胰高血糖素样肽1的研究

· 24· 堂堡 生 月箜 鲞第 1期 Medical Recapitulate，Jan 2OO8，Vo1．14，N0．1 胰高血糖素样肽 1的研究 沙伟伟 ，谢 云 (天津医科大学代谢病医院糖尿病神经内科，天津 300070) 中国分类号：R587．1；R542．22 文献标识码：A 文章编号：1006—2084(2008)01—0024-03 摘要：胰高血糖素样肽 1(GLP-1)是由肠道内分泌 L细胞分泌的一种十分重要的肠促胰 岛 素，其在体内的主要生理学作用包括进食后刺激胰岛素的分泌和释放，促进胰腺 B细胞的增殖 并抑制其凋亡，抑制胰高血糖素的分泌，抑制胃的排空，促进饱食感产生等。GLP-1的受体分布 十分广泛，除了胰腺组织外，还分布于脑、肺、心脏、肾脏等，其分布的广泛性也决定其作用的广 泛性。近年来，人们对GLP-1的研究发现其对心脏具有保护作用，加强这方面的研究可能会为 临床上糖尿病及心脏疾病的治疗带来新的希望。 关麓词：胰高血耱素样肽 1；心脏保护作用；凋亡 Ret~ reh 0f~ aeogea-fike Pel~ide-1(Glicetln 1) SHA Wei-wei，XIE Yun．(Department ofNeurology of Diabetes， ofMetabolic Diseases Affdiated to Tianjin Medical University，Tiat~n 300070，Ch／na) Abstr~t：GLP-1 is an important incmin secreted by intestinal L cells，of which the main physiological effects a stimulatingthe secretionand releasing ofinsulin after eating．promotingthe proliferation ol~-cellin p∞cre∞while inhibiting its apoptceis，inhibiting the 8ecl~tion of hyporflyeosemia，inhibiting gastric evacu— ation，improving the feeling of overeating and 80 on．The distribution of GLP-1 receptor is wide，including brain，lung。heart，kidney besides l~ncl'e．a8，its catholicity in distribution results in the caotholicity in effects． Recent studies showedthat GLP-1 had protectiveeffect on heart，strengtheningthe effectsinthis aspectwill b|jllg hopeinthetreatment ofdiabetes and heartdiseasesin clinic． Key words：Glucngon-like poptide一1；Heart protective effect；Apoptosis 随着对胰高血糖素样肽 1(glucagon—like peptide．1，GLP．1) 研究的深入，其葡萄糖依赖性的降糖作用以及保护胰岛功能， 抑制食欲等作用已逐渐被人们所认识，而新近有许多研究证 实 GLP-1的受体广泛分布于身体的其他组织 ，为此其可能具 有更加广泛的作用，现就关于 GLP-1的研究新进展综述如下。 1 GLP-1简介 1．1 GLP-1的生化特征及其受体分布 GLP-1是一种主要由 远端回肠、直肠和结肠的 L细胞分泌的多肽激素，肠腔内的营 养物质如葡萄糖、脂肪等能直接刺激 GLP-1的释放⋯。