胰高血糖素样肽-l及其类似物研究进展

泰 山 医 学 院 学 报 JOURNAL OF TAISHAN MEDICAI COLLEGE V01．32 No．3 201 1 233 胰高血糖素样肽一1及其类似物研究进展 宋佃卫。 王德才 窦桂芳 (1．泰山医学院药理学教研室，山东 泰安 271016； 2．中国军事医学科学院九所，北京 100850) 关键词：胰高血糖素样肽-1；胰岛p细胞 ；进展 中图分类号 ：R961 文献标识码：A 文章编号：1004-7115(2011)03-0233-05 随着人民生活水平的 日益提高，我国居民饮食 结构有了全面的改善，但也导致了糖尿病发病率居 高不下。糖尿病成为继心脑血管疾病和肿瘤之后危 害人类健康的“第三杀手”。自2O世纪末以来，人 们对内源性胰高血糖素样肽一1(glucagon like pep— tide．1，GLP．1)的结构、生理功能等进行了深入研究， 现对 GLP一1及其类似物的最新研究进展作一综述。 1 GLP．1 1．1 GLP．1的来源 胰高血糖素样肽(GLe)是胰高血糖素基因的产 物，由胰高血糖素原通过翻译后加工形成多个活性 肽，主要包括 GLP一1和 GLP-2。胰高血糖素原是 由 160个氨基酸组成的蛋白质，其中第 33—6l位氨基 酸序列编码胰高血糖素，第 72～108位和第 126～ 158位分别编码 GLP一1和 GLP-2。其在不同组织内 被加工成不同产物，在胰腺经激素原转化酶的作用， 被转化为胰高血糖素，在肠道则被转化为 GLP一1和 GLP-2。其中 GLP．2能促进正常小肠黏膜生长，并 能促进慢性肠病及放射性损伤的肠上皮的修复和愈 合⋯。GLP 1主要由远端回肠及结肠的 L细胞分 泌，它通过 G蛋白偶联受体通道发挥更广泛的生物 学效应，该通道在胰岛、肺、胃肠道、中枢神经系统中 均有达。 1．2 GLP一1生理及代谢特征 GLP．1的相对分子质量是 3298，人体内基础水 平在0．4—1．4 pmol／L，进食几分钟后体内的GLP一1 浓度开始升高，餐后 30—60 min内达到 l0—12 pmol／L峰值，但很快被体内广泛表达的二肽基肽酶 IV(DPP．IV)所降解。DPP—IV可特异性识别 GLP一1 的 端筮三僮西氢酸残基，并从此处切除二肽使 GLP一1失活 J。GLP一1在体 内主要以 GLP一1(7—36) NH2和 GLP一1(7—37)NH2两种形式存在，前者比后 者在体内有更长的半衰期，酰胺化的肽链更稳定， 二者具有相似的生物学活性。肾脏在 GLP—l代谢 过程中起重要作用，大鼠肾切除后 GLP一1的代谢率 下降，肾功能衰竭的患者血浆 GLP一1水平升高，提 示肾脏参与了 GLP一1的清除，其生物半衰期仅2～6 min[引 。 1．3 GLP一1受体作用机制 GLP一1受体是一个与G蛋白偶联的含有7个跨 膜结构的胰高血糖素受体家族成员，主要信使为 cAMP。当 GLP一1与受体结合后，通过 G蛋白激活 腺苷酸环化酶 ，使细胞内 cAMP水平升高，导致细胞 膜K 通道关闭，细胞去极化，诱发电压依赖性Ca。 通道开放，细胞外 ca 内流，胞 内ca 浓度升高而 触发胰岛素的合成和释放。cAMP水平升高又激活 蛋白激酶A(PKA)，使相关蛋白磷酸化，进而刺激 B细胞胰岛素基因的转录和翻译，形成一种互动的 良性循环 J。当把实验小鼠 p细胞膜上 GLP一1受 体基因敲除后，GLP一1使胞内 cAMP升高作用减 弱 。 1．4 GLP一1的生理功能 1．4．1 促进胰岛素的合成和分泌 GLP-1促进胰岛素合成和分泌的作用是通过胰 腺 B细胞膜上 GLP一1受体实现的。有人将非空腹 大鼠麻醉后分离胰腺 ，进行原位灌注，测定其胰岛素 分泌量。与基础分泌量相 比[(1．4 ±0．5)pmol／ min]，用 3 mmol／L葡萄糖和 GLP一1一起灌注，胰岛 素分泌量未增加 [(2．0 ±0．6)pmol／min)]，而用 作者简介：宋佃卫(1984一)，女，山东德州人，硕士研究生，主要研究方向：临床药理学与药物代谢动力学。 泰 山 医 学 院 学 报 JOURNAL OF TAISHAN MEDICAL COLLEGE Vo1．32 No．3 201 1 1 1 mmol／L葡萄糖和 GLP一1灌注则可引起胰岛素的 双相分泌；加用 GLP一1后，第二相胰岛素分泌显著 增加 [(115．4 4-14．1)pmol／min VS(30．1±7．6) pmol／min，P <0．001] J。实验证明 GLP一1刺激 胰岛素分泌有葡萄糖依赖性。血糖愈高，其作用愈 强，血糖下降时GLP一1促进胰岛素合成和分泌的作 用减弱。 1．4．