安宝-盐酸利托君

null安宝  南方抑南方宫缩防治早产安宝  南方抑南方宫缩防治早产抑制宫缩 预防早产－安宝早产治疗早产治疗具备继续妊娠的条件 胎儿存活、无宫内窘迫、无畸形 估计出生后生活能力低 宫颈口扩张<4cm 伴有内外科合并症或产科并发症但不加重，病情也不影响胎儿存活 治疗的目的与原则治疗的目的与原则目的：延长孕期，促胎肺成熟，改善新生儿预后 原则: 抑制宫缩 卧床休息 病因治疗和支持疗法 促胎肺成熟 抗生素应用宫缩抑制剂的选择宫缩抑制剂的选择β2肾上腺素能受体激动剂 硫酸镁 钙离子通道阻滞剂 前列腺素合成酶抑制剂 催产素受体拮抗剂宫缩抑制剂选择的相关因素宫缩抑制剂选择的相关因素宫缩抑制剂 的选择给药途径？什么人群？ 应用的时机？应用哪种？应用多久？是否联合应用？副反应？宫缩抑制剂的应用硫 酸 镁硫 酸 镁可能减少子宫肌层肌球蛋白轻链中细胞内钙离子浓度，后者可以阻滞激酶磷酸化，而降低细胞的电势能。 对胎心基线有影响 中毒剂量时可引起呼吸困难或者心脏骤停，阻断肌肉神经传导 对新生儿的短期效应包括肌张力低和呼吸抑制前列腺素合成酶抑制剂前列腺素合成酶抑制剂NSAIDs通过抑制环氧合酶，减少前列腺素的合成，因此可以防止花生四烯酸转化成前列腺素。 对母体的副作用：在易感患者发生恶心、烧心、胃出血、出血时间变化、血小板减少症、哮喘 对胎儿的副作用：动脉导管收缩 早产患者COX抑制剂的作用尚无足够证据。还需进行良好的临床试验。 King J et al. Cyclo-oxygenase inhibitors for treating preterm labour- The Cochrane database of systematic reviews, issue.2, 2006钙离子通道阻滞剂钙离子通道阻滞剂主要是硝苯地平用于治疗早产，基于降低细胞内游离钙浓度可以抑制子宫收缩的假说 主要副作用：母体头痛、潮红和恶心 还需进一步研究，明确不同剂量的治疗的效果，以及对母儿结局的影响King J et al. Calcium channel blockers for inhibiting preterm labour Cochrane database of systematic reviews, issue.2, 2006催产素受体拮抗剂催产素受体拮抗剂 这类宫缩抑制剂（阿托西班）通过抑制催产素刺激宫缩而起作用。与效果相同的其他宫缩抑制剂相比（β兴奋剂），较少引起母体的副反应，但临床试验发现，与安慰剂对照相比，有婴儿死亡的增加，因此还需谨慎。FDA没有批准其用于抗早产治疗。 D Papatsonis, V Flenady, S Cole, H Liley Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour The Cochrane database of systematic reviews, issue.2, 2006宫缩抑制剂－β2肾上腺素能受体激动剂宫缩抑制剂－β2肾上腺素能受体激动剂第一代β2 型受体激动剂 异克舒令（isoxsuprine) 1964年用于临床 硫酸奥西那林（metaproterenol sulfate),1970年开始用于临床 上述两药物有一定效果，对心血管的副作用较大 第二代β2 型受体激动剂的研究和使用 安宝（利托君ritodrine) 舒喘灵（沙丁胺醇sulbutamol) 特布他林（terbutaline） 宫缩抑制剂－β2肾上腺素能受体激动剂宫缩抑制剂－β2肾上腺素能受体激动剂至今没有绝对的β1 型或β2 型的激动剂，常常是一种药物主要作用于一种受体而对另外一种受体也有一定程度的作用 特意制作的子宫平滑肌β2 受体激动剂 — 安宝，是高选择性β2 受体激动剂，也有少的β1 受体激动的作用 安宝（羟苄羟麻黄碱／盐酸利托君）安宝（羟苄羟麻黄碱／盐酸利托君）荷兰solvay药厂研制，1972年欧洲上市 1979年经美国FDA批准用于抗早产的药物 目前仍是FDA唯一认可的抗早产药物 FDA安全等级分级属于B类 ACOG和国内抗早产Guideline的推荐用药安宝概述安宝概述全球80多个国家注册，250万以上妇女接受过治疗 90年代在大陆上市 进入《国家基本药物目录》 和《国家基本医保目录》（2004）安宝作用机理安宝作用机理高选择性与子宫平滑肌细胞膜β2受体结合，抑制钙的释放，降低细胞内钙离子浓度 降低钙离子浓度，直接抑制肌球蛋白 -- 肌动蛋白收缩单位的结合 改善胎盘灌注量安宝药代动力学安宝药代动力学注射剂： 0.15mg/分（15滴/分），1小时达最高血药浓度32－55ng/ml，分布半衰期6～9分钟，消除半衰期1.7－2.6h, 90％在24h内经尿排出 片剂： 单次口服10mg，30-60分钟血药浓度达到最高5-15ng/ml，初始半衰期为1.3小时，终末半衰期为12小时。 