nullnull苯丙酮尿症
(Phenylketonuria,PKU)
常染色体隐性遗传性代谢病
患儿的父母是疾病的携带者
每生育一胎有25%机率为PKU
我国1981至今新生儿HPA(PKU)筛查
发病率: 1/11000,北方高于南方
临床表现与苯丙氨酸代谢异常密切相关
苯丙氨酸代谢异常途径
苯丙氨酸代谢异常途径
蛋白质
苯丙氨酸羟化酶
苯丙氨酸 酪氨酸
羟苯丙酮酸
苯丙酮酸 羟苯丙酮酸氧化酶
尿黑酸
苯乳酸 苯乙酸 尿黑酸酶
苯乙酰谷酰胺 乙酰乙酸
null 四氢生物蝶呤合成代谢图
三磷酸鸟苷(GTP)
GTPch p35
新蝶呤 三磷酸二氢新蝶呤
(N) PTPS - +
6-丙酮酰四氢蝶呤
SR 苯丙氨酸 酪氨酸 色氨酸
四氢生物蝶呤(BH4)
DHPR PAH TH TPH
PCD
二氢生物蝶呤(BH2) 蝶呤-4a-甲醇胺 酪氨酸 左旋多巴 5-羟色氨酸
生物蝶呤(B) 甲状腺素 多巴胺 5-羟色胺
PTPS: 6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶, DHPR:二氢蝶啶还原酶概 念概 念高苯丙氨酸血症(HPA):
血苯丙氨酸浓度: >120mol/L(>2mg/dl)
HPA的类型:
1.苯丙氨酸羟化酶(PAH)缺乏
经典型 PKU:血Phe≥1200mol/L(≥20mg/dl)
轻度PKU:血Phe 360-1200mol/L(6-20mg/dl)
轻度HPA: 血Phe<360mol/L(<6mg/dl)
2. PAH辅酶-四氢生物蝶呤(BH4)缺乏
合成酶PTPS缺乏(59%)、GTPch缺乏(4%)
还原酶 DHPR缺乏(32%)
典型PKU的临床特点 典型PKU的临床特点
出生3个月出现症状
发黄、皮肤颜色浅淡
尿、汗等分泌物有鼠臭味
智能发育落后
伴有点头样或婴儿痉挛样抽痉
null BH4缺乏症的临床特点 BH4缺乏症的临床特点PKU一般的临床表现
躯干肌张力低下,瘫软,眼睑下垂,
嗜睡,表情淡漠
顽固性抽痉,口水多
智能障碍,严重小头畸形
新生儿PKU筛查
新生儿PKU筛查方法 意义:新生儿期患儿无临床表现,生化异常已存在
早期诊治,预防智能障碍
对象: 出生72小时(哺乳6-8次以上)的新生儿
方法:
传统Guthrie细菌抑制法(半定量),简便、重复性好
全定量法: 荧光法、HPLC、串联质谱技术(MS/MS)等
判断:血Phe>120 mol/L为阳性,召回
确诊:血苯丙氨酸(Phe)、酪氨酸测定(全定量法)
诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断对所有诊断为HPA(包括PKU)患者
在治疗前需做下列鉴别诊断试验:
BH4负荷试验
尿蝶呤谱
DHPR酶活性测定
nullBH4负荷试验
血Phe明显增高时直接口服BH4 20mg/kg.d
服前、服后2,4,6,8,24h测定血Phe浓度
对BH4有反应: BH4服后血Phe下降30%以上
经典型PKU:多数无反应
轻度PKU或HPA:60%有反应,多在8h-24h
PTPSD:服BH4后2-6h,血Phe下降至正常
null
尿蝶呤谱分析: 诊断BH4合成酶缺乏
HPLC测定尿新蝶呤(N)、生物蝶呤(B)及B%
PTPS缺乏:N 增高, B极低, B%<10%
GTPch缺乏:N降低,B降低,B% 正常
经典型PKU:N、B增高,B%正常