2 抑制胰高血糖素的分泌 GLP一1对胰高血糖素的分泌也有调节作用，部 分是通过增加生长激素释放抑制激素的分泌，部分 则是对 仪细胞的直接作用。胰高血糖素分泌减少 使肝脏葡萄糖输出下降，进而使清晨空腹血糖水平 保持正常川。 1．4．3 保护胰腺B细胞 在人的一生中胰岛不间断的重塑更新，一般认 为该过程是预防糖尿病所必需的。GLP一1通过抑制 p细胞凋亡和促进 p细胞增殖，从而GLP一1在胰岛 重塑过程中发挥重要作用。有人用新鲜分离的人胰 岛进行的对照研究显示，在体外用 GLP一1处理胰岛 可减少 13细胞的凋亡。实验第 3天，用 GLP一1处理 的样本中凋亡细胞核占6．1％，而在对照样本中这 一 比例为 15．5％ (P <0．01)；在第 5天，则两组 凋亡比例分别为8．9％ 和 18．9％ (P <0．01) J。 Bul0仕a等【9 发现，GIjP一1能促使胰腺导管内皮细胞 转化为胰岛素样细胞，促进 p细胞的分裂和分化， 给予永久性胰腺上皮细胞(IMPE)GLP．1后能促使 胰岛素分泌，所以GLP一1是胰腺内分泌分化的一个 决定因素。p细胞功能的进行性减退是糖尿病的主 要病理变化之一，GLP一1能减少 B细胞凋亡和促进 细胞增殖，从而显著增加 p细胞的数量，对于2型 糖尿病的治疗尤为重要。 1．4．4 降低体重 有研究[10j表明，大脑也能合成 GLP一1，动物和 人类注射 GLP一1可以增加饱食感，减少食物的摄 人，这可能与外侧下丘脑、脑丘背内侧核和下丘脑腹 内侧等多个大脑区域分布有丰富的 GLP一1受体有 关。GLP．1能抑制餐后 胃排空和减少胃酸分泌，可 通过抑制迷走神经而抑制胃和十二指肠的蠕动，增 加幽门部的压力从而延缓胃排空，降低食欲。给正 常个体静脉注射 GLP一1可使50％的个体胃排空时 间由(28 4-2)min延长到(50 4-9)min¨ 。GLP一1通 过以上多种途径产生减轻肥胖降低体重的作用。临 床实验【】2J证明，给2型糖尿病患者使用GLP．1激活 剂后，体重平均下降5．3 kg，平均维持时间为3年。 2 GLP一1类似物 2．1 肽类 2．1．1 Exenatide 本产品源于对一种毒蜥唾液的研究。希拉毒蜥 (Heloderma suspeetum)分布于美洲地区，该动物每年 仅仅进食4次即可以，断食期间，胰腺关闭，不分泌 胰岛素，进食时，才有胰岛素分泌。这种现象引起人 们的研究兴趣。后有研究者利用高效液相层析方法 分析这种毒蜥的唾液，结果分离到一个特殊蛋白质 峰值。测序发现，它由 39个氨基酸残基组成，与 GLP。1有53％的同源性，将其命名为 Exendin-4【】引。 由于天然产物来源有限，美国 Amylin公司和 Liuy 公司联合研制化学全合成 Exendin-4，将其命名为 Exenatide，中文名为艾塞那肽，商品名为 Byetta， 2005年被美国和欧洲批准用于口服抗糖尿病药物 无效的’2型糖尿病患者的辅助治疗。该制剂现已在 我国上市。国内对应产品艾塞那肽、注射用艾塞那 肽、艾塞那肽注射液也分别于2005和2006年获新 药l临床注册。Exenatide是天然的 GLP．1受体激动 剂，对于二肽基肽酶 IV有高度抵抗作用，血浆半衰 期可以长达6O～90 min。本品与胰岛素降低糖化血 红蛋白的作用相当，但它能更好地控制餐后血糖且 不易引起低血糖反应，同时可以降低体重，因此，更 适用于肥胖的糖尿病患者 引¨，并且能够促进 p细胞 增殖，抑制胰岛细胞的凋亡，维持胰 岛的良好功 能u 。约40％ 一50％患者用药后体内出现抗 Ex— enatide抗体，但抗体滴度很低(1：125)，且在大多 数病例中，还没有观察到抗体的形成与 Exendin-4 降血糖活性下降之间有直接的相关性；但是当抗体 滴度较高时，可能会影响Exendin-4的活性L1引。临 床研究Ⅲ 表明Exendin-4的不良反应多为轻度和中 度，恶 tY为最常见的与剂量相关的不良反应。恶心 症状(43．5％)在最初的8周治疗中最普遍，随着治 疗的继续，恶心症状逐渐减轻；10％以上的患者出现 低血糖(19．6％)、腹泻(12．8％)和呕吐(12．8％ )， 此外，本品可引起头晕、头痛、食欲减退、体重减轻 等，但无须因此调整剂量，随着用药时间的延长不良 反应可望减轻减少。近来，怀疑 exenatide与急性胰 腺炎有关，美国FDA收到这方面的共30份，在 该药说明书中已增加有可能引起急性胰腺炎的警 告。为了进一步评估该药的安全性和有效性，还有 必要继续对本药进行追踪。 2．】．2 Exenatide I．AR 泰 山 医 学 院 学 报 JOURNAL OF TAISHAN MEDICAL C0I EGE V01．32 N0．