据报 道，GLP-1的基础水平在 0．4×10 一1．4×10 mol／L，在进 食几分钟后，人体内的 GLP-1浓度开始升高，在餐后 30— 60min内达到峰值 ，高峰浓度为 10×10 一12×10 mol／L。 GLP-1在体内主要经过肾排泄和二肽酶Ⅳ的降解来代谢 ，其 代谢产物与GLP．1受体(GLP-1receptor，GLP一1R)结合起拮抗作 用 。]。GLP．1有 N端和 C端，N端与其生理活性有关 ，C端与 受体结合有关。二肽酶Ⅳ能催化水解 GLP-1 N端第 2位丙氨 酸，形成的 GLP-1(9 36)NH2失去活性 ，为 GLP-1R的体内天 然拮抗剂。GLP-1的生物半衰期较短，为 1—1．5rain，很快被 二肽酶Ⅳ所降解，因此，临床上很难检测其在血液中的浓度。 GLP-1的功能是由GLP-1R介导完成的。1987年，在大鼠 胰岛瘤细胞 RIN1046-38中检测到 GLP-1的结合受体，Thorens 等 在 1992年克隆了其受体。随后，在人 的胰岛、大脑、肺、 肾脏、胃、心脏等组织中都发现了该受体的存在。但在葡萄糖 代谢的主要外周组织中(如肝脏、骨骼肌、脂肪组织)中测不到 其受体，那么，是否存在第二受体或受体亚型?目前国内外研 究尚未得到证实。GLP．1R属于 G蛋白耦联受体 B家族(分泌 素家族)中的胰高血糖素受体亚家族。该亚家族最明显的特 征是相对较长的胞外 N端序列，通过 3个二硫键形成一球状 结构域。据研究，该区域由许多糖基 修饰，在配体结合过程中起着关键作 用，但将该结构域分离后发现其本身 并不足以与配体结合。实际上 ，胞外 环区域和 7个跨膜区段间通过特定氨 基酸残基之间的相互作用而形成复杂 的空间构象，对配体结合也起到了一 定 的作用 J。 1．2 GLP-1的生成及结构 1983年， 胰高血糖素的编码基 因被克隆。而 GLP一1是在分析胰高血糖素的前体基 因——胰高血糖素原(proglucagon，PG) 基因序列时发现的，该基因(PG基因) 可在胰腺的 a细胞和肠道的t细胞内 表达 。在这 两种 细胞 中 。基 因的初 级 转录和翻译产物均相同，但是基因的翻译后加工过程却不同。 在胰腺，胰高血糖素原被裂解为胰高血糖素(PG 33 61)、肠 高血 糖 素相 关 性 胰 多肽 (glicentin-related pancreaticpeptide， GRPP，相当于 PG 1—30)和胰高血糖素原主要片段。而在肠 道的L细胞中，胰高血糖素原被裂解为 GLP-1(PG78—107的 酰胺化产物)、GLP-2(PG 126 158)和肠高血糖素(PG1—69) (图 1) 。 肠 道最初产 生的 GLP-1是 37肽 ，为 PG 72—108的氨基 酸 序列。肠分泌的GLP-1(1—37)是无活性的肽链。需酶解切除 N端 6肽，成为具有生物活性的 GLP-1(7 37)，其 C末端甘氨 酸可以作为酰胺化酶的底物，这样 ，肠道中天然产生的 GLP一1 有 80％左 右为 G 1(7—36)酰胺 ，相当于 PG 78—107的酰胺 化产物，其序列在 目前已研究 的哺乳类动物 中均相 同” 。 C末端酰胺化增加了 GLP-1的体内稳定性。 2 GLP-1主要功能 2．1 GLP一1对胰腺的作用 2．1．1 刺激胰岛素分泌和生物合成 GLP-1具有葡萄糖依赖 性促进胰岛素分泌作用，由于这一特点，可避免引起严重的低 胰高血糖素原 1 30 33 61 78 107 1 l! J l墨 曼茎 I I J ： 【 I ： uJ 胰腺 l — 0 33 一 一 61 72 158 回 匾圃 [匪匹[]二=二][二 田 肠道 胰高血糖素原主要片段 l一 。． §9 7电 p7 l2§ #8 I! l l堕壹 蔓壅 I I ： I I ： l 垂直线代表胰高血糖素原的氨基酸裂解位点； GRPP，肠高血糖素相关性胰多肽 图 1 胰高血糖素原在胰腺和肠道不同加工过程示意图 维普资讯 http://www.cqvip.com 医学综述2008年 1月第 14卷第 1期 Medical Recapitulate,Jan 2008,Vo1．