抢救有机磷农药中毒的新关念

抢救有机磷农药中毒的新关念 有机磷农药中毒是我国农村常见中毒之一，由于其毒性作用大，常为医务人员所关注。我院自60年代至今，抢救有机磷农药中毒大约历经三个阶段：1992年前，以阿托品为主要药物，强调阿托品化，亦有"宁可过量、不能不足"的说法，并自配2%阿托品注射液（每1ml含阿托品20mg），这足以说明我们当时的指导思想及阿托品的用量；；第二阶段是1993年至1996年，主要用解磷注射液及氯磷定；第三阶段是用盐酸戊乙喹咪及氯磷定。自1993年以后，我们主要采用军事医学科学院毒物药理研究所（简称"军科院"）曾繁忠教授等专家提出的"治本为主"的新观念，结合我们临床工作的体会，把这种新观念总结为"二句话、二条线、二个点、二个维持量"。"二句话"是"治本为主，标本兼治；以胆硷酯酶为核心，不以阿托品化为依据"；"二条线"是"复能剂与抗胆硷能药物的应用"；"二个点"是①复能剂治疗终点是全血胆硷酯酶活性达50%～60%（军科院测定全血胆硷酯酶活性纸片法，简称"全血纸片法"；②抗胆硷能药物治疗终点是阿托品化；"二个维持两"是指酶老化及中间综合症时阿托品的维持量。经过我们近10年来的临床证实，确实可改进有机磷农药中毒的抢救工作。 　　【治本为主  标本兼治】     一、治本       （一）用肟类复能剂为主要治疗  有机磷农药中毒的主要机制是有机磷农药中的磷酰基与胆硷酯酶结合形成磷酰化酶（又称中毒酶），失去酶的活性，则不能分解乙酰胆硷，导致乙酰胆硷在神经元突触及神经肌肉接头处堆积，从而产生毒蕈样、烟硷样及中枢神经等三大症状，因此及早、足量使用复能剂应该是主要的治疗，早期使用复能剂能置换中毒酶的磷酰基，使胆硷酯酶恢复活性，堆积的乙酰胆硷迅速被分解，上述三大症状自然缓解。而阿托品只对毒蕈样症状有效，对烟硷样及中枢神经症状无效。所以在抢救本病时应强调复能剂的使用。     （二）彻底洗胃  彻底清除胃内毒物是抢救本病很重要的一个环节。我们的体会是应采取"反复洗胃、持续引流"的原则。其理由是：①在临床中观察到经彻底洗胃几小时后，仍可从胃液中闻到很浓的有机磷毒物的气味；②军科院曾用狗做实验，证实存在"肠肝循环"，被吸收的毒物可经胆道或胃黏膜再分泌到胃肠道；③有人曾同时检测血液与胃液的毒物浓度，证实即使血毒物浓度为0时,仍可从胃液中多次检测到毒物，最长达118小时后仍可检测到毒物，他们认为这可能与毒物残留胃黏膜有关；④我科一例72小时死亡，尸检切开胃后，仍有很浓的DDV味，气味充满约30m2的解剖室。我校张树基等亦曾遇到11天死亡病人，尸检中发现肠腔溶液中仍有DDV味。 　　我们的具体做法是：首次洗胃量以20000～30000ml为宜, 通常的提法是洗到无味为止，笔者认为"无味"不好掌握，宜使首次洗胃量过多，病人难以耐受，如用自来水洗胃，可致低体温，故首次洗胃量应有一个定量。以后可每2～4小时洗胃1次，每次5000ml。洗胃间期可持续胃肠减压。一般轻度病人1～2次，重度病人4～5次。待病情好转再拔去胃管。对昏迷病人洗胃前应先插入气管插管，保护气道，防止误吸。在插入气管插管后，再插胃管，可能有一定困难，这时可放松插管气囊，用喉镜暴露咽部，用长镊或组织镊，将胃管送入食道，一般均可成功。     二、治标     在用复能剂的同时，应用抗胆硷能药物，可用阿托品或盐酸戊乙喹咪。因为此类药物能迅速解除毒蕈样症状，特别是气道分泌物、支气管痉挛及肺水肿等，立即改善气道通畅。 　　