3 201 1 235 Exenatide LAR是 Amylin，Alkermes和 EliLilly 公司共同开发的一种由聚合物微球包裹的 Exenati— de长效缓释制剂。目前，Exenatide LAR完成 III期 临床研究阶段，正等待上市。Exenatide LAR每周只 需注射一次，而 Exenatide每天需要注射两次。2006 年 11月 Kim等 公布了一项 Exenafide长效注射 剂的Ⅱ期临床研究结果，Exenatide LAR能够显著降 低口服二甲双胍或饮食运动控制无效患者的糖化血 红蛋白、空腹血糖和体重。一项3O周的临床研究结 果 表 明 引，Exenatide LAR 组 HbAlc平 均 下 降 1．9％，统计学研究表明与治疗前有着显著性差异， Exenatide一般只能降低 1．5％。除了具有恶心、呕 吐等胃肠道不 良反应，长期使用 Exenafide LAR后 67％的患者产生抗体，而 Exenatide为 38％，Exenati— de LAR产生抗体的几率高于 Exenatide_20 J。尽管抗 体的形成与降血糖作用之间的相关性不明确 ，但抗 体滴度较高时，可能会影响其降血糖活性 ¨。 2．1．3 Liraglutide Liraglutide又名 NN221 1，由 Novo Nordisk公司 研发。2009年 7月 3 13，Liraglutide获欧盟管理当 局上市批准。Liraglutide的降糖效果可以称之为 “智能降糖”，它的降糖作用会随血糖水平的高低而 自动“开关”，因此患者很少出现低血糖反应。其氨 基酸序列与人 GLP一1具有97％同源性 ，对 GLP一1的 天然结构有两处修饰：34位 Arg被 Lys替代，在 26 位的Lys上增加了一个 16碳的脂肪酸，脂肪酸是通 过谷氨酰基连接到 Lys26上的，该衍生物在体内可 借助酰胺键与血浆白蛋白形成复合物，减少二肽基 肽酶 Ⅳ 的降解作用，半衰期可以长达 1O～14 h。在 一 项为期 14周有 377名患者参与的临床研究中， 1．25和 1．9 mg／日的 Liraglutide单药治疗可以使 HbA1c下降约 1．7％，与安慰剂比较，P <0．0001。 接受 Liraglutide 1．9 mg／日治疗的患者体重平均减 少 3．0 kg，并且体重减少呈剂量依赖性 。在一项 l临床研究中单独使用 liraglutide，实验者没有出现低 血糖事件，但同样具有恶心、呕吐等胃肠道不良反 应 。虽然 liraglutide与 GLP一1有高度的相似性， 但没有人产生抗体 ]。2009年，Novo Nordisk公司 公布了为期 26周的 LEAD-6研究结果 J，此项研 究包括 15个国家的464名使用二甲双胍类和磺脲 类药物已无法控制 2型糖尿病的患者，研究中将患 者分为 2组，平行使用 Liraglutide(1．8 mg，每天 1 次)及 Exenatide(10 g，每天 2次)。研究结果表 明，与Exenatide比较，Liraglutide在降低糖化血红蛋 白含量方面发挥的作用更为显著 (Liraglutide降低 1．12％，而使用 Exenatide只降低 0．79％，P<0． 0001)；在减轻体重方面两者并无较大差异(Liraglu— tide体重减轻3．24 kg，而 Exenatide减轻 2．87 kg)。 2．1．4 血浆白蛋白重组肽类 2．1．4．1 CJC一1131 CJC一1131是 由 Co~uChem公 司开发的一种 GLP一1与血浆白蛋白重组肽，是 GLP一 1经化学修饰后的多肽。为了抵抗 DPP—IV的降解， 将 GLp．1 N端第 2位 L一丙氨酸(L—Ala)用 D．Ala替 换，并且在 C端的 Lys氨基上连接一个酰胺类化合 物，既具有与白蛋白同样长的半衰期 ，又具有 GLP—l 的生理活性。在动物实验中 CJC．1131能增加胰岛 B细胞团和改善 p细胞功能 引，但 CJC一1131体内 识别 GLP一1受体 的能力较差，活性降低，但因为在 人体内半衰期比较长(约 1O d)，健康成人约为 8．9 ～ 14．7 d，2型糖尿病患者约为9．1～13．8 d，所以能 部分抵消了上述不足 。目前 CJC一1131处于 III 期临床研究阶段。 2．1．4．2 CJC一1134 PC 即 PC—DAC M：Exendin-4， 是由ConjuChem公司采用 PC．DACTM技术开发的一 种 Exendin-4与血清 白蛋白重组肽，而不是 GLP一1 与白蛋白的重组。目前处于Ⅲ期I 床研究阶段。一 项在 58名 2型糖尿病患者中进行的双盲安慰剂对 照临床实验表明 ，单次皮下注射CJC一1 134一PC可 以显著降低2型糖尿病患者至少一周的空腹血糖以 及随机血糖和体重，并具有 良好的耐受性。