抗菌药物的合理应用--龚国清（中国药科大学）

null抗菌药物的合理应用抗菌药物的合理应用龚国清 中国药科大学null国内每年有20万人死于药品不良反应 其中的40％死于抗生素滥用细菌耐药现象日趋严重细菌耐药现象日趋严重喹诺酮类抗生素进入我国仅仅20多年，耐药率已经达60%~70%； 肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎“刀枪不入”； 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌除万古霉素外已经无药可治； 曾使肺炎、肺结核的死亡率降低了80%的大环内酯类抗菌药现在是70%肺炎球菌耐药。抗生素的不合理应用现状抗生素的不合理应用现状不合理预防用药 预防用药时间过长，预防用药品种选择不当，抗菌药物不是所有发热病人和病毒性疾病的必选预防药，也不是防治一切炎症的必用预防药。 不合理治疗性用药 主要有不合理联合用药，不合理配伍用药，用法、用量及溶媒选择不当的不合理应用，无指征用药（缺乏细菌及病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均属于无指征用药） 抗生素不合理应用的危害抗生素不合理应用的危害降低临床疗效，影响预后 延长就诊和住院时间，增加医药费用 诱导细菌产酶，诱发耐药菌株的产生 增加不良反应，引起药源性疾病,甚至导致死亡解决滥用抗生素的对策解决滥用抗生素的对策 要期待国家宏观调控的政策早日出台，在尽快卡住滥用的源头的同时加大宣传和教育力度，甚至单独制定地区性法规加以。 全面综合治理，不能从局部着手，否则顾此失彼，最后仍然无法管理。 积极开展对 医、护、药学人员对抗菌药物临床应用的培训和学习。 抗菌药物分级使用应该在《抗菌药物临床应用指导原则》的指引下坚持施行。 尽快成立专门的课题组，将区域细菌耐药情况进行调查，使们日常工作的加强和完善。 抗菌药物应用的一般原则 抗菌药物应用的一般原则 只有当大量证据表明抗菌药物素治疗对患者有益时，方可使用抗生素。 一般来讲，选用抗菌药物的抗菌谱应恰好覆盖已知的或可能的致病菌。 尽量使用一种抗菌药物，除非有证据表明联合用药能增加治疗效果或减少耐药性的发生。 在剂量相关毒性最小的情况下，抗菌药物应足量使用，以确保疗效， 并将选择性耐药的风险降到最低。 抗菌药物的合理使用抗菌药物的合理使用如何在恰当的时机，针对合适的患者，使用正确的抗菌药物，即采取临床抗菌药物使用的“３R原则”。 Right Time、 Right Patients、 Right Antibiotic， 是关系到能否提高感染治愈率、降低病人死亡率、缩短病程和减少医疗费用的关键。 合理使用抗菌药物的策略 合理使用抗菌药物的策略 1 按照临床指证 2 按药代动力学特性选用 3 注意联合用药 4 Tarragona策略（“降阶梯”治疗策略） 抗菌药物选择时需考虑的因素抗菌药物选择时需考虑的因素药物感染部位浓度对细菌MIC结果微生物学 抗菌机制 抗菌谱药代动力学 吸收、分布、代谢、排泄 给药药效学 时间/浓度依赖型 杀菌剂/抑菌剂 组织渗透 抗菌时效临床效果 细菌清除 患者依从性 耐受性 耐药产生抗菌药物药效学与药代动力学关系研究抗菌药物药效学与药代动力学关系研究 PK/PD—药代条件下的药效 PARAMETERS：PK：Cmax、AUC、t1/2 PD：MIC PK/PD：AUC/MIC Cmax/MIC T>MIC 抗菌药物药效学与药代动力学关系研究抗菌药物药效学与药代动力学关系研究抗菌药物PK/PD分类 第一大类： 时间依赖型杀菌作用 特点：当抗菌药物浓度已在MIC之上，其抗菌活性不再随浓度增高而加强。在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱合, 杀菌范围主要依赖于接触时间 超过MIC时间是与临床疗效相关的主要参数 -内酰胺（青霉素、头孢霉素、氨曲南、碳烯青霉素类），克林霉素和大环内酯类T>MIC 模式图T>MIC 模式图T>MIC大于给药间隔的40%， 则可达到大于85%的临床疗效null时间依赖型抗菌药物 杀菌和弱-中等程度持续效应 杀菌和强持续效应 PK/PD参数 T﹥MIC AUC﹥MIC 抗菌药物 β-内 酰胺类 阿奇霉素等新一代大环内酯类 红霉素等老一代大环内酯类 四环素类 伊曲康唑 万古霉素 氟康唑 注：PK=药代动力学 PD=药效学 T=时间 MIC=最低抑菌浓度 AUC=血药浓度对时间曲线下总面积 泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（1h），一日用1-2次是收不到预期疗效的。而应该是等距离给药，每6-8小时一次。 青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥。 泰能为具有高度活性的广谱抗菌药物，它亦为时间依赖型抗菌药物，由于它的半衰期短（1h），一日用1-2次是收不到预期疗效的。而应该是等距离给药，每6-8小时一次。 青霉素的半衰期仅0.5h，它的消除速度快，以6-8h投药一次等距离投药较妥。 