【以胆硷酯酶为核心，不以阿托品化为依据】     过去治疗有机磷农药中毒的主要指标是阿托品化，要求达到瞳孔扩大、颜面潮红、口干、皮肤干燥、心率增快。在实际工作中很难掌握，往往易致过量，而有时阿托品过量的症状可类似有机磷的中毒症状，而误诊为阿托品不足，呈恶性循环。     我们自采用胆硷酯酶作为治疗指标后，对复能剂及抗胆硷能药物的应用，有客观依据，较易掌握，一般把胆硷酯酶活性恢复到50%～60%（全血纸片法），作为治疗的指标。但目前一般医院把胆硷酯酶仅作诊断依据，而不作为治疗指征。由于检测胆硷酯酶的很多，应了解自己医院所用的检测方法及其正常值范围。     胆硷酯酶分为真性胆硷酯酶（红细胞胆硷酯酶）与假性胆硷酯酶（血浆胆硷酯酶），前者来源于神经细胞与骨髓红细胞系，储存在神经细胞、神经肌肉接头及红细胞中，它分解乙酰胆硷，占全血胆硷酯酶60%；后者来源于肝细胞与腺体，储存于神经胶质细胞、血浆、肝脏及肠黏膜，分解底物不明，占全血40%。因此检测方法有所不同，分别检测红细胞、血浆和全血胆硷酯酶。由于检测血浆胆硷酯酶方法简单，被不少单位所采用。我国的检测方法是用全血羟肟酸铁比色法，国家规定的有机磷农药中毒严重程度分级中的胆硷酯酶值是应用此法检测。全血纸片法结果与全血羟肟酸铁比色法一致，方法简单，可靠性强，可作为临床治疗的依据，基层卫生院均可使用。不管用何种方法，临床医师均必须与检验科联系，必要时可向有关专家咨询，并摸索可指导治疗的相关值，如目前有的单位用检测血浆胆硷酯酶的方法，正常值为4000～10000单位，据有的专家体会，当胆硷酯酶活性到2000单位时，就应停用阿托品少量维持，否则就要过量。胆硷酯酶的正常值范围很大，应取最低值作为计算百分数的依据。特别要注意的是，有的检验值是用%、有的用单位计算，在实际工作中均需注意，不要误解。     关于阿托品化的问题：阿托品化是一直作为治疗有机磷农药中毒的指标，但曾繁忠等提出阿托品化的指征应该是口干、皮肤干、心率在90～100次/分之间。最近国外专著对阿托品化的提法亦强调上述问题，不再强调瞳孔散大、颜面潮红，约有1/3病人瞳孔可始终不扩大。抗胆硷能药物是对症治疗，是对抗乙酰胆硷危象的一种，达到腺体分泌受抑，心率稍快，即可说明乙酰胆硷受到一定程度的抑制，其中口干可间接说明气管分泌物的抑制，笔者重点观察口干与腋下有无汗液，作为使用抗胆硷能药物的终点。这样就可避免阿托品过量问题。     【复能剂与抗胆硷能药物的使用】     这是有机磷农药中毒的基本治疗，为便于临床观察，笔者提出"二条线"的思路，一条就使用复能剂，检测胆硷酯酶活性；另一条是使用抗胆硷能药物，观察阿托品化体征。     一、复能剂的使用  国内只有氯磷定与解磷定两种，目前普遍推荐使用氯磷定。氯磷定是氯的化合物，解磷定是碘的化合物，由于碘的分子量比氯分子量大，所以氯磷定与解磷定的效价比为1：1.6,  则1克氯磷定相当于1.6克解磷定。氯磷定可肌内注射，亦可静脉注射，一般推荐肌内注射，如有休克时可缓慢静脉注射（约20～30分钟）。0.5克氯磷定肌内注射，可使血药浓度达到4mg/ml, 最佳血药浓度为9～14mg/ml, 所以维持量每次1.0克较为合适。其半存期为1.0～1.5小时，故初始治疗时可每2小时给药1次，同时监测胆硷酯酶活性，达到50%～60%(全血胆硷酯酶)停药观察。