体外实 验研究表明，CJC一1 134一PC能增加胰岛 B细胞 cAMP 的生成，与Exendin-4的体外活性相似(CJC．1 134．PC 的Ec50为3．47 nmol，Exendin-4为2．62 nmo1) 引。 2．1．4．3 Albugon 也称为 GSK 716155、albiglu— tide，是由葛兰素史克(Glaxo SmithKline，GSK)公司 开发的一种GLP一1二聚体与血清白蛋白重组肽，目 前处于Ⅲ期临床研究阶段。对2型糖尿病患者的研 究表明[29j，Albugon的体内半衰期较长，约为 6—7 d，可以每周皮下注射 1次。它能够显著降低2型糖 尿病患者的餐后及空腹血糖。常见的不良反应是头 痛、恶心等。其药效学和药动学不受注射部位的影 响。但 Albugon与 GLP一1受体亲和力较弱，其体外 活性仅是 Exendin-4的 1％ 。 2．1．5 生物表达的重组肽 重组 Exendin-4人血清白蛋白融合蛋白(rEx-4／ HAS)可以在毕赤酵母中表达，并可以作为制备方法 用于工业化生产。rEx-4／HAS可以与 GLP一1受体结 合 ，在体外促进 cAMP生成。在体内rEx-4／HAS可 泰 山 医 学 院 学 报 JOURNAL OF TAISHAN MEDICAL COLI正GE V0】．32 Nn 3 2O1 l 有效地降低血糖和改善糖尿病db／db小鼠的葡萄糖 耐量，利用猴的药代动力学研究也显示 rEx-4／HAS 具有较长的血浆半衰期。但是其体外生物活性仅是 Exendin-4的5％，可能是因为与白蛋白融合后空间 位阻的影响 。 2．1．6 谊生泰[rhGLP一1(7-36)] 上海华谊集团的“谊生泰”是我国首个拥有自 主知识产权的肠促胰岛素分泌肽类药物。GLP．1是 由末端空肠、回肠和结肠的L细胞分泌的葡萄糖依 赖性的肠降血糖多肽激素，GLP一1(7—36)为 GLP一1 的活性氨基酸序列，而“谊生泰”[rhGLP一1(7—36)] 是该公司通过基因重组技术制备得到的该段活 性氨基酸序列。目前，“谊生泰”已进人Ⅲ期临床试 验，这着首个国产肠促胰岛素分泌肽类药物已 进入“上市倒计时”。预计到2012～2014年，2型糖 尿病患者有望用上这种国产生物新药。 2．2 非肽类小分子GLP—l受体激动剂 上述的多肽类 GLP一1类似物口服无效，均需要 皮下注射使用，长期应用会引发皮肤炎症、皮疹，并 影响患者依从性。所以人们一直致力于开发口服的 非肽类小分子化合物。中国科学院上海药物研究所 报道了一个口服有效的治疗Ⅱ型糖尿病的小分子化 合物 Boc5，其结构如图 1。其能够促进大鼠胰岛中 葡萄糖刺激的胰岛素分泌，降低db／db小鼠的糖化 血红蛋白，较少小鼠的摄食量，并且这些作用均能被 GLP．1受体阻断剂 GLP一1(9—39)所阻断，提示它可 能是一种非肽类 GLP一1受体激动剂 J。Boc5能够 持续改善糖尿病小鼠的血糖，降低其体重，是目前唯 一 种具有多种抗糖尿病药理作用的非肽类小分子 GLP一1受体激动剂。 图1 Boe5结构图 综上所述，GLP一1及其类似物的发现为糖尿病 的治疗提供了新思路和新方法，其能从多条途径降 低血糖，同时还能改善胰岛 p细胞功能，降低体重 等作用，并具有长效且不易引起临床低血糖反应，优 于传统的降血糖药物。但是现有的 GLP．1类似物 大部分是肽类，必需注射使用，所以存在患者依从性 差，应用不方便等缺点。因此，改善肽类 GLP．1类 似物药动学特点，寻找非肽类小分子的 GLP．1受体 激动剂将具有重要的意义。我国自主研发的小分子 化合物 Boc5具有较强的GLP一1受体激动活性，具有 良好的开发应用前景。 参考文献： [1] Rowland KJ，Bmb~er PL．Life in the crypt：a role for glucagon— like peptide-2[J]．Mol Cell Endoefinol，2008，288(12)：63-7O． [2] Bmb~er PL，Drueker DJ．Minireview：glueason-like peptides regulate cell proliferation and apoptosis in the pancreas，gut，and central nel'vous system[J]．Endocrinology，2004，145(6)：2653． 2659． [3] Dennis MS，Zhang M，Meng YG，et a1．