胰高血糖素样肽-1在2型糖尿病中的作用

新医学2009年8月第40卷第8期 综 述 胰高血糖素样肽．1在2型糖尿病中的作用 河北医科大学第二医院内分泌科(050000)张坤 王瑞英1 郝咏梅 [摘要] 胰高血糖素样肽．1(glucagon-likepeptide-1，GLP一1)是肠促胰岛素的一种，萎 其在2型糖尿病患者中具有促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，减慢胃排空，抑制食欲，委 刺激胰岛p细胞增殖分化等作用。GLP．1可以降低2型糖尿病患者的血糖，而又不引起体重的增寨 加，同时还可改善血脂，减轻胰岛素抵抗。因此，GLP一1有望成为治疗2型糖尿病的新药物。 萎 [关键词] 胰高血糖素样肽．1 肠促胰岛素 2型糖尿病 血糖 胰岛素抵抗 l 引 言 肠促胰岛素是由胃肠内分泌细胞分泌的一类肽 类物质，具有调节餐后胰岛素分泌的作用。相对于 静脉注射葡萄糖而言，口服等量葡萄糖可引起胰岛 素水平更大幅度的提高，这个现象正是肠促胰岛素 作用于胃肠一胰岛轴引起的。肠促胰岛素主要包括 葡萄糖依赖性促胰岛素肽(glucose—dependentinsu． 1inotropiepeptide，GIP)和胰高血糖素样肽．1 (glueagon—likepepfide一1，GLP一1)。目前的研究显 示，GIP对2型糖尿病患者无促胰岛素分泌作用， 从而限制了其在临床上的应用，但GLP一1却不同， 它在2型糖尿病患者中具有促进胰岛素分泌，抑制 胰高血糖素分泌，减慢胃排空，抑制食欲，刺激胰 岛p细胞增殖分化、抑制p细胞凋亡，降低甘油 三酯和游离脂肪酸等作用¨1。本文对GLP．1在2 型糖尿病中的作用综述如下。 2 胰高血糖素样肽．1调控血糖、调 节食欲的机制 首先，GLP．1以葡萄糖依赖性地促进胰岛素的 分泌、抑制胰高血糖素的分泌。所谓葡萄糖依赖性 就是指在高糖时GLP一1可促进胰岛素分泌降低血 糖，当血糖恢复正常时，GLP一1的作用减弱，当血 糖小于4．15mmol／L时就不再促进胰岛素分泌了。 GLP一1是作用于胰岛13细胞上的GLP一1受体引起胰 岛素分泌的，该受体属于与G蛋白耦联的7次跨 膜的胰高血糖素受体家族成员。当GLP-1与受体 结合后，通过G蛋白激活腺苷酸环化酶，使胞内 环磷腺苷水平升高，导致细胞膜K+通道关闭，细 胞去极化，诱发电压依赖性的Ca2+通道开放，胞 1通讯作者 外ca2+内流，胞内ca2+水平升高而触发胰岛素的 合成和释放。GLP一1作用于胰岛Or．细胞，强烈地抑 制胰高血糖素的分泌，还作用于胰岛8细胞促进生 长抑素的分泌，生长抑素又作为旁分泌激素参与抑 制胰高血糖素的分泌。GLP．1的这种促进胰岛素分 泌和抑制胰高血糖素分泌的双重作用，使血浆中胰 岛素和胰高血糖素的比值显著增大，这对维持正常 血糖水平起着重要的作用心J。 其次，GLP一1可降低食欲及减慢胃排空。Perry 等旧]证实：GLP一1可作用于中枢神经系统的GLP一1 受体从而调节食欲和体重。GLP一1与食欲关系最初 的研究焦点是下丘脑外侧区的室旁核，但目前的研 究表明，直接向包括下丘脑外侧区和丘脑背内侧核 和下丘脑腹内侧等多个区域注射GLP·l，也能传导 神经中枢的饱腹感H1。GLP一1减慢胃排空是由于甘 油脂类短程运输被减慢，胰岛素分泌被弱化引起， GLP．1水平与胃排空速率紧密相关。在正常人体 中，GLP一1具有抑制胃排空和胃酸分泌的生理学作 用，在肥胖患者中，GLP．1能延长饭后饱腹感的时 间且能减慢胃排空速度”J。 GLP-1还可抑制肝糖输出，促进外周组织对葡 萄糖的利用，从而降低外周血糖水平。 3胰高血糖素样肽．1在2型糖尿病中 的作用 3．1胰高血糖素样肽．1对血糖的影响 高血糖症是糖尿病最直接的临床表现，被认为 是导致2型糖尿病各种并发症的根本原因。高血糖 主要体现在空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白升 高MJ。