_2012年NCCN宫颈癌临床实践指南_解读

国际妇产科学杂志 2012 年 2 月第 39 卷第 1 期 J Int Obstet Gynecol，February 2012，Vol. 39，No. 1 宫颈肿瘤仅限于子宫（无论有无扩散至宫体） 镜下诊断的浸润性宫颈癌。 肿瘤浸润深度＜5.0 mm，水平浸润不 超过 7.0 mm。 脉管浸润、淋巴结状态不影响分期 浸润深度＜3 mm，宽度＜7 mm 浸润深度 3~5 mm，宽度＜7 mm 肿瘤肉眼可见，或镜下诊断时肿瘤范围超过ⅠA2 肿瘤直径≤4.0 cm 肿瘤直径＞4.0 cm 肿瘤超过宫颈，但未侵犯骨盆壁或阴道下 1/3 肿瘤未侵犯宫旁组织 肿瘤直径≤4.0 cm 肿瘤直径＞4.0 cm 肿瘤侵犯宫旁组织 肿瘤达到骨盆壁或/和阴道下 1/3，或引起肾积水或肾脏无功能 肿瘤侵犯阴道下 1/3，但未侵犯骨盆壁 肿瘤侵犯骨盆壁，或引起肾积水或肾脏无功能 肿瘤侵犯膀胱或直肠黏膜，和/或超出真骨盆范围（出现泡状水 肿不是Ⅳ期的依据） 肿瘤播散至邻近器官 肿瘤发生远处转移 作者单位：510120 广州，中山大学孙逸仙纪念医院妇产科 最近美国国立癌症综合网 （National Comprehensive Cancer Network，NCCN） 公布了 《2012 年宫颈癌临床实践指 南》。 2012 版对 2011 年指南进行了一系列修改，解答了 旧版指南中一些未予明确说明的问题。 为使大家更好地了解 新版指南，现对其进行简要解读。 1 《2012 年宫颈癌临床实践指南》主要更新内容 ①明确指出对于ⅠB2 和ⅡA2 期的治疗可按照本文第三 部分第 4 点（3.4 ⅠB2 期和ⅡA2 期）推荐的方法，也可参照Ⅱ B 期、ⅢA 期、ⅢB 期、ⅣA 期推荐的治疗方法。 因为许多专家 把ⅠB2 和ⅡA2 期归属于晚期来处理，初始治疗更倾向于采用 以放射治疗为主的方法。 ②特别强调宫颈广泛切除术只适合肿瘤直径≤2 cm 的 ⅠB1 期的患者，不适于ⅡA 期患者。 目前有些医院把宫颈广 泛切除术的适应证扩大到ⅡA 甚至是ⅡB 期是不合适的。 ③对于ⅠB2、ⅡA2、ⅡB 期、ⅢA 期、ⅢB 期、ⅣA 期进行 手术分期为 2B 级证据。这些患者如果 CT、MRI 或正电子发射 计算机断层扫描（PET-CT）结果提示盆腔和（或）腹主动脉旁 淋巴结转移，2011 版指南推荐 “腹膜外淋巴结切除术”；2012 版改为“腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术”。 新版指南也特别 提出， 对于这些患者术后应进行影像学检查以评估淋巴结是 否完全切除。 ④2011 版指南推荐随访方法为细胞学检查，2 年内每 3~ 6 个月 1 次，然后每 6 个月 1 次持续 3~5 年；2012 版指南改为 “前 2 年细胞学检查每 3~6 个月 1 次，3~5 年内细胞学检查间 期可适当延长至 6~12 个月”。2011 版指南未将胸部 X 线检查 列为常规随访项目，2012 版改为 “每年接受 1 次胸部 X 线检 查，持续 5 年”。 ⑤2011 版指南未明确说明调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）在宫颈癌治疗中的作用和地位。 