Albumin binding柚a general strategy for improving the pharmaeokinefies of proteins[J]． J Biol Chem，2002，277(38)：35035-35043． [4] Vahl TP，Tauchi M，Durler TS，et a1．Glueagon—like peptide-1 (GLP一1)receptors expressed on nerve terminals in the portal vein mediate the effects of endogenous GLP-1 on glucose to lerance in rats[J]．Endocrinology，2007，148(10)：49654973． [5] Holst JJ．Glucagon—like peptidel(GLP·1)：all intestinal hot- mone，signaling nutritional~undance，with ann unusual therapeu— tic potential[J]．Mol Endocriol，2003，17(2)：161·171． [6] De Heer J，Hoist JJ．Sulfonylurea compounds uncouple the sh· cose dependence of the insulinotropie effect of glucagon·-like pep·· tide 1[J]．Diabetes，2007，56：4384}3． [7] Drueker DJ．The biology of ineretin hormones[J]．Cell Metab， 2006，3：153—165． [8] Farilla L，Bulotta A，Hirshberg B，et a1．Glueagon-like peptide 1 inhibits cell apoptosis and improv~ glucose responsiveness of freshly isolated human islets[J]．Endocrinology，2003。144： 5149-5158． [9] Bulotta A，Hui H，Anastasi E，et a1．Cultured pancreatic ductal calls undergo cell cycle redist-ribution and B-cell-like differentia- tion response to glucagon—like peptide一1[J]．J Mol Endocrinol， 2002，29：347-360． [10] DruckerDJ，Nauck MA．The incretin system：glucagon—like pep· tide一1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase4 inhibitom in type 2 diabetes[J]．Lancet，2006，368(11)：1696-1705． [11] Little TJ，Piliehiewiez AN，Russo A，et a1．Eff~ts ofintravenous glueagon-like peptide·-1 on gastric emptying and intragastrie dis-· tribution in healthy subjects：relationships with postprandial glyee- mic and insulinemic responses[J]．Clin Endocrinol Metab， 泰 山 医 学 院 学 报 JOURNAL OF TAISHAN MEDICAL COLLEGE Vo1．32 No．3 201 1 [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19] [2O] [21] [22] 2006，91(5)：1916—1923． Stonehouse A，Guan X，Holeombe JH，et a1．3．5 years of ex— enatide maintained progressive weight reduction and wa8 associat— ed with improvements in cardiovascular risk factors in patients with type 2 diabetes(T2DM)[J]．Obesity，2007，15：A85． Eng J，kleinman WA，SinghL，et a1．