垂体腺瘤的诊疗进展

神经外科新进展学习班讲义《垂体腺榴的诊疗进展》 垂体腺瘤的诊疗进展 垂体腺瘤为颅内多发肿瘤，约占颅内肿瘤的10%～15%(而尸检中可达27%)。70%的病例发生在30～50岁间。垂体腺瘤的发生有其内在或外在的促进因素，雌激素可能是增强肿瘤生长的因素。由于诊断技术的日益先进，垂体腺瘤的发现率有明显增加的趋势。据Hall等报告，100例志愿者行高分辨率的Gd-DTPA增强MRI扫描研究中，成人中有10%垂体区有异常信号，并可以诊断为垂体腺瘤。 ㈠蝶窦的分型 Hammer将蝶窦分成3型，即：甲介型(3%)、鞍前型(11%)、鞍型(86%)。此法简单易记且较实用，值得推行。上海长征医院在研究了100例病人的术前X线分析及术中探查证实，以及尸体解剖标本调查后，提出了两侧蝶窦组合分型法。这种分型法既全面又合理，又能满足临床工作需要，对选择经鼻蝶窦手术进路上具有重要意义。具体分型为： ⒈相同型 两侧蝶窦气化类型相同，在100例中占63.5%，其中有双侧甲介型、鞍前型、半鞍型、全鞍型、鞍枕型。该5型是根据蝶窦向后发育的程度来划分的(见图)。甲介型窦腔小，其后壁距蝶鞍1.0cm以上。鞍前型窦腔后壁不超过A线。半鞍型窦后壁在A、B线之间。全鞍型窦腔后壁则在B、C之间，而鞍枕型窦腔后壁越过C线入枕骨。 ⒉不同型 两侧蝶窦气化类型不相同，在10O例中占36.5%，包括甲介鞍前型、甲介半鞍型、甲介全鞍型、甲介鞍枕型、鞍前半鞍型、鞍前全鞍型、鞍前鞍枕型、半鞍全鞍型、半鞍鞍枕型、全鞍鞍枕型。 如选择经鼻中隔蝶窦人路时，不论是蝶窦属于相同型或不同型、即使是手术难度较大的甲介型及鞍前型，都可以经此入路实施手术，其优点是手术操作易保持中线入路，且较安全。 后筛房与蝶窦关系较为密切．其气化由后上扩展，可在蝶窦的前上部形成隆起。后筛房位于蝶窦上方而后壁可达蝶鞍前壁者，称为蝶上筛房，如果术中误入会造成麻烦，因此手术前，必须充分了解蝶上筛房的发育状况，熟悉其解剖形态，对于手术的顺利进行和避免手术并发症，均有重要意义。 ㈡垂体瘤的病理学分类 按传统光镜检查，临床上将垂体腺瘤分为嫌色性垂体腺瘤、嗜酸性垂体腺瘤、嗜碱性垂体腺瘤、混合性垂体腺瘤与垂体腺癌。随着电子显微镜在临床的广泛使用，以及免疫细胞学技术的发展．已可识别腺垂体的各种细胞的亚细胞结构，区分细胞的来源。据Kavacs等人的分型，可分为：生长激素细胞腺瘤(浓密颗粒型、稀密颗粒型)、催乳素细胞腺瘤(浓密颗粒型、稀密颗粒型)、促皮质激素细胞腺瘤(功能型、静止型)、促甲状腺激素细胞腺瘤、促性腺激素细胞腺瘤、无功能性细胞腺瘤(非瘤样细胞型、瘤样细胞型)、多激素腺瘤(生长激素十催乳素、细胞混合型、嗜酸性干细胞型、催乳生长激素细胞型)及未分类型等。这些分型对后续治疗是有帮助的。 ㈢垂体癌的临床表现 ⒈一般症状 头痛，以双颞侧或前额侧为多见，痛时伴有眼部不适或伴有头晕，随肿瘤的生长而加重，可伴有恶心、呕吐。若肿瘤长入Ⅲ脑室及侧脑室内，亦可出现颅内高压症及其他神经症状。作者曾遇有以癫痫发病者，还曾遇到2例女性患者，1例肿瘤自颅底向脑干发展，病情十分严重，另1例因肿瘤由颅内穿入蝶窦、鼻腔，突出鼻前庭内，致鼻阻塞．术前误诊为鼻息肉。 ⒉内分泌障碍症状 ⑴催乳素腺瘤：男性病人，早期表现性欲减退、阳萎、胡须稀少、泌乳、乳房肿大，后期外生殖器变小，睾丸萎缩变小，不育。女性病人，表现为月经不调、稀少、闭经、泌乳、不孕，称Forbes-Albright综合征。全身皮下脂肪增多、肥胖、性功能低下甚至丧失，称为肥胖性生殖器退化症；⑵肢端肥大症；典型症状是颅骨增厚，颧骨、鼻窦、乳突增大，下颌突出，牙齿稀疏，手足粗大、肤色变黑、关节酸痛、肢体曲伸不便、皮肤粗糙、毛发增多，鼻、唇及舌增大，声带肥厚、声音低沉，可有糖尿及血压升高。