随着 临床证据的增加，2012 年指南明确指出：“对于接受子宫切除 的患者以及需要接受腹主动脉旁淋巴结放疗的患者，IMRT 和 其他高度适形放疗技术有助于减少肠管及其他重要器官接受 的放疗剂量。 对于因局部淋巴结肿大而需要接受大剂量放疗 的患者，这些技术同样有效。 但是，对于宫颈未切除且伴有中 心性病变的患者，不应将 IMRT 等适形技术作为首选，仍应选 择近距离照射作为主要治疗方式。 在使用 IMRT 等适形放疗 技术时，应尤其重视放疗计划的设计，注重细节、保证计划具 有重复性。准确界定靶区和正常组织、考虑患者接受放疗时内 脏器官的运动、软组织的变形、定期进行物理质量控制是成功 应用适形技术的重要保证”。 ⑥新版指南比较重视影像学检查特别是在治疗前评估的 作用， 提出在美国ⅠB1 期以上患者在治疗前几乎常规都行 PET-CT 检查。 2 分期 宫颈癌的分期采用国际妇产科联盟 （FIGO）2009 年更新 的临床分期，见 1。 3 2012 年版 NCCN 宫颈癌临床实践指南主要内容 （若无明 确说明，相关证据质量均为 2A 级） 3.1 ⅠA1 期 无淋巴脉管间隙浸润者，可选择：①无生育要 求者行筋膜外子宫切除术。②有生育要求或无法手术者，可行 锥切，切缘阴性者术后随访观察。 有淋巴脉管间隙浸润者，可 选择：①无生育要求者行次广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除术 （淋巴结切除术的证据等级为 2B）。②有生育要求者行宫颈广 泛切除术+盆腔淋巴结切除术。 3.2 ⅠA2 期 可选择： ①广泛子宫切除+盆腔淋巴结切除± 主动脉旁淋巴结取样。 ②近距离放疗±盆腔放疗（A 点剂量为 75～80 Gy）。 ③有生育要求者行宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结 切除±主动脉旁淋巴结取样。 ·标准与指南· 《2012年 NCCN宫颈癌临床实践指南》解读 吴妙芳 李 晶 林仲秋 注：FIGO 2009 分期中取消了原位癌（Stage 0，Tis）；将ⅡA 期细分为ⅡA1 和 ⅡA2。 表 1 2009 年 FIGO 宫颈癌分期 FIGO 分期 Ⅰ ⅠA ⅠA1 ⅠA2 ⅠB ⅠB1 ⅠB2 Ⅱ ⅡA ⅡA1 ⅡA2 ⅡB Ⅲ ⅢA ⅢB Ⅳ ⅣA ⅣB 肿瘤范围 103· · 国际妇产科学杂志 2012 年 2 月第 39 卷第 1 期 J Int Obstet Gynecol，February 2012，Vol. 39，No. 1 3.3 ⅠB1 和ⅡA1 期 可选择： ①广泛子宫切除+盆腔淋巴 结切除±主动脉旁淋巴结取样（1 级证据）。 ②盆腔放疗+近距 离放疗，A 点剂量 80～85 Gy。 ③有生育要求并肿瘤直径≤2 cm 者可行宫颈广泛切除术+盆腔淋巴结切除±主动脉旁淋巴 结取样（新版指南特别注明仅限于ⅠB1 期）。<45 岁的未绝经 早期鳞癌患者可保留卵巢。 3.4 ⅠB2 和ⅡA2 期 可选择： ①广泛子宫切除+盆腔淋巴 结切除+主动脉旁淋巴结取样（2B 级证据）。②盆腔放疗+顺铂 同期化疗+近距离放疗，A 点剂量≥85 Gy（1 级证据）。 ③盆腔 放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗，A 点剂量 75～80 Gy， 放疗 结束后行辅助性子宫切除术（3 级证据）。 