目前多项流行病学研究比较了空腹血糖及 餐后血糖对糖尿病并发症、死亡所起的作用，得到 一致的结果，即餐后血糖的影响更大。欧洲及亚洲 羊心￥俯羊俯￥俯羊赍 万方数据万方数据 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 新医学2009年8月第40卷第8期 糖尿病流行病学及诊断标准研究比较了空腹血糖及 餐后2h血糖与糖尿病并发症的关系，结果显示餐 后血糖水平是并发症死亡和全因死亡的独立预测因 素，有效控制餐后血糖比单纯降低空腹血糖更有助 于预防糖尿病并发症o7|。英国糖尿病前瞻性研究 结果显示，糖化血红蛋白每降低1％，2型糖尿病 患者心肌梗死的发生率将减少14％，微血管并发 症的发生率减少37％。 目前的大量研究，GLP一1可有效降低空腹 血糖、餐后血糖、糖化血红蛋白及餐后血糖漂移引 起的血糖波动。在3项有关2型糖尿病的Ⅲ期临床 研究中，经口服磺酰脲类、二甲双胍或磺酰脲类和 二甲双胍联用后，糖化血红蛋白仍高于8％的1446 例2型糖尿病患者，随机分为GLP一1组和安慰剂 组，分别接受皮下注射GLP一1(每日2次，每次5 或10斗g)及安慰剂治疗，30周后结果显示，与安 慰剂组相比，GLP一1可有效控制血糖水平，糖化血 红蛋白显著降低¨J。Poon等Ho研究发现，予GLP- 1短期治疗(28d)的2型糖尿病患者，与安慰剂 组比较，仍可使其糖化m红蛋白降低0．9％，且餐 后血糖在治疗第1日就出现明显降低。对2型糖尿 病患者的研究表明，短期给予GLP·1能使餐后胰 岛素分泌模式向正常转变，尤其是改善胰岛素第一 时相的分泌，它可使第一时相(0～10min)和第 二时相(10—180min)血浆胰岛素增加达180％ 一310％，也能增加胰岛素分泌的速度，这对控制 餐后血糖漂移，减少日血糖波动，减少糖尿病并发 症尤为重要归J。Blonde等(2005年)的研究发现， 393例2型糖尿病患者经GLP-1治疗82周后，患 者的糖化血红蛋白降低了1．1％，说明GLP．1长期 应用也可一直保持良好的降糖效果。 在Heine等¨叫的研究中，受试者为经二甲双 胍或磺酰脲类药物治疗血糖控制不理想的2型糖尿 病患者，分别接受GLP．1或甘精胰岛素治疗，26 周后，GLP．1组的糖化血红蛋白降低1．0％，甘精 胰岛素组则降低1．1％，2组疗效相当，但经24h 血糖监测发现，GLP-l可有效改善餐后血糖，而甘 精胰岛素主要降低的是空腹血糖。 3．2胰高血糖素样肽一1对体重的影响 临床研究证明，适当减轻体重(5％一10％) 可明显改善2型糖尿病患者的血糖控制及降低并发 症的发生率，但对于大部分2型糖尿病患者而言减 轻体重很难，因为传统的用胰岛素严格控制血糖的 方法会引起体重增加。由于GLP．1具有降低食欲 及减慢胃排空的生理作用，提出了在超重个体中用 GLP—l进行减轻体重的研究。 Poon等∞。对使用GLP．1治疗的115例2型糖 尿病患者进行分析发现，无论正常体重还是超重个 体对于能量的需求均明显减少，糖尿病肥胖患者在 持续6周皮下注射GLP．1后食欲下降，体重平均减 轻1．9kg。Kendall等喁。在研究中发现，GLP-1(10 斗g皮下注射)组患者治疗30周后体重减轻1．6～ 2．8kg，而安慰剂组患者的体重增加0．3—0．9kg。 Heine等[1叫将2型糖尿病患者随机分为2组，分别 予以GLP．1(10斗g皮下注射)及甘精胰岛素治 疗，26周后2组患者的糖化血红蛋白都降低了 1％，其中GLP一1组患者的体重平均下降2．3蚝， 而甘精胰岛素组患者的体重平均上升1．8kg。Ken— dall等哺。研究发现，2型糖尿病患者在未进行饮食 和运动治疗的前提下，予以GLP-1(10灿g皮下注 射)治疗后，体重依然减轻。若根据体重减轻的 多寡分组则发现，体重减轻最明显组的血糖及血脂 的改善也最明显。 