Isolation and eharaeteriza— tion of exendin-4，all exendin—an alogue，from Heloderma suspect— um venom．further evidence for an exendin-4 receptor on dispers— ed acini from guinea pig panrcas[J]．Biol them，1992，267： 7402-7405． BrodowsRG，QuY，JohnsD，eta1．Quantifyingthe effect of cx- enatide and insulin gl~rglne on postprandial glncosc excumlons in patients with type 2 diabetes[J]．Curt Med Res Opin，2008，24 (5)：1395-1397． Lupir，Mancarella R，Delgu erra S，ct a1．Effects ofexendin-4 on islets from type 2 diabetes patients[J]．Diabetes Obes Metab， 2008。10(6)：515—519． Drueker DJ，Nauck MA．The ineretin system：glueagon-like pep· tide—l receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitom in type 2 diabetes[J]．Lancet，2006，368(11)：1696-1705． 1hz JL，Baker DE，Setter SM，et a1．Exenatide：an incretin mi— metie for the treatment of type 2 diabetes meUitus[J]．Clin T— her，2006，28(5)：652—665． Kim D，Macconell L，Zhuang D，et a1．Effects of once weekly dosing of a long—acting release formulation of exenatide on ucose control and body weight in subjects with type 2 diabetes[J]．Di— abctes Care，20o7，3O(6)：1487—1493． Drueker DJ，Bust JB，Taylor K，et a1．Exenatide once weekly versustwice dailyforthetreatment oftyp e 2 diabetes：arandom· ized，open-label，non-inferiority study[J]．Lancet，2008，372 (9645)：1240—1250． Byetta(exenatide injection)Prescribing Information[C]．Amylin Pharmaceuticals，San Diego，California，2007． Vilsboll T，Zdravkovic M ，Le—Thi T et a1．Liraglutide，a long— acting human gincagon-like peptide—l analog，given as monother- apy significantly improves glycemie control and lowers body weight without risk of hyp oglycemia in patients with type 2 diab e— tes[J]．Diabetes Care，2007，30：1608-1610． Seino Y，Rasmussen MF，Zdmvkovic M，et a1．Dosedependent improvement in~ycemla with once--daily liraglutide without hypo·- glyeemia or wefght gain：a double-blind randomized，controlled trial in Japanese patients with type 2 diabetes[J]．Diabetes Res [23] [24] [25] [26] [27 3 [28] [29] [30] [31] [32] Clin Pract，2008，81(2)：161—168． Feinglos M N．