此治疗过程可有三种类型；①递增型  胆硷酯酶随复能剂的使用，而逐渐上升，达到治疗的目的；②波动型  笔者曾遇到用复能剂后胆硷酯酶从40%上升到60%，但2小时后复查，又降至40%；③无效型  给首次剂量后，每2小时给氯磷定1.0g , 如连续3次胆硷酯酶不升，即停用复能剂，给抗胆硷能药物维持量。笔者所观察到的病例，此时胆硷酯酶均在≧40%，亦就说，如胆硷酯酶≧40%，经用3次复能剂无效或波动，则可停用复能剂。我们观察病例数不多，如经多次使用复能剂，而胆硷酯酶仍≦30%，应如何处理，我们尚无肯定意见，有待同道观察。如用解磷定应按上述比例给药，此药不能肌内注射，亦不宜加入大瓶中静脉滴注，因其不能达到血药浓度，宜缓慢静脉注射（约20～30分钟），或加入小量液体中，在30分钟左右静脉滴注。 二、抗胆硷能药物使用  笔者自1996年至今，使用盐酸戊乙喹咪，亦可用阿托品。如用阿托品，按照一般间期使用，达到口干、皮肤干、心率90～100次/分后，可减量或用维持量，但应严密观察上述阿托品化体征，随时调节用药，维持到胆硷酯酶活性稳定在上述数值，病情好转，再考虑停药。     盐酸戊乙喹咪（Penehyelidine Hydrochloride）是军科院研制的一类新药，又称长效托宁。具有选择性的抗胆碱药,有对抗外周毒蕈碱症状，因能透过血脑屏障，亦具有抗中枢神经症状。毒性小，对M2受体无明显作用，故不影响心率，阿托品化时不要求达到90～100次/分心率。肌注后约0.56小时血药浓度达到峰值，半存期为10.35小时，24小时排出率为给药总量的94.17%。由于半衰期长，重复用药间隔较长。轻、中、重度中毒的首次剂量分别为1～2mg、2～4mg和4～6mg,，45分钟后仍有毒蕈样症状，再给1～2mg，达到阿托品化后，每8～12小时给1～2mg。笔者体会此药效好、毒副作用小、用药间期长，是值得推荐的药物。目前已完成Ⅲ期临床观察，即将做Ⅳ期临床观察，不久将能上市。     应用上述二类药物，二个观察指标，便于临床医师、特别是低年医师掌握使用。     【两个治疗终点】 一、复能剂治疗终点  是胆硷酯酶活性达50%～60%（全血纸片法）。此值稍高于实际水平，以求安全。笔者曾遇到1例严重中毒病人，昏迷、误吸导致肺不张，最终出院时胆硷酯酶活性为40%（全血纸片法），经1个月后才恢复正常。如上所述，经反复使用复能剂，而胆硷酯酶仍在40%，亦可停用复能剂，用抗胆硷能药物维持量。 二、抗胆硷能药物终点  是阿托品化（同上）。     应该强调的是达到治疗终点后，停药观察，绝不是停药停止观察，应严密观察胆硷能症状及胆硷酯酶活性，并及时用药，必要时再次洗胃，同时作全面检查。     【维持量】 应用适当的维持量是很重要的，因为在抢救过程中不可能一帆风顺，可能遇到各种问题，如经反复给复能剂，胆硷酯酶仍不能达到满意水平，可能胆硷酯酶老化，此时有两种不同意见，有的专家认为停药，而有人认为可再给维持量，但均不主张用大剂量，笔者一般停药，用阿托品维持量，大约每小时1 mg～2mg，达到上述阿托品化水平。 如出现中间综合症，则亦用上述维持量。笔者曾遇到1例中间综合症，呼吸停止，神志清醒，仅用呼吸机支持，同时用阿托品维持量，厉经7天呼吸恢复。如盲目用药，滥用阿托品或复能剂，其毒副作用均可使病情加重。     上述两种情况均由于胆硷酯酶不能复活，只能等待自身骨髓中红细胞系统增殖，随之新的胆硷酯酶再生，一般每日新生1%。在此期间无论是用大量复能剂或抗胆硷能药物，可能均无济于事，只能增加毒副作用，而用维持量，适量对抗乙酰胆硷的作用可能是唯一的措施。