手术治疗后病例的后续处理应根据术后病理检查结果来 决定。 没有淋巴结转移但合并有以下高危因素如原发肿瘤体 积较大、有深层间质浸润和（或）淋巴脉管间隙浸润者，需补充 盆腔放疗（1 级证据）±顺铂同期化疗（化疗为 2B 级证据），也 可选择观察。淋巴结阳性和（或）切缘阳性和（或）宫旁浸润，术 后需补充盆腔放疗+顺铂同期化疗（1 级证据）±阴道近距离放 疗。 主动脉旁淋巴结阳性者，可行胸部 CT 或 PET，如无其他 远处转移， 行主动脉旁淋巴结放疗+顺铂同期化疗+盆腔放 疗±近距离放疗；如合并远处转移，可先在可疑处活检，活检阴 性者行主动脉旁淋巴结放疗+顺铂同期化疗+盆腔放疗±近距 离放疗，活检阳性者则采用全身性治疗±个体化放疗。 3.5 ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅣA 及ⅠB2 和ⅡA2 期 选择手术分期， 也可先进行 CT、MRI、PET 等影像学评估。 手术分期指通过腹膜外或腹腔镜下淋巴结切除术 （均为 2B 级证据），若淋巴结阴性，可采用盆腔放疗+顺铂同期化疗+ 近距离放疗（化疗为 1 级证据）。若淋巴结阳性，应根据阳性淋 巴结所处的位置做进一步处理： ①盆腔淋巴结阳性但主动脉 旁淋巴结阴性者，可行盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗 （化疗为 1 级证据）。②主动脉旁淋巴结阳性者，可先行影像学 检查，确定无其他远处转移时，行盆腔放疗+主动脉旁放疗+ 顺铂同期化疗+近距离放疗。如果有远处转移，在可疑处活检， 活检阴性时， 行盆腔放疗+主动脉旁放疗+顺铂同期化疗+近 距离放疗，活检阳性者行全身治疗±个体化放疗。 选择先行影像学检查者，若影像学未发现淋巴结转移，可 行盆腔放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗；影像学发现肿大淋 巴结者， 若盆腔淋巴结阳性且主动脉旁淋巴结阴性时， 可选 择： ①盆腔放疗+近距离放疗+顺铂同期化疗±主动脉旁淋巴 结放疗。②腹膜外或腹腔镜淋巴结切除术，当主动脉旁淋巴结 阴性时， 行盆腔放疗+近距离放疗+顺铂同期化疗 （化疗为 1 级证据）；主动脉旁淋巴结阳性者，可行延伸野放疗+近距离放 疗+顺铂同期化疗。影像学检查发现盆腔淋巴结和主动脉旁淋 巴结均阳性时，可考虑行腹膜后或腹腔镜淋巴结切除术，术后 延伸野放疗+顺铂同期化疗+近距离放疗。 影像学检查发现有 远处转移者，若有临床指征可在可疑处活检证实转移，然后进 行全身治疗±个体化放疗。 需要注意的是，术后需行影像学检 查以确定淋巴结切除术的彻底性。 3.6 单纯子宫切除术时意外发现浸润性宫颈癌的处理 ⅠA1 期无淋巴血管腔隙浸润可随访。ⅠA1 期有淋巴血管腔隙浸润 或ⅠA2 期患者需先进行全身评估，若切缘阴性且影像学检查 未发现病灶，可选择：①盆腔放疗+近距离放疗±顺铂同期化 疗。 ②宫旁广泛切除+阴道上段切除+盆腔淋巴结切除±主动 脉旁淋巴结取样，术后淋巴结阴性者，可观察；当淋巴结阴性 但原发肿瘤较大、发现深层间质浸润和（或）淋巴血管腔隙侵 犯时，则需要补充盆腔放疗±阴道近距离放疗；术后盆腔淋巴 结阳性和（或）切缘受累和（或）宫旁阳性时，术后补充盆腔放 疗（若主动脉旁淋巴结阳性，还需行主动脉旁放疗）＋顺铂同期 化疗。 