具有α-葡糖苷酶抑制作用的抗糖尿病药物

第32卷第1期 2册3年3月 工业微生物 kdu秭m^Ii哪K0lo盯 Ⅷ．33No Mu．2003 具有旺一葡糖苷酶抑制作用的抗糖尿病药物 ，， v’ ／’ 。 何素婷1，许激扬1，陈代杰2 (1．中国药科大学，南京210009；2上海来益生物药物研究开发中心，上海201203) 摘要 a一葡糖苷酶抑制剂是一类具有糖结构的新型抗糖尿病药物，已经被广泛用于临床，包括 阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这类药物可以明显降低Ⅱ型糖尿病人餐后血糖水平，减少糖尿病 并发症的发生。本文简要综述了这类药物的发现、制备和作用机制及药效学、药动学和临床疗效等。 关键词：“一葡糖苷酶抑制剂；阿卡波糖；伏格列波糖；米格列醇 1糖尿病与抗糖尿病药物概述 糖尿病是一组由遗传因素及环境因素引起的临 床综合症。它引起糖、蛋白质、脂肪、继发性的水、电 解质代谢紊乱及酸碱平衡失调的内分泌代谢紊乱， 严重者会引起病人的慢性血管及神经并发症，使病 人致残或死亡。由于糖尿病患病人数大量增加，糖 尿病的治疗已经成为全球性的卫生健康问题。 世界卫生组织将糖尿病主要分为两型，I型糖 尿病(即胰岛素依赖型ⅢDM)主要是由于胰岛B细 胞破坏致使血浆中胰岛索水平低于正常引起的。Ⅱ 型糖尿病(即非胰岛素依赖型NⅢDM)是最常见的 ⋯类糖尿病，在欧美国家糖尿病人中占90％以上， 且发病年龄日趋年轻化。 1．1血糖控制与糖尿病并发症 糖尿病并发症是引起糖尿病死亡率增大的一个 重要因素，所以，对于糖尿病人而言，减少各种引发 并发疗的因素是糖尿病治疗的一个重要。糖尿 病并发症分为两类，其一为大血管并发症+包括冠心 病及外周血管疾病，其二为微血管并发症，包括视网 膜疾病、肾病及神经性疾病。这些并发症的存在严 重的影响到病人的生存质量。 流行病学研究表明，高血糖是引起以上并发症 的重要因素⋯，调节血糖对预防血管并发症是非常 重要的。严格控制血糖可改善凝固蛋白的异常，降 低血栓形成的危险性，从而减少大m管疾病的发 生”。。对于微血管疾病而言，毛细血管及细动脉管 壁结构和功能的改变是其发病的原因，而微血管的 这些改变与体内的血糖水平及机体对高血糖的耐受 程度有关口J。新的研究表明，餐后血糖水平与空腹 血糖水平两个血糖水平指标中，餐后血糖水平是与 血管并发症相关的一个重要因素“1。 1．2临床上常用的治疗Ⅱ型糖尿病的药物 目前常用的治疗Ⅱ型糖尿病药物的结构类别及 其作用机制等见表l。 表l 临床常用抗Ⅱ型糖尿稿药物的结构类别与作用机制㈨ 磺酰脲类 a一前精苷酶抑制剂 噻唑烷双酮类 绿茼苯酸类 格刊奇特 阿卡波糖 罗格列酮 瑞格列奈 增加肝脏胰岛索敏感性 促胰岛素分泌 碱缓糖类的水解 增加外周胰岛索敏感性 促进葡萄糖介导的胰岛 紊分秘 低『『『【糖 腹痛、腹舀 肝脏毒性 低血糖 “一葡糖苷酶抑制剂是八十年代出现的一类新的 药物，它通过抑制小肠上皮绒毛膜刷状沿上的多种酶 而起作川的。在西方饮食结构中糖类物质占总能量 嬉什#简介：何索婷(1973～)。女，砸士生。 