扑__炎__痛__的__制__备

【目的要求】 1. 通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的　　　　　 2. 通过本实验了解拼合原理在化学结构修饰方面的应用。 3. 通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。 【实验原理 】                       扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：   扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。 合成路线如下： 80-85℃ 吡啶 【试剂】 药品：阿司匹林 对乙酰氨基酚 试剂：氯化亚砜 无水丙酮 氢氧化钠溶液 95%乙醇 活性碳 仪器：铁架台 圆底烧瓶 球形冷凝器 干燥管 导气管 电热套 搅拌器 温度器 球形冷凝器 布氏漏斗 抽滤瓶 烧杯 【实验方法】 （一）乙酰水杨酰氯的制备 在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶2滴，阿司匹林10 g，氯化亚砜5.5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙 ，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。置油浴上慢慢加热至70℃（约10~15 min），维持油浴温度在70±2℃反应70 min，冷却，加入无水丙酮10 mL，将反应液倾入干燥的100 mL滴液漏斗中，混匀，密闭备用。 （二）扑炎痛的制备 在装有搅拌棒及温度计的250 mL三颈瓶中，加入扑热息痛10 g，水50 mL。冰水浴冷至10℃左右，在搅拌下滴加氢氧化钠溶液（氢氧化钠3.6 g加20 mL水配成，用滴管滴加）。滴加完毕，在8~12℃之间，在强烈搅拌下，慢慢滴加上次实验制得的乙酰水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完）。滴加完毕，调至pH≥10，控制温度在8~12℃之间继续搅拌反应60 min，抽滤，水洗至中性，得粗品，计算收率。。 （三）精制 取粗品5 g置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加入10倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。 （四）结构确证布氏漏斗 1. 红外吸收光谱法、物TLC对照法。 2. 核磁共振光谱法。 、操作步骤与实验方法： （一）扑热息痛的制备： 油浴 减压蒸去 100ml干燥的园底瓶中——→改成蒸馏装置——— 回流4h Hac 搅拌 —→残留物倒入等量冰水中——→ 析晶——→抽滤，洗至中性——→粗品 冰水冷却 抽干 。 按0.1g:1-1.5m:l比 活性炭脱色 精制：粗品——————→ 溶解———→至沸——→趁热抽滤——→冷却析晶 以热水溶解 △ 少量水 ——→抽滤 洗涤 120℃干燥20min——→称重、测m.p、计算收率。 （二）乙酰水杨酸的制备 搅拌 搅拌 加至250ml锥形瓶中——→保持瓶内温度60℃—— 水浴△ 浓 维持20min —→ 稍冷 冰水冷却 冰水洗涤2次 停止加热并继续振摇——→搅拌下倒入100 ml冷水中——→抽滤————→100℃烘20min 15min 称重、测m.p、计算收率。 极少量沸乙醇 精制：粗品————→溶解后倒入2.5倍（体积）热水中——→透明溶液——→ △ 放置，缓慢冷却析晶——→抽滤、烘干、称重、测m.p、计算收率。 （三）扑炎痛的制备 100ml 维持 → 三口瓶 —→ 约50min升至75℃——→ (干燥) 搅拌 70-75℃ （装有温度计及上端附有干燥管 的气体吸收装置的冷凝管） 减压蒸出过量的SOCl2 搅拌至无气体逸出（约2-3h）——————→加入60ml无水丙酮，密封备用。（乙酰水杨酰氯） 扑热息痛 8.6g 冰水冷却 缓缓加入 ——→100ml三口瓶中 ——→ NaOH液18ml — 水 50ml (装有搅拌、恒压滴液漏斗及温度计) 保持10-15℃ （3.3gNaOH加至18ml） 冰水冷却 —→ 至8-12℃ 调PH至9-10 缓缓加入上述乙酰水杨酰氯的无水丙酮液———→ 搅拌1.5-2h—→抽滤，以水 （20min内滴毕） 20-25℃ （保持PH=8-10） 洗至中性—→烘干，得粗品。以（195%乙醇精制，称重、测m.p、计算收率 【其它合成路线和方法改进】 传统酰氯过程中采用吡啶为催化剂，但这种催化剂具有强烈的刺激性，并且虽然吡啶可与酰化试剂形成络合物而增加酰化活化性，但本实验采用无水操作以防水解时，其酰化活性明显下降。本实验采用二甲基甲酰胺DMF（A组）和吡啶（B组） 作催化剂，分别对相应得到的粗品精制，通过测定及红外吸收光谱，证明为同物质，而t检验的结果证明催化剂DMF的产量较高。 方法：这方法跟吡啶为催化剂一样，只是将加入吡啶改为加入二甲基甲酰胺DMF,其它步骤都不变。这种方法提高了产率。 【注释】 1. 二氯亚砜是由羧酸制备酰氯最常用的氯化试剂，不仅价格便宜而且沸点低，生成的副产物均为挥发性气体，故所得酰氯产品易于纯化。二氯亚砜遇水可分解为二氧化硫和氯化氢，因此所用仪器均需干燥；加热时不能用水浴。反应用阿司匹林需在60℃干燥4 h。吡啶作为催化剂，用量不宜过多，否则影响产品的质量。制得的酰氯不应久置。 2. 扑炎痛制备采用Schotten-Baumann方法酯化，即乙酰水杨酰氯与对乙酰氨基酚钠缩合酯化。由于扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰胺基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解。 【思考】 1. 乙酰水杨酰氯的制备，操作上应注意哪些事项？ 2. 扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰胺基酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？ 3. 通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义。 【参考文献】 [1]刘怃梅，药物化学[M].北京：中国医药科技出版社，2003:376-378 [2]郑时龙，何菱，麦妙，等.贝诺酯的相转移催化剂合成[J].中国现代应用药学，1997,149（5）：29~30 [3]王文静，吕玮，卢泽.贝诺酯的合成[J].河南大学学报（医学版），2006,25（1）：7~42 [4]张明玉，张培兴.水杨酸衍生物-贝诺酯的合成.中国药学杂志，1989,24（9）：544..