14,No．1 血糖，并且低剂量持续性注射 GLP-1可使 B细胞对葡萄糖 的 反应性恢复正常 。GLP一1通过 cAMP依赖机制引起胰岛素 基因的转录，从而增加胰岛素的 mRNA，表明 GLP-1也可以促 进胰岛素的合成。 2．1．2 增加胰岛 口细胞数量 许多体外研究显示，GLP一1具 有诱导 B细胞增殖和分化的直接作用。对胰岛细胞系大鼠胰 岛细胞瘤来源的胰岛素分泌细胞系、GLP一1具有生长因子样 作用，可以剂量依赖性地增加 DNA的合成 。Vahl等 研究 发现，GLP-1可促使肥胖的高血糖大鼠出现胰岛的生长，增强 B细胞 的增殖 。Leech等 “ 研究 发现 ，细胞 内 cAMP浓度 升高 可与鸟嘌呤核苷酸交换因子结合 ，形成 cAMP．鸟嘌呤核苷酸 交换因子，它可活化 Ras(小分子质量 G蛋白的一个亚族 )／丝 裂原活化蛋白激酶(mitogen—activated protein kinase，MAPK)信号 通路 ，该通路的活化可能在 GLP-1引起的 口细胞增殖中起着 十分重要 的作用 。 2．1．3 抑制胰高血糖素分泌 GLP一1不仅能葡萄糖依赖性的 作用于胰岛口细胞，也作用于胰岛 a细胞，抑制胰高血糖素分 泌，这一作用也是依赖于葡萄糖。因为分泌胰高血糖素的 Gt 细胞上不表达 GLP-1R，故对胰高血糖素分泌的抑制可能是通 过 GLP．1刺激胰岛素和生长抑素分泌增加的间接作用来实 现。 2．1．4 抑制胰岛 口细胞凋亡 对 STZ鼠的胰岛细胞、离体的 人类 口细胞以及胰腺癌细胞进行凋亡诱导试验，结果均发现 GLP-1和 exendin一4减少了胰岛细胞 的凋亡 ” 。这种作用 可 能是由其受体介导的。Hui等 通过对 MIN6细胞的研究发 现，其受体的激活是与 cAMP及蛋白激酶 A磷酸化耦联 的，通 过一系列信号转导途径阻止细胞的凋亡。Farilla等 则发 现，GLP-1降低了凋亡基因 caspase一3 mRNA的转录水平及转录 后活性 ，同时上调 了抗凋亡基 因 Bcl一2及Bcl—xL的表达水平 。 2．2 GLP-1的胰腺外作用 2．2．1 GLP-1在神经组织 中的作用 GLP一1R在下 丘脑 、脑 干 及小脑 中均 有表达 ，提示 其在 脑 内可 能有 一定 的生 理功 能 。 最近有研究表明，餐后 GLP一1的分泌可以促使饱食感的产生， 从而起到摄食终止信号的作用 ，研究发现这种作用与大脑调 节摄食中枢的激活有关“ 。但是，也有研究显示 GLP一1R基 因剔除的小鼠并不一定产生糖尿病或肥胖，表明与 GLP-1R相 关的信号通 路对 长期体质量控 制无显著 影响，或者是 当 GLP-1R基因剔除后 ，机体启动了其他的代偿机制。另外有证 据表明，GLP一1对于维生素 引起的周围感觉神经的损伤能 够起到保护作用 。 2．2．2 对胃肠道功能的影响 在对鼠、猪和人的一系列研究 中发现，GLP一1可抑制 胃肠道蠕动和胃液分泌，延迟 胃排空。 在 2型糖 尿病患 者中 ，GLP-1可 剂量依 赖性 地抑制 胃排空 ，在 外周血胰岛素水平并未升高的情况下明显降低餐后血糖浓 度 。同时，GLP-1还能高效地抑制胃液分泌。在为控制消 化性溃疡而切断迷走神经的患者中，这种调节作用也消失 ，表 明迷走神经在这一生理机制中发挥着重要作用。 3 GLP-1对心脏的作用 3．1 GLP-1对心脏的保护作用 GLP-1不仅在人的胰 岛、大 脑、胃等存在着受体，在心肌细胞表面也有表达，最近有研究 发现，GLP一1具有心脏保护作用并且该作用可能与其抑制心 · 25 · 肌细胞凋亡有关。 