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二羰基化合物与糖尿病慢性并发症关系的研究进展

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二羰基化合物与糖尿病慢性并发症关系的研究进展 · 130· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2010 Feb;14(2) 二羰基化合物与糖尿病慢性并发症关系的研究进展 王 倩 ,江国荣 ,王纯庠 (1.南京中医药大学,江苏 南京 210029;2.南京中医药大学附属苏州中医医院中医药研究所,江苏 苏州 215003) 摘要:二羰基化合物是一种高反应性毒性化合物,近年来研究表明,糖尿病患者体内二羰基化合物水平增高,且由于其本身的毒 性作用及快速生成晚期糖基化终产物(advanced glyc...
二羰基化合物与糖尿病慢性并发症关系的研究进展
· 130· 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2010 Feb;14(2) 二羰基化合物与糖尿病慢性并发症关系的研究进展 王 倩 ,江国荣 ,王纯庠 (1.南京中医药大学,江苏 南京 210029;2.南京中医药大学附属苏州中医医院中医药研究所,江苏 苏州 215003) 摘要:二羰基化合物是一种高反应性毒性化合物,近年来研究明,糖尿病患者体内二羰基化合物水平增高,且由于其本身的毒 性作用及快速生成晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)特性,与糖尿病慢性并发症有一定的关系。本文 以甲基乙二醛(methylglyoxal,MGO)、3-脱氧葡萄糖醛酮(3-dexoyglucosone,3-DG)为例,将二羰基化合物的生成代谢及其与糖尿 病慢性并发症的关系作一综述。 关键词:二羰基化合物 ;甲基乙二醛;3一脱氧葡萄糖醛酮;晚期糖基化终产物;糖尿病慢性并发症 Advances of dicarbonyl compounds and diabetes chronic complications WANG Qian ,JIANG Guo—rong ,WANG Chun—xiang (1.Nanjing University of TCM,Nanfing 210029,China;2 Suzhou Traditmnal Chinese Medical Research Institute, The Affiliated Suzhou Hospital of TCM ofNanjing University of TCM,Suzhou 215003,China) Abstract:Dicarbonyl compounds aye high reactive toxical compounds.For the past few years,more and more studies indicate that the lev— els of dicarbonyl compounds are elevated in diabetic patients.There are relationships between dicarbonyls and diabetes complications be— cause of the toxicity and formation of advanced glycation products(AGEs).This paper reviews the metabolism of carbonyls and its rela— tionship with diabetes chronic complications. Key words:carbonyl compounds;methylglyoxal;3一deoxyglucosone;advanced glycation products;diabetes complications 在葡萄糖、果糖等糖类物质的氧化反应中,会产生一系列 的化合物,如葡萄糖醛酮(glucosone,GLUCOSE)、3一脱氧葡萄 糖醛酮(3-dexoyglucosone,3-DG)、3-脱氧木酮醛糖 (3-deoxyxy— losone,3-DX)、乙二醛(glyoxal,GO)、甲基乙二醛(methylglyox— al,MGO)等,统称为二羰基化合物。二羰基化合物属于高反 应性的糖基化因子 ,比葡萄糖的活性高 200—50 000倍⋯。 正常生理条件下,体内二羰基化合物浓度比葡萄糖低 10 000 — 50 000倍,但仍然是生成晚期糖基化终产物(advanced gly- cation end products,AGEs)的重要前体 。