null正常蝶呤谱PTPSD 蝶呤谱null 正常人 DHPR 缺乏者正常人与DHPR缺乏症的酶活性曲线示意图Time(sec)OD0.000.100.200.30200400600 DHPR酶活性测定:诊断还原酶DHPR缺乏症null
PKU尿筛查:
尿三氯化铁(FeCl3)试验
2,4-二硝基苯肼(DNPH)试验
头颅MRI:脑室三角区周脑组织条形或斑片状高
信号区,脱髓鞘病变
DNA分析
PAH基因位于第12号染色体长臂2区2-4带
基因检测PAH 12外显子
产前诊断:孕18-20周羊水基因检测PAH缺乏性PKU治疗方法PAH缺乏性PKU治疗方法饮食限制苯丙氨酸摄入是目前治疗PKU的唯一方法
单靠饮食限制,易导致患儿营养及生长发育障碍
低/无Phe奶方既提供足够的营养素,又减少了Phe的摄入
1953年德国Dr.Bickel首创治疗奶粉
1987年国产奶粉问世
PAH缺乏性PKU治疗方法PAH缺乏性PKU治疗方法
在蛋白质摄入2-3g/kg.d下血phe浓度>360
mol/L(6mg/dl)者均应治疗
低(无)Phe特殊奶粉治疗
当治疗后血phe浓度降至正常,可少量逐步添加一些自然食物或PKU专用食品
维持血Phe浓度120-600 mol/L(2-10mg/dl)
定期评价小儿生长发育及智能发育
饮食治疗至少至10岁,可至青春发育期
女性患者孕前、孕期均饮食控制
PKU病人
未治 筛查治疗后 nullBH4缺乏症的治疗BH4缺乏症的治疗治疗越早效果越好
促使血Phe浓度降至正常
普食,口服BH4片2~10mg.Kg-1.d-1 分2次
补充神经递质前质,改善神经系统症状
L-DOPA/ Carbidopa: 5-15mg/1-4mg.Kg-1.d-
5-HTP: 5-10mg.Kg-1.d-1
每日总剂量至少分3-4次
监测血Phe浓度、体格智能发育及临床症状
null21-三体综合征(先天愚型)21-三体综合征(先天愚型) Trisomy 21 Syndrome(Down’s Syndrome)概述概述正常人: 22对常染色体,1对性染色体 XX或XY
第21号染色体增加了一条,成三条
新生儿发生率为1:600~1:800
全国每年1,000,000患者
每年增加患者约30,000例
上海每年可发现150例患者
null21-三体综合征的原因
环境因素 (放射线、病毒感染、化 学因素)
影响配子的减数分裂或有丝分裂不分离
高龄产妇
临床特征临床特征 特殊面容
眼距宽、鼻梁塌陷、眼外侧上斜
低位耳、舌外伸
生长发育延迟 矮小、骨龄落后
智能发育障碍
通贯手、关节松弛、肌张力低下
伴发其他畸形:如先心、消化道畸形、性发育迟缓null细胞遗传学诊断细胞遗传学诊断根据染色体核型分析分为3型
标准型:47,XX(XY) +21 占95%
减数分裂时染色体不分离所致
易位型:多为罗伯逊易位,占2.5-5%
D/G易位常见
嵌合体型:
正常与21三体细胞株混合,占2-4%
null正常人染色体null21-三体标准型: 47,XY,+21null易位型:46,XX,-14,+t(14q21q)21-三体综合征荧光原位杂交 (FISH)21-三体综合征荧光原位杂交 (FISH)因无有效的治疗方法,遗传咨询、预防为主因无有效的治疗方法,遗传咨询、预防为主咨询对象:
母亲年龄在35岁以上
已生育过先天愚型患儿或畸形死胎
有染色体畸变家族史:平衡易位携带者
经常接触放射线或化学物质的孕妇
产前诊断
传统:绒毛膜或羊水穿刺染色体核型分析
母体血清生化检测: AFP、HCG、E3
21-三体胎儿其孕母血AFP及E3降低,HCG增高