长半衰期的时间依赖型抗菌药物，可以一日一次。 如头孢曲松 半衰期为8h，可以一日一次给药。 如阿齐霉素 半衰期长达35-48h，一日一次，也有人主张可隔日一次。第二大类 浓度依赖性抗菌药物第二大类 浓度依赖性抗菌药物特点：抗菌活性随药物浓度提升而加强。细菌与超过MIC的抗生素接触，短期内即显示杀菌作用，并维持一段时间。 氨基糖苷类，氟喹诺酮类、制霉菌素、两性霉素B属于此型。 体内外研究证明Cmax/MIC为10左右为最佳治疗参数 对革兰阳性、阴性菌均具有PAE（0.75～7.5hr）。null浓度依赖性抗菌药物特点浓度依赖性抗菌药物特点低浓度易诱导适应性耐药 高浓度不易选择耐药 高剂量少次数给药可避免耐药 如氨基糖苷类应一日一次给药 如氟罗沙星半衰期9-13h，只需每日一次 抗菌素后效应（PAE）抗菌素后效应（PAE）抗菌药物后效应指当抗菌药物与细菌短暂接触后，在一定时间内，细菌仍能受到持续抑制的现象。这是一种非致死性损伤。 原因：①抗菌药物与细菌靶位持续结合（如ß-内酰胺类与PBPs的共价键结合，氨基糖苷类与细菌核糖体的结合）；②促白细胞效应：抗菌药物使细菌变形，易被吞噬细胞识别与杀伤。null抗生素后亚抑菌浓度效应(post antibiotic sub-MIC effect PASME) 是指细菌与超抑菌浓度的抗生素接触后，消除抗生素，使细 菌再次与亚抑菌浓度药物接触，其生长受到长时间延迟的效 应。 抗菌药物在亚抑菌浓度时的效应(sub-MIC effect SME) 与PASME 不同，SME 是指细菌暴露在亚抑菌浓度下，生长受 到抑制的效应。 抗生素后白细胞活性增强效应(post antibiotic Leukocyte enhancement PAL E) 指在一些抗生素的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作用 表现出明显增强的现象，这可以看作是另一种形式的抗生素 后效应，表型是PAE 延长。影响PAE的因素影响PAE的因素1.同一抗菌药物对不同细菌的PAE值不同。如青霉素G对G+球菌的PAE为1-3h，而对G—杆菌几乎无PAE或极短（<1h）。2. 不同种抗菌药物对同一细菌的PAE值亦不同。 如万古霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类类对G+球菌的PAE较强； 如氨基糖苷类、氟喹诺酮类对G-杆菌的PAE比G+球菌较强；亚胺培南对G-杆菌的PAE亦明显；其余抗生素则弱。3.有明显PAE者，以血药浓度超过MIC的时间，再加上PAE的时间，而成最佳给药间隔；无明显PAE者，保证血药浓度超过MIC的时间即为给药间隔。对口服吸收良好的抗菌药物要注意药物之间的相互作用对口服吸收良好的抗菌药物要注意药物之间的相互作用多西环素与含二价、三价阳离子口服药（铝、钙、镁、铋、铁）等，使多西环素与其螯合，或使服药者胃内pH增加而吸收减少，血药浓度降低抗菌作用减弱； 氟喹诺酮类亦有类似情况。null相反，某些口服药与抗菌药物合用却可使后者吸收增加。 如环丙沙星、洛美沙星、诺氟沙星或氧氟沙星与西咪替丁合用，使其浓度增加。 如利福平与克拉霉素合用，利福平的血药浓度上升。 联合用药的目的 联合用药的目的1. 扩大抗菌谱，并希望产生协同或相加作用，以提高疗效，用于控制严重感染； 2. 希望减少某些耐药菌株（如结核菌）； 3. 减少抗菌药物不良反应（通过减少单个抗生素的剂量）。联合用药的条件联合用药的条件抗菌谱应尽可能广，这对病原未查明的严重感染尤为重要 联合应用的两药中，至少一种对病原菌具良好活性，另一种也不宜为病原菌对之高度耐药者 病原菌对两者无交叉耐药性，联合药敏呈协同或累加 两药具相似的药代动力学特性 联用后出现拮抗作用（1） 联用后出现拮抗作用（1）⊙如克林霉素+红霉素（两药的作用靶位相同，均为核糖体50S亚单位） ⊙快效抑菌剂与繁殖期杀菌剂联用应尽量避免，前者如大环内酯类，后者如ß-内酰胺类联用后出现拮抗作用（2）联用后出现拮抗作用（2）⊙利福平与甲氧苄啶（TMP）合用，使前者清除明显增加和半衰期缩短 ⊙呋喃妥因与喹诺酮类合用，对变形杆菌、克雷伯菌出现拮抗作用。 ⊙哌拉西林与头孢西丁并用，对铜绿假单胞菌等可能出现拮抗作用。Tarragona策略：（De-Escalation Therapy） 猛击（Hitting Hard）Tarragona策略：（De-Escalation Therapy） 猛击（Hitting Hard） 首先，广谱抗生素治疗应在临床诊断一旦建立后立即开始。细菌培养目的主要是为了确认临床诊断和其后改用窄谱抗生素提供依据。 参考过去的抗生素治疗史以评估可能的耐药情况。选择针对G-杆菌（碳青霉烯类或抗假单胞菌头孢类、合用喹诺酮类或氨基苷类）和针对MRSA的万古霉素联合作为最初经验治疗是合理的，一旦获得细菌学诊断后即改用窄谱抗生素 Tarragona策略：（De-Escalation Therapy）Tarragona策略：（De-Escalation Therapy）意义： 防止病情迅速恶化 根据病原学检查结果及临床反应适时换用窄谱抗生素，可防止细菌产生耐药，并降低费用。null 谢谢