临床上,部分糖尿 病患者在经过治疗控制血糖后,仍然出现糖尿病慢性并发症。 因此,除血糖控制外 ,可能仍有其它相关的重要因素参与糖尿 病慢性并发症的发生、发展。研究显示 ,糖尿病患者体内二羰 基化合物的水平增高 .3 J,二羰基化合物具有细胞毒性与快 速生成 AGEs等生物特性,参与许多慢性疾病的发展 ,包括糖 尿病慢性并发症。 1 二羰基化合物的生成与代谢途径 1.1 二羰基化合物的生成途径 二羰基化合物是一种反应 性代谢中间产物,产生于非酶糖化反应(Maillard反应)、糖降 解过程及代谢性疾病等 。 1.1.1 MGO的生成途径 MGO主要来 自糖酵解生成的磷 酸丙糖中间体,通过磷酸丙糖自发性非酶催化反应脱磷酸,或 者在磷酸丙糖异构酶活性位点烯二醇中间体降解而成 。 其他少量来源如细胞色素P4502E1催化的丙酮氧化和Area— doff产物裂解等。 1.1.2 3-DG的生成途径 3-DG能通过 Maillard反应、果糖 胺-3.激酶(F3K)途径及多元醇通路等多种途径形成。其中, 通讯作者:江国荣,男,博士,主任药师,研究方向:糖尿病微血管病变 E-mail:guorongjiang@yahoo.con.cn F3K途径生成的3-DG量具有快速高合成效率,是非酶糖基 化途径生成 3-DG量的20倍 。 1.2 二羰基化合物的代谢途径 1.2.1 MGO的代谢途径 MGO的代谢主要有如下4种途 径:①乙二醛酶(glyoxalase)途径。乙二醛酶以还原型谷胱甘 肽为辅助因子,经过半硫代缩醛中间体把 MGO转化成 D哥L 酸。乙二醛酶途径中包含了乙二醛酶 l(glyoxalase I)和乙 二醛酶Ⅱ(glyoxalase lI)2种酶。在肝组织中存在高浓度谷 胱甘肽,乙二醛酶催化 的反应是 MGO重要的分解代谢途 径 ]。②醛糖还原酶(AR)途径。AR是醛酮还原酶家族中 的成员 ,它以NADPH为辅助因子,将 MGO转化成丙二醇 ⋯。 ③三甲基甘氨醛脱氢酶途径。三甲基甘氨醛脱氢酶也称醛脱 氢酶 9(ALDH9,E3),它能催化 NADP将 MGO氧化成丙酮 酸 ¨。④2.氧醛脱氢酶(2-ODHs)途径。2-ODHs主要在肝组 织中将 MGO氧化成丙酮酸盐。 1.2.2 3-DG的代谢途径 正常情况下 ,体内的3-DG维持 在较低水平,推测可能与体 内存在 3-DG的脱毒代谢系统有 关。在 3-DG还原酶作用下 ,3-DG可脱毒生成 3一脱氧果糖(3- deoxyfructose,3-DF),目前已经发现的3-DG还原酶种类有:醛 糖还原酶、醛还原酶、二氢二醇脱氢酶、二羰基醛还原酶等 ;在 3-DG氧化酶(如羰基醛脱氢酶)作用下,3-DG可脱毒生成3- 脱氧葡萄糖醛酸(2-keto-3·deoxyglucosonic acid,3-DGA)。Ta— kahashi ML_1 发现在糖尿病状态下,3-DG代谢酶可能被糖基 化修饰而影响到 3-DG的代谢 ,从而加重糖尿病的血清高 3· DG状态。 2 二羰基化合物与糖尿病慢性并发症的关系 2.1 糖尿病肾病 许多研究表明糖尿病状态下,血浆 MGO 水平显著升高 ,且 MGO水平与血糖控制程度有关。MGO 在糖尿病肾病的的发展过程中发挥重要的作用,糖尿病肾功 111 高亮 111 高亮 安 徽 医 药 Anhui Medical and Pharmaceutical Journal 2010 Feb;14(2) ‘131· 能不全早期 表现 的。肾小 球超滤性 伴随着 MGO的水平增 高 ,并且 MGO及其代谢产物的增多可能与早期蛋白尿有 一 定关系[15 3。Paul J.Beisswenger 研究表明糖尿病患者伴 有快速发展的肾病并发症时MGO的水平升高。此现象在 l 型糖尿病和2型糖尿病的体内、体外实验中都得到了证实。 糖尿病状态下,3-DG水平升高,并且肾脏组织中3-DG水 平与糖尿病肾病有显著相关性 。例如,即使在调整年龄、 糖尿病持续时间及高血糖控制等因素后,3-DG与肾小球的超 滤性之间仍存在一定相关性 7 3。2型糖尿病患者血浆 3-DG 水平与尿白蛋白之间有正相关 17 J。Niwa等 研究证明, 糖尿病模型动物或糖尿病 患者肾脏中由 3-DG衍生产生的 AGEs、咪唑酮含量均增高。自然病史研究提示,糖尿病肾病 的进程与3-DG水平具有显著相关性,其 3-DG水平增高可能 由于高糖状态下,其主要前体物质 Amadori产物或Schiff碱增 多,或3-DG代谢酶受损 。Paul J.Beisswenger 等研究 证实 ,3-DG浓度与Amadori产物 HbA1C有关 ,但 3-DG与糖尿 病肾病的关系不依赖血糖的控制。 2.2 糖尿病性视 网膜病变 Satish Ku—mar等 研究 了 MGO修饰 仪一眼晶体蛋白( —Crystal—lin)的 ATP结合 、稳定性 和降解性,发现 MGO修饰后 o【一眼晶体蛋白更容易被胰蛋白 酶和糜蛋白酶消化。