43 的50％一60％，食物中的糖类化合物多以多糖和二糖 形式存在。在体内，多糖及二糖须经多种酶降解成单 糖后才能我人体吸收，n一淀粉酶、a一葡萄糖苷酶(包 万方数据 111 高亮 111 高亮 111 高亮 第1期 工业微生物 第33卷 括蔗糖酶、麦芽精酶、异麦芽糖酶、海藻糖酶等)、n一 半乳糖酶(乳糖酶)是降解多糖及二糖的常见酶。他 们都分布在小肠上皮绒毛膜刷状沿上。“一葡糖苷酶 抑制剂通过竞争性抑制n一糖苷酶的作用来减少糖 类的降解，延缓糖类的吸收。从而有效地降低糖尿病 HO HO 人锓后血糖浓度峰值，达到控制血糖的目的。 现已上市的a一葡糖苷酶抑制剂有三种：阿卡 波糖、米格列醇、伏格列波糖。其化学结构如图l所 示，以下将分别对这三种药物的制备方法、药效学、 药动学及临床疗效作一简要的阐述。 H。 m 阿卡波糖 伏格列波糖 图1阿卡波糖、伏格列波糖和米格刿醇的化学结构 2 a一葡葡糖苷酶抑制剂的发现与制备方法 目前用于临床的三种n一葡葡糖苷酶抑制剂， 其化学结构都为葡萄糖的结构类似物。这类药物首 先在微生物代谢产物中被发现。1970年，Palus等人 最早从微生物代谢产物中分离到一系列的寡糖酶抑 制剂。经wiⅡiaⅡ·一Olsson等人对这些化合物进行广 泛而深人的研究后发现，环己糖醇及氨基糖构成这 类化合物的活性部位．称aca州os抽e“’。 阿卡渡糖是由拜尔公司研制开发的第一个用于 临床的“一葡葡糖苷酶抑制剂。其于lg”年从游动 放线菌sf~劢、sE82和SEl8的代谢产物中获得，制备 过程与传统的抗生素发酵一样。但培养基的成分对 最终合成的产物影响很大：当培养基中的碳源为D一 葡萄糖或麦芽糖时，由于主要合成阿卡波糖而对二糖 酶有较强的抑制作用；当碳源为淀粉时，由于合成的 主要产物不足阿卡波糖而表现出对淀粉酶有较强的 。 米格列醇 抑制作用。由于阿卡波糖的糖化学结构比较复杂，因 此，目前工业规模都是通过微生物发酵获得的。 米格列醇也是由拜尔公司研制开发的a一葡葡 糖苷酶抑制剂，但由赛诺菲生产上市。米格列醇的 发现过程，首先是于1970年发现原来作为抗沙门菌 筛选获得的野尻霉素(1966年)具有淀粉酶抑制作 用，随后又发现微生物产生的1一脱氧野尻霉素具 有更强的a一葡葡糖苷酶抑制作用。从而开始对这 一类化合物的研究开发，最终发现了米格列醇。尽 管用化学合成的方法能够制备米格列醇，但目前生 产规模制备米格列醇的方法可能一是先由野尻霉素 或l一脱氧野尻霉素产生菌产生发酵，制备获得野 尻霉素或l一脱氧野尻霉素，然后再经过化学台成 方法获得米格列醇；另外一种方法是通过化学合成 一生物转化一化学合成的方法来获得米格列醇(文 献报道有三条路线)，如图2所示是其中一条比较简 便的米格列醇制备方法”1。 询葡糖 6州—羟乙基胺基·葡萄糖6-N一轻乙皋胺基一6一脱氧-L-山梨呋喃糖N斑乙摹-1．脱氧野尻辱紊 图2化学合成一生物转化一化学合成制备米格列醇的方法 伏格列波糖是日本武田药品公司研制的另一个 并分离其产物有效霉素A，经生物转化得到关键中 n一葡葡糖苷酶抑制荆。