研究表明，在心肌缺血／再灌注过程中，心肌细胞损伤不 但有坏死，也存在凋亡。心肌的缺血与缺血／再灌注损伤的细 胞凋亡有如下特点 ：①缺血早期以细胞凋亡为主。②梗死灶 周边部分以细胞凋亡 为主。③轻度缺血 以细胞凋亡为主。 Kajstura等 研究认为，细胞凋亡是急性心肌梗死时心肌损伤 的主要形 式 ，而细胞坏 死是 随后发 生的 。许 多细胞 因子 及激 素被发现参与了心肌细胞凋亡的过程，如胰岛素样生长因子、 转化生长因子 口、糖皮质激素等。最新的研究发现，GLP-1也 参与了心肌细胞的凋亡过程 ，并且可能具有抑制心肌细胞凋 亡 ，保护心脏作用 。 ~4tz&ros等 通过对急性心肌梗死和血管成形术后有收 缩功能障碍的患者进行研究，发现 GLP-1能够改善这些患者 的左室功能。并选取急性心肌梗死患者和成功的血管成形术 后左室射血分数 <40％的患者，在其基本治疗的基础上以1．5 pmol／(kg·min)的速度 连续 72h输入 GLP-1，发现 GLP一1能够显 著改善这些患者的左室射血分数、改善局部及整体的室壁运 动指数，并且这种作用与发生心肌梗死的时间和部位无关 ，试 验过程中患者只有短暂的胃肠道反应，说明 GLP一1具有很好 的耐受性 。 Zhao等 通过对大鼠离体正常心脏和心脏的缺血再灌 注模型进行研究，发现 GLP-1可以直接作用于正常心脏 ，增加 正常离体心肌的葡萄糖的摄取，使心肌收缩力减低，这种作用 可能是不依赖胰岛素而由 GLP一1直接作用于心脏而产生的。 然而，GLP-1对于促进缺血后左心室功能的恢复，以及增加缺 血后心肌的葡萄糖摄取的作用与胰岛素的作用非常相似，可 能是依赖胰岛素而间接产生的。 目前 ，国内尚无关 于此项研究 的相关报道 ，国外对 于 GLP-1对心肌缺血损伤后的恢复和梗死面积的作用 以及相关 机制的研究报道也较少 ，且具体结果仍存在争议。Kavianipour 等 报道，在猪的心肌梗死的模型研究中，GLP-1对心肌葡萄 糖的利用和梗死面 积并无 影响 。因此 ，关 于 GLP一1对 心肌是 否存在保护作用及其具体的机制如何仍有待于进一步研究。 另外 ，有研究表明，GLP-1能够激活胰腺和胰岛素瘤细胞 的抗凋亡信号途径，如磷脂酰肌醇一3一激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI K)和 MAPK途径，已经证实，这些激酶(PLK、MAPK 等)同样具有保护心肌的作用 ，因此，Bose等 猜测 GLP-1能 够直接作用于心脏，通过激活一系列信号途径来保护心脏。 Bose等 通过在大鼠离体心脏的缺血／再灌注模型中研究发 现，在缺血前给予 GLP-1治疗 ，可 以显著减小梗死面积，而这 种保护作用可以被 GLP一1R拮抗剂 exendin(9 39)、cAMP抑制 剂 Rp—cAMP、PI3K抑制剂 LY294002以及 p42／44MAPK抑制剂 U0126所阻断。蛋白印迹分析表明，给予 GLP-1治疗后，促凋 亡蛋 白发 生了磷酸化 ，抑制 了心肌 细胞 的凋 亡。此项研 究首 次阐明了在大鼠完整的离体心脏中GLP-1对抗心肌梗死的作 用，并提出 GIJP一1对心肌的直接保护作用可能与激活多种激 酶(如蛋白激酶 A、PI，K、MAPK等)从而抑制心肌细胞的凋亡 有关 。 3．2 GLP-1介导的心肌细胞抗凋亡信号转导途径 细胞的 抗凋亡作用是生物机体为了适应环境变化 ，维持生理平衡的 一 种主动的自我保护行为。凋亡或抗凋亡均是多样性、耦联 维普资讯 http://www.cqvip.com · 26 · 匿堂 姿 8年 1月第 l4卷第 1期 Medical Recapitulate，Jan 2008，Vo1．14，N0．1 性、多途径的信号转导过程。