象。在剂量≤30mg/kg时（成人最大剂量800mg的1/3），上述现象没有发生。 十、注意事项 普通人群 有血液流动粘滞和水肿：患有血液流动粘滞和水肿的病人在使用imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）时应当先检查是否有血液流动粘滞和水肿的症状特征。对可能产生的意外体重增长应该被仔细检查，并予以恰当的治疗。在对CML（慢性骨髓性白血病）的研究中发现，在imatinib（伊马替尼）用量较高以及年龄大于65岁的人群中，水肿的可能性将增大。在使用imatinib（伊马替尼）的CML患者中，约有2-8%的病人会产生严重的血液流动粘滞。 在使用imatinib（伊马替尼）的胃肠基质肿瘤细胞(GIST)患者中，约有1-6%的病人会产生严重的血液流动粘滞和体表水肿。 肠胃发炎: imatinib（伊马替尼）有时会引起肠胃发炎。服用imatinib（伊马替尼）时应当与食物和一大杯水一起服用，以使症状最小化。 出血：在胃肠基质肿瘤(GIST)的临床实验中，在600mg剂量组中有四个人，400mg剂量组中有3个人发生出血现象。其中3个病人胃肠出血，3个内部肿瘤出血。胃肠肿瘤位置可能是胃肠出血的根源。 血液毒性：使用imatinib（伊马替尼）有时会与嗜中性白血球减少症和血小板减少( 症)有一定关联。在治疗的第一个月，完全的血液计量应当每周进行一次；第二个月双周进行一次；以后按照临床要求定期进行（每2-3个月）。在CML患者中，血球减少的发生依赖于病症所处的阶段，处在CML加速阶段的病人比处于慢性阶段的病人发生的频率更频繁。 肝中毒：肝中毒偶尔会出现在使用imatinib（伊马替尼）的过程中，病人的肝功能应当在早期治疗前给与监控；转入治疗后每月监测一次。如果出现实验性异常，应当减少或暂停imatinib（伊马替尼）的使用。肝功能损坏的病人应当被密切监控。由于没有关于肝功能损坏的病人使用imatinib（伊马替尼）的临床研究，这里无法给出imatinib（伊马替尼）使用剂量的具体建议。 长期使用产生的毒性： 由于大多数使用imatinib（伊马替尼）病人的用药持续期较短，因此这里没有关于药物长期使用的安全性数据。但根据动物的实验数据，认真考虑药物长期使用的潜在毒性是非常重要的，尤其是可能产生的肾脏中毒和肝中毒以及人体免疫力受抑制的情况。在用药治疗2周后，严重的肝中毒在用于实验的狗身上出现了：转胺酶上升，肝细胞坏疽, 胆汁排泄管坏疽, 胆汁排泄管增生。在使用两周后，在用于实验的猴子身上出现了肾脏中毒：肾小管和肾孔小管出现无机化和胀大。在这些动物中,有一些体内的肌氨酸酐和BNP水平会上升。 在使用imatinib（伊马替尼）的慢性治疗中，感染率会上升。在一项针对猴子的为期39周的实验中，毒性感染的恶化的情况在实验个体中被发现。同时，淋巴球减少症也在一些个体中发现。 十、药物相互作用 能改变imatinib（伊马替尼）血浆浓度的药物； 能提高imatinib（伊马替尼）血浆浓度的药物； 当使用CYP3A4抑制剂（如：ketoconazole酮康唑 ，itraconazole，erythromycin伊曲康唑，clarithromycin克拉霉素）来控制imatinib（伊马替尼）时，应当予以小心。抑制细胞色素p450同功酶（CYP3A4）活动的物质可能会减少新陈代谢，提高imatinib（伊马替尼）的浓度。当imatinib（伊马替尼）与ketoconazol e酮康唑（CYP3A4抑制剂）共同使用时，imatinib（伊马替尼）的血浆浓度会有显著增长。 降低imatinib（伊马替尼）血浆浓度的药物； 诱导CYP3A4活性的物质可能会增加代谢的速度，降低imatinib（伊马替尼）的血浆浓度，诱导CYP3A4的复合治疗剂[例如：地塞米松（dexame），二苯乙内酰脲（phenytoin），痛可宁（carbamazepine）, 利福平(抗结核药)（rifampicin），镇静安眠剂（phenobar）]，会降低imatinib（伊马替尼）的血浆浓度。 十一、血浆浓度会受imatinib（伊马替尼）影响的药物： imatinib（伊马替尼）会提高辛伐他汀Simvastatin（CYP3A4培养基）的平均AUC值和CMAX值约2到3.5倍，这表明matinib（伊马替尼）会对CYP3A4产生抑制。当使用CYP3A4培养基[例如：环孢霉素（cyclosporine），双氟苯丁哌啶苯并咪唑酮（pimozide）]来控制matinib（伊马替尼）时，应当予以小心。imatinib（伊马替尼）将提高其他CYP3A4 [例如：三唑酮苯(并)二氮（triazolo-benzodiazepine）、dihydropyridine calcium channel blockers， Hma-coa还原酶抑制剂] 代谢药的血浆浓度。 因为丙酮苄羟香豆素（warfarin，一种抗凝血剂），是通过CYP2C9和CYP3A4代谢，所以需要抗凝剂的病人应当接受低分子量或标准分子量的肝磷脂。 十二、致癌性，变异性，生殖破坏性 目前，还没有关于使用imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）的致癌性研究。 在哺乳动物细胞实验中,使用imatinib（伊马替尼）会产生阳性genotoxic效果。