根据文献报道，除通过全合 间体v“er·arI】ine，再通过化学合成方法获得伏格列 成力’法可以制备该化合物外，还有两条取得伏格列 波糖；另外一条路线是同样在利用有效霉紊产生菌 渡糖的路线。一条路线是由有效霉素产生菌发酵， 进行发酵时，直接从其发酵代谢产物中分离关键中 一艨一。嗡‰一澎慧蹴 万方数据 111 高亮 111 高亮 111 高亮 111 高亮 第l期 何素婷，等：具有a一葡糖苷酶抑制作用的抗糖尿病药物 第33卷 间体，8li。Imi。。，再通过化学合成方法得到伏格列波糖。具体制备方法，如图3所示的j1 CH母H 燃觥燮确■训iol㈣ Va【io】amino CH二OlI 1《面 6H NH2 oH Valjenamino 生I 物l 转l 化j 接 。．^糖 +—-一N一取代VaIiolmin。 N≮： 伏格列渡糖或阿卡波槠 年H20H NH20H 蛉／曦渗 v“dam圳。A D二涮 图3发酵一生物转化一化学合成或发酵一化学合成制备伏格列波糖的方法 s三种a一糟醐制剂的药群鞭比较况下娄篓銎簇盖蓁票霉嚣熬藏伊搬情 3．1对糖代谢的影响 表2所示为三种药物对各种a一糖苷酶的抑制 作用!“’“。 表2三种药物对各种a一糖苷酶的抑制作用 药物蕊靠蒙毪繁蔗糖酶。苫糟悔篓糖乳糖醇 面苇波糖一+一一+一+。F i ～ 一 米格列醇 + + + + + + + 迭鳖型塑楚! ! = ! = = = +为有抑制作用；一为无抑制作用 米格列醇与阿卡波糖及伏格列波糖相比，抑制 作用更为广泛，可抑制海藻糖酶及乳糖酶(两者均属 于n一1，6糖苷酶)，其中原因可能是米格列醇与葡 萄糖结构更为相似，更易于接近乳糖酶的活性中心。 对于蔗糖酶，米格列醇的抑制作用较阿卡波糖强，但 它对a一淀粉酶抑制作用较弱。阿卡波糖与伏格列 波相比较时发现，伏格列波糖对麦芽糖酶和蔗糖酶 的抑制作用更强，伏格列波糖对大鼠大肠的麦芽糖 酶和蔗糖酶的抑制作用分别是阿卡波糖的270倍及 190倍，但对a一淀粉酶无作用。 3．2对胰岛素及胃肠道激素的影响 阿卡波糖在小鼠及健康人体实验中可降低胰岛 素水平。但在Ⅱ型糖尿病人中效果不确定。阿卡波糖 还可抑制蔗糖诱导的胃抑肽(印伍cinhibiIor叫y卿， 6de)的释放。此外，有实验报道，阿卡波糖对c一肽、 胃泌素和促胰酶紊的降低值分别为35％、71％和 38％，并显著增加生长激素释放抑制因子水平”⋯。 3．3对脂类的影响 在动物模型中，阿卡波糖降低血液中甘油■脂 水平、胆固醇和游离脂肪酸的浓度，它的这种作用是 剂量依赖性的，但在糖尿病及非糖尿病人的人体实 验中，阿卡波糖对空腹血液中甘油三脂水平及血液 胆固醇浓度的降低作用是不确定的。 在Ⅱ型糖尿病人中，米格列醇可降低卒腹【】Ⅱ液 中甘油三脂水平，但对血液胆固醇水平无影响。 国内许多文献报道，伏格列波糖可降低甘油i 脂水平，但未能达到显著性差异“““·”·“]。 3．4其它 阿卡波糖可降低小肠中离子的吸收，在动物实 验中，阿卡波糖有降低体重作用，但在人体实验中． 万方数据 111 高亮 111 高亮 111 高亮 第l期 工业微生物 第33卷 兰翌景薏刁：慧：。曼支篓篓曼竺i!