如果阴道切缘阳性， 则还需行个体化经阴道近距离放 疗。 如果单纯子宫切除术后发现切缘阳性或有大块病灶残留 或影像学检查发现病灶时，可选择：①影像学检查未发现淋巴 结肿大者补充盆腔放疗（若主动脉旁淋巴结阳性，还需行主动 脉旁放疗）＋顺铂同期化疗，若阴道切缘阳性，行个体化经阴道 近距离放疗。 ②影像学检查发现淋巴结肿大者可先切除肿大 淋巴结，然后行盆腔放疗（若主动脉旁淋巴结阳性，还需行主 动脉旁放疗）＋顺铂同期化疗， 阴道切缘阳性者还需根据个体 情况行经阴道近距离放疗。 3.7 局部复发的治疗 如果患者既往无放疗史或复发灶位 于既往放疗野外，可手术切除病灶，再行肿瘤靶向放疗+含铂 化疗±近距离放疗。治疗后再复发者，可化疗、支持治疗和 参加临床试验。 如果患者既往有放疗史或病灶位于既往放疗 野内，中心性复发可选择：①盆腔脏器去除术±术中放疗。②病 灶＜2 cm 并经仔细评估的病例， 行广泛子宫切除术或近距离 放疗。 治疗后再复发者可采用化疗、 支持治疗和参加临床试 验。非中心性复发可选择：①切除肿瘤并对切缘临近肿瘤或切 缘阳性者给予术中放疗。②针对肿瘤局部的放疗±化疗。③化 疗。 ④支持治疗。 ⑤参加临床试验。 3.8 远处复发的治疗 复发灶为多病灶或无法切除者，可选 择化疗和支持治疗。病灶可切除者，可选择：①病灶切除，依术 中情况进行放疗。 ②盆腔放疗±同期化疗。 ③化疗。 4 宫颈癌的放疗原则 4.1 外照射放疗（External-Beam Radiation Therapy，EBRT） 以 CT 为基础的放疗计划辅以适形挡板是进行 EBRT 的标准方 案。判断肿瘤有无浸润周围软组织和宫旁组织时，MRI 的效果 最佳。 如果患者未接受手术， PET 有助于判断淋巴结有无 转移。 如果患者有肉眼可见的病灶，EBRT 体积需要覆盖整个 病灶，此外，还需要包括宫旁组织和宫骶韧带、骶前淋巴结及 其他可能发生转移的淋巴结， 放疗时还要保证放疗野覆盖一 定范围正常阴道组织（至少在病灶外 3 cm）。 如果手术未发现 淋巴结转移或影像学检查未发现肿大淋巴结， 放疗野体积需 要包括髂外淋巴结、髂内淋巴结和闭孔底部。如果患者发生淋 巴结转移的风险较大（如肿瘤体积较大、可疑或发现真骨盆下 段有异常淋巴结），放疗野还需要覆盖髂总淋巴结区。 如果发 生髂总或腹主动脉旁淋巴结转移，则需要进行延伸野放疗，放 疗野需包括腹主动脉旁，上界达到肾血管水平（放疗野可能需 要进一步向头侧延伸，以包括受累淋巴结）。 治疗镜下微小淋巴结转移灶时，放疗剂量约为 45 Gy（分 104· · 国际妇产科学杂志 2012 年 2 月第 39 卷第 1 期 J Int Obstet Gynecol，February 2012，Vol. 39，No. 1 割放疗时，常规每天 1.8～2.0 Gy），如果存在大块局限性病灶， 则需要追加高度适形放疗，剂量为 10～15 Gy。多数接受 EBRT 的宫颈癌患者，在放疗期间会接受同期含铂方案化疗（单药使 用顺铂或顺铂+5 氟尿嘧啶）。 对于接受子宫切除的患者以及需要接受腹主动脉旁淋巴 结放疗的患者， 调强放疗和其他高度适形放疗技术有助于减 少肠管及其他重要器官接受的放疗剂量。 