在青春期少年中，骨骼过度生长而呈巨人症；⑶Cushing综合征的表现呈向心性肥胖，如水牛背、四肢瘦小、脸圆如满月、红润多脂，且出现粉刺，腹部及大腿出现紫红色萎缩纹，血压升高，出现糖尿。若病人肾上腺皮质功能不全，可有血压偏低、血糖低、贫血、嗜酸性粒细胞增高。如果症状进一步加重，可出现水、脂肪、糖代谢障碍，体温改变，或多饮多尿，血糖、尿糖增高，嗜睡．甚至意识不清，呈高渗性脑水肿而出现所谓“垂体性恶病质”。 ⒊视力、视野障碍症状 此症状是肿瘤压迫视神经、视交叉与视束之故。一般病程在中、晚期，先出现视野象限性缺失，继而出现典型的双颞侧偏盲，最后至全盲。在视野障碍同时，可出现视力减退，甚至全盲。若肿瘤旁向发展或侵入海绵窦，亦可累及Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ脑神经，引起眼肌麻痹。因视神经直接受压，可致视神经乳头苍白、缩小，呈视神经原发性萎缩。 ⒋神经内分泌变化 一般认为腺垂体可分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)、黑色素细胞刺激素(MSH)、生长激素(GH)，催乳激素(PRL)、促甲状腺激素(TSH)及促性腺激素(LH及FSH)，不同类型肿瘤及不同年龄者其改变水平不同。⑴GH：可因年龄、性别的不同而有较大的变化。正常值中，青年为O～11.6μg/L，少年为1.O～88μg/L，而巨人症或肢端肥大症病人中可高于正常值数十倍以上；⑵PRL：正常值，女性为30μg/L，男性为2Oμg/L。若催乳素高于200μg/L，可较肯定有垂体瘤；⑶ACTH：血浆中正常值为25～lOOng/L(晨8时)。若发生ACTH腺瘤，血中皮质醇含量升高，昼夜节律消失。或查尿中皮质醇，以作诊断的参考，正常是30～276nmol/24h，高于276nmol/24h有诊断意义；⑷TSH；正常值为2～1OmIU/L，T30.5～1.3nmol/L，T465～155nmol/L。测定病人血浆TSH与T3、T4浓度均有增高；⑸促性腺激素；有两种，即卵泡刺激素(FSH)与黄体生成素(LH)，FSH可促使卵泡发育成熟，与LH协同作用，使雌激素分泌引起排卵，与睾丸酮协同作用促使精子生长。正常值LH男性6～23IU/L，女性5～30IU/L(卵泡期)；FSH经前期前4～30IU/L，排卵期18～9OIU/L；⑹黑色素刺激素(melan stimulating hormone)：正常值为2O～11Opg/L。在增生型皮质醇增多症与垂体前叶功能减退症，黑色素刺激素不升高；而肾上腺皮质腺瘤所致皮质醇增多症中黑色素刺激素低于正常。 ⒌影象学的变化 ⑴X线片只能提供一个间接诊断依据，或对诊断大的腺瘤有帮助。即见蝶鞍扩大、鞍底倾斜、鞍背及鞍底骨质侵蚀变薄或双鞍底、前床突下缘凹入，这些只表现于中等或大的垂体腺瘤中，而蝶鞍的厚薄(2～3mm)梅花型体层X线片，对垂体微腺瘤的诊断具有重要意义。鞍结节角(tuberculum angle)的变化是早期垂体腺瘤征象之一。在矢状位分层片上，此角正常为110°，随垂体腺瘤的生长，此角会渐渐变小，可由钝角变为直角或成锐角，且可见鞍背及鞍底骨质吸收；⑵海绵间窦造影可能对早期肿瘤的发现有帮助。脑血管造影、MRA有助于肿瘤的诊断与鉴别诊断。气与碘水脑造影对诊断与鉴别空泡蝶鞍亦有所帮助；⑶用高分辨率多层面CT扫描能直接显示垂体本身轮廓。