Effects of liraglutide(NN221 1)，a long-acting GLP-1 analogue，on glyeaemic control and bodyweight in subjects with type 2 diabetes[J]．Diabetic Medicine，2005，22(83)： 1016一lO23． Buse JB，Rosenstock J，Sesti G，et a1．Liraglutide once a day versn$exenafide twice a day for type 2 diabetes：a 26-week r／In— domised，parallel—group，multinational，open-label trial(LEAD一 6)[J]．[~eet，2009，374(9683)：39-47． Leger R，Thiban deau K，Robitaille M，et a1．Identification of CJC·1131··albumin bioconjugate as a stable and bioactive(7-36) analog[J]．Bioorg Med Chem Lett，2004，14(17)：4395-4398． Brubaker PL．Incrctin-based therapies：mimetics versus protease inhibitors[J]．Trends Endecrlnol Metab，2007，18(6)：240． 246． Safety and pharmaeodynamics of cJC一1 134-PC．a novel GLP-1 receptor agonist，in patients with type 2 diabetes mellitus．ht— tp：／／www． medkb． com／Uwe／Forum． aspx／diabetes-forum／ 18O94． Bagglo LL，Huang QL。Cao XM。et a1．An albumin-exendin-4 conjugate engages central and peripheral circuits regulating mR— fine energy and glucose Homeostasis[J]．Gastroenterology， 2008，134(4)：1137-1147． Matthews JE，Stewart MW ，Deboever EH．Pharmacodynamics， pharmacokineties，safety and tolerability of albiglutide，a long- acting GLP-1 mimetic，in patients with type 2 diabetes[J]．J Clin Endoerin Metab，20O8，93(12)：4810·4817． Baggio LL。Huang Q，Brown TJ，et a1．A recombinant human glucagon·like peptide(GLP)一1-albumin protein(albugon)mim- its peptidergic activation of GLP-1 receptor—dependent pathways coupled with satiety。gastrointestinal motility，and uc08e home- ostasis[J]．Diabetes，2004，53(9)：2492-2500． Huang YS，Chen Z。Chen YQ，et a1．Preparation and character- ization of a novel exendin-4 human serum albumin fusion protein expressed in Pichia pastoris[J]．J Pept Sci，2008，14(5)： 588．595． Su H，He M，“ H，et a1．Boo5，a non-peptldic ghcagon-like Peptide一1 reeeptor agonist，invokes sustained glycemie control and weight loss in diabetic mice[J]．Plos One，2008，3(8)： 2892-2902． (收稿日期 2010·12 )