90％在24h内经尿排出。生物利用度约30%。安宝的适应证安宝的适应证预防妊娠20周以后的早产、先兆早产 前置胎盘、宫颈环扎术后发生的宫缩 null安宝的适应证： ·晚期先兆流产  ·早产 ·胎膜早破   ·前置胎盘   ·多胎妊娠 安宝规格安宝规格注射剂：50mg ／支 片剂：10mg×10片／盒安宝注射剂应用目的与时机安宝注射剂应用目的与时机应用目的：抑制宫缩、防治早产 延长孕龄－－寻找病因、促肺成熟、宫内转运 应用时机：患者被诊断为先兆早产或早产的时候应用 患者出现宫缩、宫口变化 安宝注射剂应用方法安宝注射剂应用方法发现宫缩症状立刻开始 注射剂： “安宝”2支，加入输液500ml，静点 起始剂量5滴/min (0.05mg/min) 每10min增加5滴直至宫缩被抑制 最大量35滴/min（0.35mg/min） 维持静点到宫缩完全停止后继续维持12-18小时以上 安宝片剂维持治疗的应用方法安宝片剂维持治疗的应用方法结束输注前半小时,口服片剂10mg(1片), 最初24h内Q2h服用,即12片/日 此后10－20mg(1-2片)，Q4－6h,即8-12片/日维持，维持7－10天 24小时后，即第二天2片／4小时（12片／天）；第三天2片／6小时（8片／天）；共4盒 出院带药，第四天至第十天2片／6小时（8片／天）；共6盒 临床处理注意事项临床处理注意事项■ 孕妇和胎儿心率加快--减敏现象 评价疗效的指标之一 β受体衰减效应使孕妇胎儿心率可趋于平稳 ▲心血管反应与宫缩抑制可通过调整给药剂量和速度得到平衡控制 ▲一般患者在静脉应用后1－2小时心血管反应可耐受 ▲一般患者心率在100－120次／分钟范围内，宫缩会得到很好的抑制。临床处理注意事项临床处理注意事项调节宫缩抑制与心血管反应的平衡，应以患者可耐受的心血管反应下的最小宫缩抑制剂量维持静点 以低剂量开始静点，给患者适应的时间 左侧卧位 宫缩抑制后如必要可适当减小滴速至维持宫缩抑制的最小剂量 健康孕妇心率控制在140次／分钟以下，一般需要控制在120次／分钟以下，超过120次／分钟可适当减小滴速临床处理注意事项临床处理注意事项血糖增高 原因：影响肝糖原、肌糖原分解 处理 无糖尿病患者可以不予治疗，停药后24h内可恢复正常 糖尿病患者慎用，应严密监测血糖，避免酮症酸中毒，必要时可加用胰岛素或停药 必要时输注液可用生理盐水稀释液临床处理注意事项临床处理注意事项肺水肿： 引发肺水肿风险的原因 影响肾素－血管紧张素分泌，水代谢紊乱，水钠储留 长期大量补液 合并心脏病 持续性心动过速>140次/分钟 子痫 多胎妊娠 与皮质类固醇合用 控制液量不超过2000ml/日 同时应用糖皮质激素时应注意减少输液量 同时应用其他输液药物时应注意减少输液量应用安宝的监护应用安宝的监护加强监测 前4h每30min监测1次 4h后每小时监测1次 静点安宝后的前4个小时做心电监护，4小时后可定期监测各项生命体征 血压 脉搏 心率 宫缩情况 应用安宝前需做糖尿病筛查 如确诊为妊娠期糖尿病者，需酌情应用安宝；如应用安宝则密切观察，必要时联合应用胰岛素 血钾：静点安宝1周以上，需要监测血钾，必要时补钾 与硫酸镁注射液的比较与硫酸镁注射液的比较安全性分析 硫酸镁与胎婴儿产期死亡有显著关联。胎婴儿死亡率在一定的小体重范围内(700－1249g)和大剂量使用硫酸镁(>48g)的情况下明显增高。建议重新考虑是否将硫酸镁作为一线抗早产药物，并以更详细的临床试验来评估硫酸镁未被证实的产科疗效以及对胎婴儿长远的影响。有循证医学数据显示硫酸镁抑制宫缩较盐酸利托君显著增加新生儿死亡率 血镁浓度 2.1-2.9mmol／L 抑制宫缩 5mmol／L 抑制呼吸 12mmol／L 抑制心跳 李小毛等，宫缩抑制剂利托君治疗早产的Meta分析，《循证医学》2002,2(3):141-145与硫酸镁注射液的比较与硫酸镁注射液的比较硫酸镁抑制宫缩作用温和，显效慢，与它的用法相关 国外一般冲击量4－6g，维持量2－6g／h，国内冲击量一般4g，维持量1－2g／h。