对于因局部淋巴结 肿大而需要接受大剂量放疗的患者， 这些技术同样有效。 但 是，对于宫颈未切除且伴有中心性病变的患者，不应将调强放 疗等适形技术作为首选， 仍应选择近距离照射作为主要治疗 方式。在使用调强放疗等适形放疗技术时，应尤其重视放疗计 划的设计，注重细节、保证计划具有重复性。 准确界定靶区和 正常组织、考虑患者接受放疗时内脏器官的运动、软组织的形 变、定期进行物理质量控制是成功应用适形技术的重要保证。 4.2 近距离放疗 对于未接受任何治疗的宫颈癌患者，如果 选择放疗，放疗方案中必须包括近距离照射。这一治疗过程常 可通过腔内施源器完成。 施源器由宫腔内管和阴道插植物保 持器组成。当宫颈癌患者初治即已完成放疗，可根据患者及肿 瘤的解剖特点来选择近距离放疗时使用的阴道部件， 包括卵 圆体、环状体和阴道圆筒，这些阴道部件都与宫腔内管相连。 如果患者还需要接受 EBRT， 多数情况下可在放疗后期进行 近距离放射治疗，这时肿瘤体积已明显缩小，近距离放疗器械 容易到达合适的位置。部分极早期患者（如ⅠA2 期）只需要接 受近距离放疗即可达到治愈。 如果患者肿瘤形态较为特殊，无法进行近距离放疗，这时 最好进行间质插植放疗。 但是这种治疗方式最好在有相关治 疗经验的医院进行，并由专家完成。 部分已接受子宫切除术的患者 （尤其是阴道黏膜切缘阳 性的患者）可通过使用阴道圆筒完成 EBRT 增强放疗。 4.3 放疗剂量 近距离放疗时，最常用的剂量参数系统常对 A 点进行明确定义，此外，这些系统还会依据解剖学特点 子宫和阴道中“放射性源放置和活性分布”的具体方法及要求。 除 A点外，也需要计算 B点、膀胱点和直肠点接受的放射剂量。 目前，有研究者正在致力于通过“3-D 影像学技术”引导 近距离放疗， 他们希望通过这种方法使肿瘤充分接受到植入 照射剂量，同时保护临近器官如膀胱、直肠和肠管。 但是所有 研究和经验以及进行效果比较时，都要以 A 点剂量系统为基 础，目前的临床实践也主要使用这一系统。使用影像学技术引 导进行近距离放疗时，需要注意保持肿瘤和 A 点接受的放疗 剂量比，不应使这一比值降低。 NCCN 指南中推荐使用的 A 点剂量系统是以低剂量率分 割放疗系统为基础的，这一系统已在临床使用多年，并得到了 广泛应用。 进行 EBRT 时， 推荐的放疗分割放疗方案为每天 1.8～2.0 Gy。 进行近距离放疗时，A 点接受的剂量是通过低剂量率放 疗给予的 ， 假定剂量为 40～70 cGy/h。 如果使用高剂量率 （HDR）技术进行近距离放疗，则需要通过线性二次方模型等 式将 HDR 额定 A 点剂量转换为 A 点的 LDR 生物学等价剂 量。 目前联合使用 EBRT 时， 可用的近距离放疗方法有很多 种，其中最常用的 HDR 方法是使用 5 个插植物，包括宫腔内 管和阴道插植物保持器，每一个插植物在 A 点释放的标准剂 量为 6 Gy。 使用这种方法进行 HDR 化疗时，A 点在 5 次分割 放疗后接受到的总剂量为 30 Gy， 如果使用 LDR 技术完成近 距离放疗时，剂量达到 40 Gy 也是可以接受的。 4.4 初治进行治疗性放疗 如果宫颈癌患者未接受其他治 疗（如未接受手术），进行治疗性 EBRT 时，总放疗剂量多数为 45（40～50） Gy，对于原发病灶和高危淋巴结而言，这一剂量无 法满足治疗要求。 