位于鞍内的垂体腺瘤可以通过CT检查，再加上显影剂的应用，效果就更好，若遇有低密度区或高密度区，则提示囊性变、坏死或出血。若增强不出现局限性低密度区，提示可能有微腺瘤存在、有高密度区的增强，一般可诊断为垂体腺瘤；⑷MRI成象。在Tl、T2加权成象中，肿瘤的信号与脑灰质为同步变化或略低，其形态呈圆形、椭圆形或不形，且向鞍上或鞍旁生长，或可以看清与毗邻关系。微腺瘤则为高或等信号区，囊变为低信号区，出血时可为高信号区。 ㈣垂体腺瘤的诊断 垂体腺瘤的诊断。除根据临床症状与体征外，还应根据神经内分泌的检查与影象学的结果，三者衡量，诊断是不难的，而且可以按多数作者的意见将垂体瘤分为不同级别，这对选择手术入路有较大的参考价值。但有时在鞍区病变中，遇有相似症状的不同肿瘤和(或)邻近的病变，就需妥善作出鉴别诊断。 ㈤垂体腺瘤的治疗 垂体腺瘤一旦明确诊断，在病人手术条件允许下，手术治疗应作为首选，且在术后辅以综合治疗。 由于近代显微外科技术的发展，手术照明及显微器械的革新，各型垂体腺瘤均可选用经蝶窦手术切除垂体腺瘤。但肿瘤可因位置不同或条件所限，亦可选择其他术式。目前常用的经蝶手术方式有，经鼻—鼻中隔—蝶窦入路术式、经口唇下—鼻中隔—蝶窦入路术式及经鼻外筛窦—蝶窦入路术式等。经额入路术式中有经硬脑膜外进路与硬脑膜下进路。还可经翼点入路手术、经中线胼胝体入路手术等。 1968年以后是经蝶窦垂体瘤切除术的成熟阶段，在这个阶段里，无疑是Hardy在经蝶垂体瘤切除术中引入了手术显微镜及显微外科技术，使得此古老的手术获得改进，扩大了手术野，使手术方法日臻完善，而得以广泛开展。我国开展此手术亦不晚，且发展迅速，取得了很大的成绩。 ⒈经蝶窦手术 手术适应证：⑴各种鞍内肿瘤，如微腺瘤、Cushing病、肢端肥大症、催乳素腺瘤等分泌性垂体腺瘤；⑵无分泌性垂体腺瘤，位于鞍内或向鞍上生长者；⑶垂体腺瘤自鞍内扩展生长者；⑷垂体腺瘤伴有囊性变者；⑸垂体腺瘤伴有脑脊液漏者；⑹视交叉前方固定，而又因开颅术易损伤视神经者；⑺垂体腺瘤患者，视力急剧下降，为肿瘤压迫视交叉之故，经蝶手术垂体瘤切除，可解除压迫，改善视力；⑻蝶鞍扩大并向鞍上发展，亦可首选本术式手术，以观效果；⑼为了取得鞍内肿瘤处理标本，以确定诊断者；⑽垂体卒中无颅内血肿或蛛网膜下腔出血者；⑾对不适于开颅手术，而又需行垂体瘤切除者，如年迈体弱、视力下降极度严重、肿瘤有广泛浸润者；⑿其他如晚期乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤转移及糖尿病眼疾，亦可选择经蝶入路行垂体切除肿瘤。 手术禁忌证：⑴凡患有急性或慢性鼻炎、鼻窦炎者；⑵明显的侧方扩张侵犯海绵窦肿瘤；⑶蝶窦气化不良者。 ⒉经额开颅术 目前仍较常用，尤其是在一些尚无条件开展经蝶手术的医院中，此术式用得较广。其进路经额部骨瓣成形术或取冠状瓣切口入路，沿蝶骨嵴渐进，显露鞍区，找到肿瘤切除。对于向鞍上发展，突入Ⅲ脑室或影响下丘脑的肿瘤，可采用本术式与经蝶手术联合应用。 ⒊经侧裂翼点入路 若垂体腺瘤向鞍上扩展生长，且蝶窦气化不良，鼻腔条件不满意，又遇垂体瘤向鞍旁侧方或后方生长，经额进路不能达到目的，且又有开展显微手术条件者，则可采用本术式。取发际内切口，咬除或磨除蝶骨嵴，分开外侧裂，开放侧裂池，直达颅底。开放视交叉池、颈动脉池，显示肿瘤，切除。该术式能很好地保存嗅神经，且满意地行显微手术优于经额手术入路。 ⒋垂体肿瘤的其他治疗 ⑴药物治疗：自从溴隐亭(bromocriptine，parlodel，CB154)与有关多巴胺拮抗剂问世后，国内外均有作者应用于治疗垂体腺瘤报道，尤其对于一些年迈体弱及不愿接受手术者，或估计切除肿瘤不满意者均可应用。