两个代谢过程的中介物（出现在最终代谢物中），在(检查致癌物质的) 艾姆斯氏试验中由于变异呈阳性。这些中介物质，在淋巴瘤实验的老鼠体内呈阳性。在细菌细胞实验和哺乳动物细胞实验中，imatinib（伊马替尼）是呈现非genotoxic的。 在一项生殖研究中，在交配前已经服用药物70天的雄性兔子，在60mg/kg的服用剂量下，睾丸和附睾的重量以及精子活性会降低，按身体表面积推算，大约相当人类临床剂量的最大值800mg/天。在剂量<20mg/kg（相当于人类临床剂量最大值800mg/天 的1/4）时，这些现象没有出现。当雌性兔在交配前服用14天，妊娠期服用6天时，对雌性兔的怀孕没有影响。在60mg/kg的服用剂量下（相当人类临床剂量的最大值800mg/天），雌性兔有明显的后期胎儿流产现象，胎儿的存活率也下降。在剂量<20mg/kg（相当于人类临床剂量最大值800mg/天 的1/4）时，这些现象没有出现。 十三、孕妇 哺乳期母亲： 目前还不清楚imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）及其代谢物是否会通过人类母乳排泄。但在100mg/kg的服用剂量下（相当人类临床剂量的最大值800mg/天），matinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）及其代谢物会在雌兔的母乳中高浓度存在。估计约有1.5%的药物剂量会排泄到母乳中，相当于每单位体重有30%的药物剂量传递给婴儿。由于许多药通过母乳排泄，并且有可能在婴儿身上产生严重的副作用，因此，妇女在服用imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼），应当避免哺乳。 儿科使用： 儿科病人使用imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）的有效性和安全性目前还没有确切结论。 老年人使用： 在CML的临床研究中，约有40%的病人是60岁以上，10%是70岁以上。超过65岁的患者与年轻患者相比，在安全性上没有明显不同，唯一例外的是老年患者水肿发生的频率会更高。对年老和年轻患者，imatinib mesylate（甲磺酸伊马替尼）的有效性是相似的。 在胃肠基质肿瘤细胞（GIST）研究中，29%的病人是超过60岁，10的病人是超过70岁。大于65岁的病人与小于65的病人相比，药物的有效性和安全性并没有明显差别。 十四、副作用 1．CML（慢性骨髓性白血病） 大多数使用imatinib（伊马替尼）的病人有时会产生不良反应，大多数情况是温和的。但是由于不良反应，2%的慢性阶段患者、3%的加速阶段患者、5%的危险阶段患者没有连续使用imatinib（伊马替尼）。 大多数报告的药物不良反应包括：恶心、呕吐、腹泻、肌肉痉挛。 2．血液毒性： 在研究中，当剂量>750mg时,血球减少、嗜中性白血球减少、血小板减少症状是持续出现的。在CML患者中,血球减少的发生与病人所处阶段密切相关。相对与慢性阶段，加速阶段和危险阶段的3、4级嗜中性白血球减少、血小板减少症状会高出20%-30%， 3. 肝中毒 在1%-4%的病人中出现转酰氨基酶或胆红素的严重升高，但通常可以通过减小剂量或间断使用（这些症状的持续期大约一周）。因为肝的异常，少于0.5%的病人将永久性的不能用药。其中有一个病人，由于在感冒时服用了乙酰氨基酚( 一种替代阿司匹林的解热镇痛药)，死于急性肝功能衰竭。 十五、过量服用 在临床案例中，超过800mg的情况是有限的。在过量服用的情况下，病人应该观察并给与支持性治疗。在对老鼠的实验中，在14天的实验期内，1200mg/平方米/天 的服用剂量(按照人体表面积,相当于人正常服用最大量800mg的2.5倍)并不会对老鼠产生致命影响；3600mg/平方米/天 的服用剂量(按照人体表面积,相当于人正常服用最大量800mg的7.5倍) 由于动物许多器官发生间接的组织衰退而会对老鼠产生致命影响。 十六、用量与用法 病人应该在有CML（慢性骨髓性白血病）治疗经验的医生指导下开始药物治疗。 药物应当与食物和一大杯水一起服用，以减少胃肠道副反应。400mg或600mg的剂量应该每日服用一次，800mg剂量应该一天分两次服用，每次400mg。 只要没有出现病情恶化或不可承受的毒副作用,治疗就应该保持。 imatinib（伊马替尼）的推荐剂量为：处于CML（慢性骨髓性白血病）慢性阶段的病人，每天服用400mg；处于加速阶段或危险阶段的病人每天600mg。 在出现下列情况时：（1）病情恶化；（2）在至少三个月的治疗后没有获得满意的血液情况的改善；（3）先前出现的血液改善情况消失。这时，如果病人没有出现严重的药物副作用，以及由嗜中性白血球减少症或血小板减少(症)引起的白血球严重不足的情况，那么就应该考虑药物剂量：处于CML（慢性骨髓性白血病）慢性阶段的病人，每天服用量从400mg提高到600mg；处于加速阶段或危险阶段的病人，每天服用量从600mg提高到800mg。 十七、供应规格 VEENAT 100一板10个胶囊，每盒120个胶囊 Veenat 400/100 一版10片，每盒30片，儿童不易打开。 十八、保存 保存在10度到30度的环境中，用药物的原始包装瓶保存。 放在儿童无法看到和触及的地方。