国内不能大剂量用的原因： 中国人的耐受性：硫酸镁副作用较多发生，患者感觉难受，低剂量有的患者就不能耐受 国内不常规监测血镁浓度，或监测结果反馈很慢 患者镁中毒的个体差异大，也与肾脏排泄功能相关，不可预知 药物在靶器官—子宫达到一定的浓度才可发挥作用，硫酸镁是全身钙离子拮抗，达到有效浓度需要一定的时间null【禁    忌】 本品禁用于妊娠不足20周的孕妇；还禁用于延长妊娠对孕妇和胎儿构成危险的情况，包括： 1.分娩前任何原因的大出血，特别是前置胎盘及胎盘剥落。 2.子痫及严重的先兆子痫。 3.胎死腹中。 4.绒毛膜羊膜炎。 5.孕妇有心脏病及危及心脏机能的情况。 6.肺性高血压。 7.孕妇甲状腺机能亢进。 8.未控制之糖尿病患者。 9.重度高血压。 10.对本品中任何成份过敏者。羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察 羟苄羟麻黄碱治疗早产的临床观察 朱宝馀等 《中华妇产科杂志》1996；31（12）：721－723 试验方法试验方法126例先兆早产孕妇随机分为两组,羟苄羟麻黄碱组（64例）：50mg盐酸羟苄羟麻黄碱溶于5%葡萄糖液500ml中静脉滴注,起始剂量0.05mg／min,10分钟即增加至0.1mg／min。用胎儿监护仪监护,每10分钟递增0.05－0.1mg／min,直到宫缩被有效抑制,再继续用该剂量维持滴注12小时后停药。每日总量<150mg／1500ml。 硫酸镁组（62例）：2.5g稀释于25%葡萄糖液20ml中,10－20分钟内缓慢静注或5g加入5%葡萄糖250ml1小时滴完,1.5-2.0g／h静脉滴注直至子宫收缩被抑制后,再维持2小时。每日总量<30g／1500ml。 试验结果试验结果＊P<0.001，＃P<0.005利托君组在上述观察目标中显著性优于硫酸镁组两组显效时间、用药时间与延长孕周比较(x±s) ＊＃＊－试验结果试验结果两组分娩孕周比较 利托君组在上述观察目标中显著性优于硫酸镁组 p<0.01  p>0.05试验结果试验结果羟苄羟麻黄碱组的心血管反应没有病例因心血管反应终止治疗 没有发生肺水肿、心衰等严重并发症 试验结果试验结果硫酸镁组副反应 孕妇常有潮热、胃肠不适,但无硫酸镁中毒病例。 胎动减少和(或)胎心率基线变异减少41例,占66.13%。 2例新生儿出现低钙血症。口服盐酸利托君在抗早产中的维持治疗 Oral ritodrine maintenance in the treatment of preterm labor. 口服盐酸利托君在抗早产中的维持治疗 Oral ritodrine maintenance in the treatment of preterm labor. Creasy RK, Golbus MS, Laros RK Jr, Parer JT, Roberts JM Am J Obstet Gynecol.1980;137(2):212-219 试验目的试验目的探讨口服盐酸利托君预防早产、降低宫缩复发频率的有效性 试验方法试验方法70例患者注射盐酸利托君，59例有效抑制宫缩24小时后，排除再发宫缩病例后，随机双盲分为试验组（27例）与对照组（28例） 试验组给予口服盐酸利托君治疗，剂量10－20mg/3-4h，对照组口服安慰剂。如宫缩控制满意则维持治疗至36周。试验组与对照组如发生反复宫缩，则重复注射治疗后随机分为试验组与对照组。 试验结果试验结果 两组需要重新注射给药的病例及治疗距复发宫缩或分娩间隔的比较 ＊＊＊P<0.05 需要重新注射给药的病例数试验组显著少于对照组 开始口服给药至复发宫缩或分娩的间隔时间试验组显著长于对照组试验结论试验结论给予口服盐酸利托君维持治疗能够有效地减少早产症状的复发，减少了需重新住院治疗的病例数 远期随诊远期随诊美国随诊20名孕期用安宝母亲的儿童，7－9岁，体格发育 、智力发育和未用药组儿童无差异 Evaluation of Seven-to Nine-Year-Old Children Exposed to Ritodrine In Utero. Obstetrics & Gynecology;1984,64(4):485-488门诊多见的先兆早产患者门诊多见的先兆早产患者由于先兆早产早期症状前来门诊就诊的患者比例基本在: 20-28% 这类患者需要保胎药物进行治疗 卧床休息：有研究显示，仅仅卧床休息并不能减少早产发生，并增加患者心理压力早产危险因素评分对先兆早产的临床预测。