黎紫耋竺垦竺4药动学特征吸收，但Ffi于糖类物质被肠道微生物转化为其它可 ⋯一⋯ 吸收物质，所以服用阿卡波糖不会引起能量损失。 阿卡波糖与米格列醇的药动学特征比较见表3 米格列醇对于依赖于钠离子的小肠有机物的转 所示¨51。阿卡波糖与米格列醇的代谢与排泄比较 运无影响，不会引起糖类，蛋白质，脂肪及能量的明 见表4所示。 显损火。 表3阿卡波糖与米格列醇的药动学特征比较 一—— 堕堕 堕燮塞 堑查坌堕堡墼 堕垄堡堕!!盐坌塑 阿卡渡糖 35％以代谢形式 双相模式 032ukg 可通过 有分泌 米格列醇 原型 非线性吸收 0．28ukB 可通过 有分珏 丛堡型丝蕉 = = = 亘遵照 壹坌些 健康成人男子单次服用O．2nlg及另一实验中 伏格列波糖的临床实验以趿Ⅱ糖尿病人为对象， o．2nlg每日三次剂量，连续服用7天伏格列波糖．血每日服用o．6畔或o．9ITlg，进行包括双盲对照实验在 浆及碌中没有检出伏格列波糖。 内的各种临床实验，评价最终血糖综合改善率见表5。 表4阿卡波糖与米格列醇的代谢与排泄比较 表5伏格列波糖对I型和Ⅱ糖尿病患者 代谢 旅液 粪便—面千嚣矿———甭——一—翦i————面磊～ 鲞塑型竖 点 塾墅i!§：2暨 垫墨!!：!丝．． 5临床疗效比较 5．1阿卡波糖的临床试验 在为期2～12个月的非比较性实验和安慰剂对 照实验中，阿卡波糖一般可改善Ⅱ型糖尿病人的血 糖控制，不管这些病人是单独采用饮食控制或是同 时服用其他抗糖尿病药物，如磺酰脲、双胍类及胰岛 素。餐后葡萄糖水平约可降低2～3—瞄／l，糖基化 血红蛋白也会降低，空腹血糖及脂肪水平和所需胰 岛索量有时也会降低。有些病人服用阿卡波糖无 效，可能是使用剂量偏低，严重的糖类限制性(severe carbohydmteⅫ讲ction)或小肠中a一淀粉酶对阿卡波 糖缺乏敏感性引起的。 在一些研究中，阿卡波糖的作用效果较磺酰脲 及双胍类稍弱，考虑到空腹血糖水平时尤其如此，但 其效果至少与果阿胶相当。 阿卡波糖在I型糖尿病人中的治疗研究较少， 但仍可发现阿卡波糖可改善血糖控制，改善血糖曲 线，降低糖基化血红蛋白水平，有时可减少所需的胰 岛素最，还可降低产生低血糖的危险性。 对阿卡波糖的初步研究还表明，阿卡波糖在反 应性低血糖，倾倒综合症及Ⅱb或Ⅳ型高血脂症病 人中有疗效，但有待进一步确证。 s．2伏格列波糖的临床试验 血糖改善的试验结果 ——-『———丽■——了示石可————丽丽一 1 65 3l(47．7) 47(72．3) 盒i[ 塑 墼垃：盟 鲤f翌：i1 5．3米格列醇的I晦床试验 在1783个饮食控制或饮食控制同时服用磺酰脲 效果不好的Ⅱ型糖尿病病人中，采用米格列醇50～ 100峭每日三次单独治疗，显著改善血糖控制及降低 餐后胰岛紊水平，糖基化血红蛋白的平均绝对降低值 为o．18％一o．75％，餐后血糖水平的降低值为7．3％ ～21．1％(平均降低o．86—3．21W肿l，L)，空腹血糖水 平降低值为6．8％一12．5％(平均降低o．56～1．08 mml，L)。 米格列醇与口服抗糖尿病药物降低血糖的效果 相似，米格列醇50nlg或100mg每日三次在改善血糖 控制方面至少与阿卡波糖100哗每日三次相当。 