EBRT 给予的放疗体积是依据手术或影像 学检查确定的淋巴结状态而决定的。联合使用近距离放疗时， 原发宫颈病灶接受到的剂量将增加， 增加的剂量为 A 点 30～ 40 Gy（通过 LDR 等剂量技术），这时 A 点接受的总剂量（指南 推荐）可达到 80 Gy（宫颈病灶体积较小）或≥85 Gy（宫颈病灶 体积巨大）。 对于明显增大且未切除的淋巴结，需要使用高度 适形 EBRT 追加放疗，额外给予 10～15 Gy。 当放疗剂量较大， 尤其使用 EBRT时，需要特别注意正常组织接受的放疗剂量，应 严格控制位于高剂量区内正常脏器接受的剂量，避免过量照射。 4.5 子宫切除术后的辅助放疗 子宫切除术后，病理学检查 发现危险因素时要进行术后辅助放疗。 放疗野至少需要包括 以下位置：阴道残端上 3～4 cm、宫旁组织和邻近淋巴结基底 部（如髂外淋巴结和髂内淋巴结）。如果发现淋巴结转移，放疗 野的上界则需要外延（参阅上文）。推荐进行标准分割放疗，剂 量为 45～50 Gy。 如果发现明显增大的淋巴结，需要通过高度 适形 EBRT（缩小放疗体积）追加放疗剂量 10～15 Gy。 如果给 予放疗剂量较大，尤其是进行 EBRT 时，需要注意在高剂量区 域内正常组织接受的放疗量，以避免放疗剂量过量。 4.6 术中放疗（Intraoperative Radiation Therapy，IORT） IORT 是 指在开腹手术时， 对存在风险的瘤床区域或无法切除的孤立 性残留病灶进行单次、靶向、大剂量放疗。 如果患者既往曾接 受放疗，发生复发时，她们尤其适合接受这种治疗方式。 进行 IORT 时，可直接将正常组织（如肠管和其他脏器）从放疗危险 区中排开。 常使用电子完成 IORT，放射源的形态可提前设计 （与手术确定的危险区域相匹配）， 这一方法进一步局限了放 疗的面积和深度，避免了周围正常组织接受不必要的照射。 5 宫颈癌的化疗 NCCN 宫颈癌指南中， 化疗的作用主要用于进行放疗增 敏和治疗复发及转移。 对于复发和转移性宫颈癌患者， 化疗无法有效改善她们 的预后和生活质量， 只推荐有盆腔外转移和无法接受放疗或 手术的复发性患者接受化疗。 如果患者既往已接受顺铂进行 放疗增敏， 再次需要化疗时， 建议使用含铂方案进行联合化 疗， 已有Ⅲ期临床试验证据证明多药联合化疗的效果优于顺 铂单药。 对于转移性宫颈癌，顺铂仍是最有效的单药，但是如果患 者在出现复发或转移前已接受顺铂进行放疗增敏， 那么再使 用顺铂的效果不佳，肿瘤多数对顺铂耐药。 2012 年指南中推 荐的一线联合方案与 2011 年相同，包括卡铂和紫杉醇、顺铂+ 紫杉醇、顺铂+托泊替康、顺铂+吉西他滨（2B 级证据）；可供选 105· · 国际妇产科学杂志 2012 年 2 月第 39 卷第 1 期 J Int Obstet Gynecol，February 2012，Vol. 39，No. 1 （上接 p99） （上接 p91） TG）呈负相关，亦提示低脂联素易于出现血管损伤， 从而增加高血压发生的可能性。 参 考 文 献 乐杰主编 . 妇产科学 ［M］. 第 6 版 . 北京： 人民卫生出版社， 2004：97-104. 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