用溴隐亭治疗时，对控制泌乳、恢复月经及改善症状有一定的帮助，并能使不孕者怀孕。有报道说，对预防及恢复视力和垂体功能，对整体的生长与性成熟，是一个无损害的治疗。并指出溴隐亭的治疗更好于手术和放疗。认为在青春期患者中，其大腺瘤的治疗亦有效，平均肿瘤缩小占70%，视野明显改善，垂体功能显著改善。认为每日常规用溴隐亭为7.5mg，但也有报道多达日用量2O～30mg者。亦有学者报道，认为溴隐亭治疗大腺瘤中，可缩小大泌乳素腺瘤，效果是明显的，且有CT与MRI监测，可见肿瘤缩小。但是在停药后，症状又会重新出现，故药物治疗只起改善症状、缩小瘤体的作用，而不能根除肿瘤。由于药物价格日趋昂贵，长期治疗也有经济担负不起的情况。还有应用赛赓啶(cyproheptadine，periactin)治疗ACTH腺瘤、Nelson症与GH腺瘤的报道，亦有一定效果。氨鲁米特(氨基导眠能，aminoglutethimide，AG)用于治疗ACTH腺瘤有一定效果。但是停药后又可复发，不能根治。可作为术前术后或放疗前的辅助治疗。据报道善得定(sandostatin)对垂体腺瘤的治疗亦有效果，特别对肢端肥大症效果较佳。因为肌注，且价格昂贵，目前还未大批量推广。 ⑵放射治疗：从诸多学者的临床实践中证明，结论是垂体肿瘤不管是单一放疗或术后放疗，都是有效的，对垂体腺的长期损害，是轻微的，并发症是低的。有一组268例(单一放疗1O8例，术后放疗16O例)统计中，单一放疗总有效率为77%，术后放疗的有效率为83%，视力障碍的并发症只占1%～3%。另一组肢端肥大症1～6年放疗研究中、经放疗后GH可降低甚至到正常水平。并认为每天1.8Gy，总量在45～50Gy为宜。若超量会造成脑组织坏死，视神经与垂体腺功能的损害。术后放疗时间，在术后15天～1个月后为妥。 据大宗病案统计，术后放疗作为辅助治疗者居多，而单纯作放疗者少，只有在一些不能承受手术治疗的患者中才予以考虑。关于放疗的方式，可分外照射与植入照射两种。国内应用放射性钻或直线加速器为放射源者多，而Y刀的治疗者也有报道，效果如何正在积累中。总之，放疗在治疗与防止术后复发中是有效的。但也有放疗后产生胶质瘤的报道。 在美国，有应用质子或小粒子治疗垂体腺瘤的报道，效果亦好，但尚未广泛应用。 英国Hammen Smith医院用立体定向技术，成功地开展了将90Y或198Au植入垂体，作为一种治疗方法。其原理与其他放疗相同，因肿瘤细胞较正常垂体细胞对放疗更为敏感，故放射源植入使局部更集中地产生高放射量，达到治疗目的。报道认为较理想。 ㈥垂体卒中 垂体卒中的并发率约3%～7%。文献报道，绝大多数发生在垂体嫌色性腺瘤中，其次为肢端肥大症。一般多见于大腺瘤，男性病人多见，男：女＝2：1。其之所以发生，是垂体腺瘤生长过程中，瘤体生长过快，瘤内压递增．引起血供障碍，致使发生退变，血管破裂，瘤内出血，造成瘤体突然膨大，引起突发牲鞍区压迫综合征。其典型症状是突然剧烈头痛、呕吐、视力障碍，且伴有脑膜刺激症状、复视、眼肌麻痹，重者可伴有意识障碍，甚或猝死。Bill等报道，垂体卒中头痛占95%，呕吐占69%，眼肌麻痹占78%，视力障碍占64%。CT检出率仅占46%。一般在既往有垂体腺瘤病史或有典型临床表现者诊断不难。文献报告垂体卒中总死亡率为30%，故一旦确诊，外科手术减压，应该是越快越好。若迟于一周后再行治疗，可能会延误视力功能的恢复。 (杨中坚 朱 诚) 蝶窦气化分型标准示意图 N：Nasion线； A：经鞍结节垂直于N线的线； B：A、C两线间中点垂直于N线的线； C：经蝶鞍后床突后缘垂直于N线的线。 N PAGE 71