《华西医大学报》 2002;33(4): 658-660 Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD003581 Health Care Women Int. 2001 Jan-Feb;22(1-2):29-47 门诊多见的先兆早产症状门诊多见的先兆早产症状患者出现肚子发紧 下腹坠胀 腰背酸痛 见红或血性分泌物 有轻微的宫缩 门诊对于先兆早产患者的药物治疗门诊对于先兆早产患者的药物治疗口服β2受体激动剂 硫酸舒喘灵是孕妇禁用的，并且FDA分级属于C类 安宝是具有明确治疗先兆早产、早产适应症的药物，FDA分级属于B类 孕激素 解决激素水平问题，并不能完全、直接的抑制宫缩，尤其对16周之后的孕妇 各种中药 疗效？？？ 安宝片剂应用目的与时机安宝片剂应用目的与时机病房应用 应用目的：减少宫缩复发率，并减少继续静脉治疗带来的额外的不良反应 应用时机：抑制宫缩后维持治疗—停止静脉用药前0.5小时开始口服 门诊应用 应用目的：控制先兆早产早期症状，以针对病因积极治疗，预防早产的发生 应用时机：患者出现肚子发紧；下腹坠胀；腰背酸痛；见红或血性分泌物；或有轻微的宫缩安宝片剂门诊治疗的应用方法安宝片剂门诊治疗的应用方法一个疗程10天 第一、第二天1片／4小时（6片／天） 第三至第十天2片／8小时（6片／天）；共6盒 安宝片剂应用注意事项安宝片剂应用注意事项掌握适应证和禁忌证 初用患者低剂量开始口服；曾用患者（出院或门诊）可适当增大每次用量或缩短服药间隔 必要时门诊短暂留观，或减量，或增大服药间隔 口服片剂最大量不超过12片／天null Oral Ritodrine and Preterm Premature Rupture of Membranes 口服利托君和早破膜患者 Donald L.Levy,MD,and Steven L.Warsof,MD Obstetrics & Gynocology.1985;66(5):621-623 试验目的试验目的探讨口服安宝（盐酸利托君）片剂是否可以显著延后早破膜患者分娩的时间 试验方法试验方法前瞻性随机对照研究 77名早破膜患者随机分为试验组（10mg／4h口服安宝－盐酸利托君片剂）和对照组（无干预或安慰剂） 两组分别有21名患者进行最终对照 试验结果试验结果延后分娩时间 >7天的比例试验组显著大于对照组：试验组47.6%，对照组：14.2% P=0.045 Yates correction, χ2 =4.01 小时患者数试验结果试验结果延后分娩的时间试验组（10天）显著长于对照组（3.5天） 分组 例数 延后分娩的时间 对照组 21 88.2±60.3 试验组 21 236.1±292.5P=0.028 Student t test(two-sided).t=2.27； P=0.033 排除孕龄因素影响 试验结论试验结论口服安宝（盐酸利托君）片剂可以作为预防和治疗早产的药物，延后患者进入产程的时间 应用安宝与患者的沟通应用安宝与患者的沟通在用药前、后向孕妇耐心、细致地讲解安宝治疗必要性、效果及用药过程中会出现的心率增快。提前告诉患者可能会出现心慌、胸闷的情况，这是药物起效的现 应用注射剂 告诉患者医生会加强对患者的监护，使患者对该药做到心中有数而配合治疗 如果发现心悸、胸闷、气急而不能忍受者, 一般经吸氧或左侧卧位后缓解；或以每0.5小时5滴／分钟的速度减小滴速并保证宫缩得到抑制 门诊应用片剂：给药后短暂的留观病人 告诉患者如果出现心慌的表现说明药物起效 保证卧床休息 可以减小剂量或加大服药间隔来适应、缓解安宝临床应用优势安宝临床应用优势FDA唯一批准和ACOG推荐的预防早产的药物 选择性作用于子宫β2受体，抑制子宫平滑肌收缩频率与强度 显效时间快，有效提高分娩孕周，延长妊娠天数，减少宫缩复发 安全阈值宽，较硫酸镁安全有效 宫缩抑制与心血管反应可平衡调节null