4小结与展望 综上所述，由于GLP一1可多途径地改善糖代 谢，降低血糖，同时还能减轻体重，改善血脂，且 不会引起显著的临床低血糖反应，从而为其临床应 用奠定了坚实的基础。目前，GLP-1类似物一一艾 塞那肽(exenatide)已于2005年在美国批准上市， 而在我国该药已于2008年7月批准临床试验。其 与GLP．1具有相同的生理功能，适用于尚未使用 胰岛素进行治疗的2型糖尿病患者，是近10年来 首个出现的治疗2型糖尿病新药，为2型糖尿病患 者带来了新希望。 [参考文献】 [1]HOISTJJ，GROMADAJ．Roleofincretinhormonesin theregulationofinsulinsecretionindiabeticandnondia— betichumans[J]．AmJ PhysiolEndocrinolMetab， 2004，287(2)：E199一E206． [2]HOISTJJ．Glucagon·likepeptide1(GLP-1)：anintes- finalhormone，signallingnutritionalabundance，诵tllan unusualtherapeuticpotential[J]．TrendsEndocrinol Metab，1999，10(6)：229—235． [3]PERRYT，HOLLOWAYHW，WEERASURIYAA，et a1．EvidenceofGLP-1一mediatedneumproteetioninanani- malmodelofpyridoxine—inducedperiphera]sensorynell— ropathy[J]．ExpNeural，2007，203(2)：293—301． (下转封3) 万方数据万方数据 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 肾癌组织内树突状细胞和淋巴细胞 浸润的检测及其临床意义 正文见第498页 HI^ 围1肾癌细胞的免疫组织化学染色切片I苏木素·伊红染色．x4帅) l≈I^‘jIqIB巾．抹槲乜儆}Z沉秘山经S-100噩Iqt,Jiit3fFJTIDC、嘲I^标本来源于I俐trNM】I刚f艚小*lNtI- l'II)C体#{软凡，形态小【lT吣时桂状突起，为成熟I)C多幢r将巢一hRIrE细胞数城多【目113际奉米涨=1二tl删tn NMIHM忤痛心打．1目-I-I'II)C件#{鞍小．JB忐多州形．很少埘杖突起山m成熟I)C．闭性细胞数ld少嘲Ic’Jlq11)-h 细胞荥和(或)细胞俄小脱栋咐包预枉口L#㈣缝CIM51{O体idfr,]r细胞【qIc米源于I侧eTNMI棚肾螂心青(‘j嘲I^ ；tjI．JI侧)．孙l-r细胞成簇什啦l目II)米潍】：l例t·州MⅢ删忤{＆忠扦(’引qil}为例l洲)【目tI，r细胞分敞丹m 上接*557酉) 41 KI．ONOFFI)cBLsEJ n，NIELSENII··Inl-EM-【8‘KENI)AIll)M．Hl|)1)】EMc ROSENSTOCKJ rI ⋯Iridt．肌‘I⋯r1⋯lialI，。，I¨11v．IuRliovuseul⋯_kⅡl FⅡ“bortNtllali(h．|(P^㈨dmo)0nEh¨洲{co．ma mti【⋯mIh,．1lall‘biⅢⅢrk．-*i1⋯lh,nlwiilLlyl⋯2II十 Ⅲ__r30w¨ksinI”¨r⋯-l,iIhI。P2 tllulHI．'I刚md IF”HIR,：ilwln”Ⅲl㈣㈣3ⅧmJ1 CllⅡ、1t1IIl¨Opi,． withⅢH“㈣m'mlIldⅫlnⅢvhlⅣu．J]【)luIⅣI．#c·m 2008．24CI)：275．286 200528(5)：1083-1091 5 POONl NFl^11、PSIIENI ．_t“IExerⅢtlEIi,I． ’01 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