细胞抗凋亡的信号转导是在内 外生存因子的刺激下，激活 PI l(，蛋白激酶 B(protein kinase B， AKT)、细胞外信号调节激酶(extracellular-signal regulated kinase， ERK)、核因子 tcB、NO等多种信号耦联途径，抑制细胞凋亡。 目前 ，GLP-1抑制心肌细胞凋亡的机制尚不完全清楚 ，根 据 Bose等 的研究推测，GLP-1可能是通过 cAMP、PI3K以及 MAPK依赖性途径来介导其抗凋亡作用的。 3．2．1 cAMP相关途径 在大多数细胞类型中，核因子 B的 激活可诱导编码凋亡抑制蛋白C—IAP1、C—IAP2基因表达，诱导 抗凋亡基因 Bcl一2、Bcl-xL的表达。研究表明，核因子 B系统 的激活可以有多条途径，包括 cAMP-蛋 白激酶途径中活化的 蛋白激酶 A可直接激活核因子 B系统，GLP-I介导的抗心肌 细胞凋亡作用是否与该途径有关，尚有待于进一步证实。 3．2．2 PI3IGAKT途径 K与 AKT是促进抗细胞凋亡作用 的重要调节因子，其过量产生可抑制细胞 的凋亡。AKT是 K的靶蛋白之一，AKT的激活过程可被 K抑制剂 wort— mannin、1y294002所阻断，且 AKT的抗凋亡作用被抑制。因此 ， 推测 GLP-1的刺激信号可能通过增 加 K的活性而上调 AKT通路的活性 ，发挥其抗凋亡作用。 3．2．3 MAPK途径 MAPKs参与细胞凋亡的信号转导过程。 MAPKs级联反应包括 3个顺序的活化过程：MAPKK激酶、 MAPK激酶与 MAPK。每一种激酶又由不同成分组成：MAPKK 激酶由一种苏氨酸蛋白激酶(C．RAF)、一种苏氨酸蛋 白激酶 (B—RAF)、MEK激酶(MEK kinase，MEKK)等组成，MAPK激酶由 MAPIqERK激 酶 (MAPK／ERK kinase，MEK)、SAPK／ERK激 酶 (SAPK／ERK kinase，SEK)、MAPK激 酶 3(mitogen—actived protein kinase kinase3，MKK3)、MAPK激 酶 6(mitogen-actived protein ki— nabe kinase 6，MKK6)等组成 ，而 MAPK包括 ERK、应激活化蛋 白激酶(JNK／SAPK)、p38。MAPK家族有多个成员及多条反应 途径，其中 RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的活化能促进细胞 的增殖，抑制细胞的凋亡。由于 Bose等 研究发现 GLP．1介 导的抗心肌细胞凋亡作用可以被 ERK抑制剂 U0126所阻断， 因此推测其抗凋亡作用可能与激活该通路有关。 总而言之，GLP-1介导的心肌细胞抗凋亡信号转导途径 及机制尚不完全清楚，有待于进一步研究证实。 4 展 望 综上所述 ，GLP-1对于糖尿病治疗领域具有十分重要的 作用，并且一些相关的用于治疗糖尿病的药物已处于临床试 验阶段。另外 ，GLP-1对于缺血，再灌注心肌细胞具有直接的 保护作用，并且这种保护作用可能与其抑制心肌细胞的凋亡 有关 ，但其抑制心肌细胞凋亡的信号转导途径及机制目前 尚 不完全清楚，因此加强这方面的研究有助于探索 GLP-1用于 治疗心脏疾患的新途径，为今后治疗糖尿病及心脏疾病提供 一 种新方法。 参考文献 ： [1] WasadaT．Glucagon-likepoptide-1(GLP-1)[J]．NipponRinsho，2004， 62(6)：1175—1180． [2] Rolin B，Deacon CF，Cart RD，et a1．The major glucagon-like popfide一1 metuboli~，GLP'1一(9—36)一amide 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