在老年病人中，虽然格列本脲降低糖基化血红 蛋白的效果较显著，但米格列醇50峭每日三次降低 餐后葡萄糖水平的效果更好，米格列醇引起的低血 糖的副作用的比例为9％，低于格列本脲(46％)，安 慰剂组为8％。 米格列醇可显著降低餐后胰岛素水平．效果优 于格列本脲，但一般情况下对空腹胰岛素水平无影 响。在为期6一12个月的实验中，米格列醇单独治 疗对空腹及餐后脂类无影响。 米格列醇与其它口服抗糖尿病药物及胰岛素的 万方数据 第1期 何素婷，等：具有d一葡糖苷酶抑制作用的抗糖尿病药物 第33卷 使用情况亦作了研究，不论与何种药物同时使用，米 格列醇均可改善糖化血红蛋白水平、空腹血糖水平 及餐后胰岛索水平。米格列醇剂量为150—300mg， d，糖化血红蛋白水平、餐后胰岛素水平、空腹胰岛 素水平的降低值为o．2％一1．6％、10．1％～26．1％、 o％～14％。但在有些研究中，空腹血糖水平的降低 未能达到统计学上的显著性。 同时服用米格列醇及磺酰脲的Ⅱ型糖尿病人， 其有效率为27％一39％，而安慰剂组为5％一10％， 在为期一年的研究中，扣除安慰剂对照后，前六个月 的及后六个月的糖基化血红蛋白的降低值分别为一 1．19％及一o．74％，前六个月的使用效果较好。 同时服用米格列醇及磺酰脲类药物时，米格列 醇对空腹及餐后胰岛素水平的降低与单独使用米格 列醇时相似，对餐后胰岛素水平的降低值为lo．1％ ．20．5％，但对空腹胰岛素水平无影响。两药同时 服用，可显著降低空腹血脂水平，米格列醇无论单独 用药或联合用药均不会显著影响高密度脂蛋白、低 密度脂蛋白及胆圄醇水平。 5．4三种药物用于治疗Ⅱ型糖尿病人的临床效果 比较 vicha丫anmt等人在30位饮食控制效果不好的Ⅱ 型糖尿病人中，对阿卡波糖及伏格列波糖的临床疗效 进行了比较。服用阿卡波糖1∞嘿每日三次剂量后， 其一小时和二小时的餐后血糖浓度、二小时餐后胰岛 素浓度、糖基化血红蛋白水平的降低程度优于伏格列 波糖o．2醒每日三次的服用剂量。因此，在此剂量， 阿卡波糖治疗糖尿病的效果优于伏格列波糖““。 此外，Rvbka等人将阿卡波糖及米格列醇进行 了比较，其结果见表6所示07‘1” 表6阿卡波糖与米格列醇对餐后血糖和 空腹血糖的影响 ————墨旦三选 曼旦三达 量旦三选 葛躲嚣嚣㈨* o舶 ¨，* 餐后血糖浓度 73％ 104％ 9．4％ 室堕查筻整崖 !．!鱼 !：!墅 !墨 6主要副作用 6．1胃肠道副反应 束吸收的糖类物质在肠道中发酵，会引起胃肠不 适，如胃肠胀气、腹泻、腹痛等。服用三种药物均出现 该反应，但不同药物产生的副作用大小各不相同。 vich8vⅫ日t等人报道，服用阿卡波糖100嘲每 日三次及伏格列波糖o．2lllg每日三次后，胃肠胀气 和腹胀的发生率分别为90％和56．7％，胃胀的发生 率为16．7％及10％。比较而言，伏格列波对胃肠道 的副作用较轻。 6．2低血糖 伏格列波糖单独使用时偶见低血糖(低于o． 1％)，与其它糖尿病药物合用时有时出现低血糖(低 于O．1％～5％)。 