虽然 ATP能保护天然 一眼晶体蛋白免 受酶的水解,但不能保护 MGO修饰的 仅一眼晶体蛋 白免受酶 的水解。因此 MGO通过修饰眼晶体的分子伴侣蛋白导致眼 晶体的透性降低甚至丧失,从而引起白内障等眼疾病;同时也 证明了在高血糖患者体内 MGO大量积累与眼疾病等糖尿病 并发症之问有必然联系。P.C.Pereira 研究发现在视网膜 色素上皮细胞 ,MGO导致低氧诱导因子一1q(HIF一1仅)降解增 加 ,进而使血管内皮生长因子(VEGF)生成减少 ,可能使糖尿 病视网膜病变早期视网膜应对低氧的能力下降,导致上皮细 胞死亡 ,周细胞脱落,与糖尿病视网膜病变存在一定的关系。 Lal等 发现在糖尿病大鼠的晶状体中 3-DG及其代谢 产物3-DF水平增高。在3一磷酸激酶作用下,糖尿病大鼠晶状 体内产生果糖一3一磷酸和山梨醇一3·磷酸。果糖一3-磷酸本身具 有交联特性 ,且水解后可产生 3-DG。表明果糖-3,磷酸和 3一 DG可能在糖尿病大鼠晶状体的非酶糖基化进程中发挥重要 的作用。 AGEs生成是糖尿病视 网膜病变的重要发病机制之一。 蛋白质的氨基、脂类、DNA与 MGO、3-DG发生非酶糖基化作 用,快速生成 AGEs_2 。生成的 AGEs堆积在神经元细胞 、血 管细胞内及糖尿病视网膜的基底膜 30,并使这些部位发生 病理生理改变 ”J。体外实验显示晚期糖基化作用对视网 膜血管细胞有病理作用。体外,晚期糖基化作用对视网膜血 管细胞也有相关的病理作用。可能部分由于一系列的 AGE 一 结合蛋白与AGE受体特定的的促炎症反应信号能力及调 整 AGE介导的病理生理学能力[34-36I。 2.3 糖尿病动脉粥样硬化 与非糖尿病患者相 比,糖尿病 患者更易发生动脉粥样硬化,且更严重。体外实验表明 GO 和 MGO的浓度增高导致血小板衍生的生长因子受体 (PDG. FR _ )变形和促有丝分裂功能改变 ,而在糖尿病载脂蛋白 E缺 失的小鼠动脉粥样硬化损害中也发现相同的 PDGFR一变形 , 表明GO和 MGO可能使体内也发生了相同的功能障碍 。 糖尿病经常伴随着动脉粥样硬化的发生。平滑肌细胞增 殖在粥样硬化病变中发挥重要的作用。Wenyi Che 等发现 在表皮生长因子(EGF)家族中,只有肝素结合表皮生长因子 参与动脉粥样硬化的形成。研究表明,MGO和 3-DG通过激 活基因转录诱导肝素结合表皮生长因子 mRNA水平 ,诱导肝 素结合表皮生长因子,而相同浓度 的 MGO和 3-DG却不影响 PDGF—A和 PDGF—B mRNA水平。表明 MGO和 3-DG可能通 过选择性诱导肝素结合表皮生长因子(heparin—binding epider— mal growth factor,HB.EGF),参与糖尿病 动脉粥样硬化的发 展。 2.4 糖尿病性神经病变 二羰基化合物具有诱导细胞凋亡 的作用。在醛糖还原酶 (ALR)基 因转染的细胞内,MGO、3一 DG细胞的毒性 降低、凋亡细胞减少 ,这表明细胞内 ALR 能保护神经细胞免受 3-DG和 MGO的细胞毒性作用。一般 低表达水平醛还原酶的神经细胞易被 3-DG、MGO等攻击 ,故 而容易诱发糖尿病外周神经并发症。Di Loreto证明了 MGO 诱导氧化应激介导的海马神经细胞 的损伤 ,上调 白介素一1B 和神经生长因子表达。Fukunaga等 发现,在糖尿病条件下 MGO通过激活氧化应激介导的 p38MAPK途径损伤大鼠神经 鞘细胞,表明糖尿病患者体内MGO与神经病变的发展有紧密 联系。 综上所述,二羰基化合物通过其本身的毒性作用,如:诱 导肝素结合的表皮生长因子、诱导细胞凋亡、诱导氧化应激 等,以及快速生成 AGEs的能力,在糖尿病慢性并发症的发 生、发展过程 中发挥重要的作用。Kusunoki H等 研究发 现,与 HbA1C相比,3-DG水平高的糖尿病患者可能表现出更 快的并发症进程,并且提出如下的“恶性循环”假说:高血糖 导致 3-DG水平增高,后者可依次通过修饰酶而灭活 3-DG代 谢酶 ,从而导致糖尿病患者 的3-DG水平进一步增高。由此 进一步推测 ,与血糖水平相比,二羰基化合物水平可能与糖尿 病慢性并发症的发生发展更加直接相关 ,并且糖尿病患者体 内二羰基化合物水平与血糖控制水平之间并不完全相关 ,即 单纯控制血糖水平并不能完全有效地降低体内二羰基化合物 水平和有效控制糖尿病慢性并发症的发生 、发展进程。 因此 ,在临床实践中将二羰基化合物含量测定作为预测 糖尿病慢性并发症发生发展的指标之一 ,可能具有一定的意 义。进一步针对糖尿病患者体内二羰基化合物生成和代谢酶 及其干预药物的研究,或寻找直接修饰二羰基化合物的药物 研究,可能是降低糖尿病患者体内二羰基化合物的另一条有 效途径。以此作为研究靶点 ,可为防治糖尿病慢性并发症的 临床和实验研究提供新的思路与方法。 参考文献: . 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