单独服用阿卡波糖与米格列醇150rIlg，d出现低 血糖的比例与安慰剂相似。阿卡波糖与其它口服抗 糖尿病药物及胰岛素同时服用时须调整剂量，以免 产生低血糖。米格列醇与胰岛素同时服用须调整剂 量，米格列醇与其它口服抗糖尿病药物同时服用时， 低血糖的出现率未见报道。 6．3肝脏损害 米格列醇以原型快速排泄，对肝脏无损害。 阿卡波糖及伏格列波糖服用后偶尔会出现转氨 酶升高的现象，阿卡波糖引起天冬氨酸转移酶及丙 氨酸转移酶升高，伏格列波糖偶尔出现伴随黄疸、 GOT(谷草转氨酶)、G盯(谷丙转氨酶)上升的严重肝 功能障碍。 7Ⅱ一葡糖苷酶抑制剂在Ⅱ型糖尿病治疗中 的地位 近年的流行病学研究表明，血糖水平有两个指 标：空腹血糖水平及餐后血糖水平中，餐后血糖水平 尤为重要，它是葡萄糖耐受受损(IGT)的病人发展为 Ⅱ型糖尿病的重要因素⋯l。餐后高血糖会增强动 脉血管壁中蛋白质糖基化，而糖基化蛋白质积累在 管壁，可能会引起一些与动脉硬化形成有关的病理 改变，如细胞外基质过多的交联，这些交联反过来会 增加低密度脂蛋白的捕获+诱发一些内皮生长因 子⋯’21’“。因此，严格控制餐后血糖可减少大血管 及微血管并发症的发生，而能够显著降低餐后血糖 水平的抗糖尿病药物具有重要的意义。 磺酰脲及双胍类抗糖尿病药物均可降低李腹血 糖水平，但服用这些药物的多于印％的病人其餐后血 万方数据 第l期 工业微生物 第33卷 糖水平仍会升高。治疗餐后血糖水平的药物有rr盼 可能控制餐后高血糖哺’。另有试验报道从传统抗 IitiT，id8(一种胰岛素促分泌索)类的repaglillide和hls糖尿病药物AyIlwedic中分离到汕chlol，它对多种a li。p。(胰岛素类似物)以及A埘un(一种胰岛淀粉多一糖苷酶如蔗糖酶、麦芽糖酶、异麦芽糖酶有抑制作 肽)类似物。但在这些药物中，服用mp日gH面de会引用，小鼠实验也证实该物质降低血糖作用强于阿卡 起体重增加及低血糖，而服用IIlsli帅后糖基化血红波糖【抖】。sau等人合成的4，5，6，7一四氯一N一环庚 蛋向未能得到改善。抗高血糖药物如a一葡糖苷酶 基苯邻二甲酰亚胺表现出强大的n一糖苷酶抑制活 抑制剂，尼其适用于饮食控制及改变生活方式均不能 性∞】。传统的中草药桑枝也有n一葡糖苷酶抑制活 很好控制血糖的葡萄糖耐受受损(JcT)的病人。 性，用桑枝的水溶性提取物喂养正常小鼠及四氧嘧 现住对Ⅱ型糖尿病人的药物治疗方法多为口服 啶糖尿病小鼠后发现，它可降低及推迟食用蔗糖及 抗糖尿病药物及胰岛素或两者同时使用，磺酰脲及 淀粉后小鼠血糖浓度峰值，稳定空腹血糖水平“1。 双胍类药物多年来一直用于临床，但随着时间的推 大豆的发酵产物豆豉的水溶性提取物也可抑制n一 移，其作用效果会下降，需要加入或改变使用其他药 葡糖苷酶，在18个Ⅱ型糖尿病人的非比较性实验 物，许多病人最后都需要使用胰岛素。a一葡糖苷酶 中，服用豆豉提取物O．9∥d，3个月后，糖化血红蛋 抑制剂的出现，为治疗Ⅱ型糖尿病提供了一类新的 自水平从平均值的10．24％±o．58％逐渐降至 药物，可推迟胰岛索的使用。 9．13％±o．43％(P