16-脂类和脂生物化学2

null鞘脂类（Sphingolipids）是 鞘氨醇（Sphingosine）的衍生物鞘脂类（Sphingolipids）是 鞘氨醇（Sphingosine）的衍生物第二大类膜脂，有一个极性的头和两个疏水的尾，非甘油酯。由鞘氨醇[十八碳烯氨基二醇]与一分子长链脂肪酸及一分子极性头部组成，有时极性的头部为磷酸以酯键相连的基团。 鞘氨醇分子的C1、C2和C3上分别带有功能基团 -OH、-NH2、-OH，与甘油磷脂中甘油的三个羟基相似，脂肪酸与鞘氨醇的-NH2以酰胺键相连产生的物质为N-脂酰鞘氨醇—神经酰胺(ceramide)，与甘油二酯的结构相似，神经酰胺是鞘脂类化合物的结构单位（共同前体）。nullHH与脂肪酸连接生成N脂酰鞘氨醇（神经酰胺）与磷酸胆碱相连生成鞘磷脂 与糖连接生成鞘糖脂（脑苷脂和神经节苷脂）null植物鞘氨醇，phytosphingosine, 2-氨基-1,3,4-十八烷三醇鞘脂是生物识别的位点 鞘脂是生物识别的位点 一百多年前，Johann Thudichum发现鞘脂时由于对其生物学功能难以琢磨，而命名为[sphinx]，现在知道，鞘脂类物质参与细胞表面的各种识别过程，如鞘脂类是人类血型A、B、O的决定因子，各种神经节苷脂起着结合进攻动物细胞的霍乱毒素[cholera toxin]的作用，人类神经系统的膜上至少有15种神经节苷脂，只不过作用还不清楚。但清楚的是这些化合物的合成和降解受到严格的调控，代谢的紊乱可解释人类的几种遗传疾病。 nullWhen sphingolipids were discovered a century ago by the physician chemist Johann Thudichum, their biological role seemed as enigmatic as the Sphinx, for which he therefore named them. In humans, at least 60 different sphingolipids have been identified in cellular membranes. Many of these are especially prominent in the plasma membranes of neurons, and some are clearly recognition sites on the cell surface, but for only a few sphingolipids has a specific function been discovered.鞘脂（Sphingolipids）鞘脂（Sphingolipids）神经酰胺的衍生物，差异在头部，分为： 鞘磷脂（sphingomyelins, SM），含磷酸胆碱或磷酸乙醇胺，出现于细胞质膜和髓鞘； 鞘糖脂（glycolipids），极性头部有一个糖分子与神经酰胺C1的-OH相连，又称为脑苷脂（cerebrosides），如半乳糖脑苷脂、葡萄糖脑苷脂。 神经节苷脂（gangliosides），最复杂的鞘脂类化合物，含有几个糖单位组成极性的头部，人脑灰质中超过6%，而大部分非神经动物组织含量极少。鞘脂(Sphingolipids)鞘脂(Sphingolipids)null鞘氨醇—鞘脂nullnullGlycolipidsN-乙酰神经氨（糖）酸： 5-Acetamido-3,5-dideoxy-D-glycero-D-galactonulosonic acidnullnullG代表神经节苷脂；M（D和T）代表含有1个唾液酸；1，2，3代表糖链的顺序。卵磷脂与鞘磷脂卵磷脂与鞘磷脂神经节苷脂的降解神经节苷脂的降解-galactosidaseHexosaminidase AHexosaminidase AGanglioside neuraminidase-galactosidaseglucocerebrosidase-galactosidase A红细胞糖苷脂Tay-Sachs（家族性黑曚性痴呆）病 Tay-Sachs（家族性黑曚性痴呆）病 神经节苷脂积累于脑和脾中，为GM2神经节苷酯沉积病。缺失己糖胺裂解酶（神经节苷脂极性部分D-GalNAc及D-Gal不能被水解），患者逐渐神经紧张、眼瞎、3-4岁死亡，发病率30万分之一（东欧、德国、波兰与苏联境内的犹太人机会高，1/3600，28人中有一人带有缺乏基因，双亲为携带者，小孩发病机会为1/4）。 Tay-Sachs病脑细胞电镜照片Tay-Sachs病脑细胞电镜照片Niemann-Pick[NP]DiseaseNiemann-Pick[NP]Disease 一种遗传性代谢紊乱疾病，是一种神经磷脂病，鞘脂沉积于患者脾、肝、肺、骨髓及部分患者的脑中，首发于婴儿，引起神经紧张和早死，先天缺失鞘磷脂水解酶（不能由鞘脂水解去除磷酸胆碱）。1914年德国儿科医生Albert Niemann描述了一个患脑和神经系统疾病不治的一个儿童，1920’s, Luddwick Pick研究死后这类儿童的组织，找到了病因证据。高雪病（Gaucher's disease）高雪病（Gaucher's disease） 高雪病（Gaucher’s disease）是一种代谢酶缺乏的遗传疾病，又名脑苷脂病 (cerebroside lipidesis）或葡萄糖脑苷脂沉积病(glucocerbroside lipidesis),是脑脂质沉积病中最常见的一种,患者缺乏-葡萄糖脑苷脂酶（-glucocerebrosidase)，使葡萄糖脑苷脂不能分解为葡萄糖和N-脂酰鞘氨醇，葡萄糖脑苷脂在脾、肝、肺、骨髓及脑中大量沉积，引起组织疾病。有3种表型，该病在来自欧洲东部的德系犹太人中发病率高。Sandhoff’s DiseaseSandhoff’s Disease 一种与Tay-Sachs病相似的 GM2 神经节苷脂积累病（但不影响犹太人） ，患者缺乏两种形式的己糖胺酶（氨基己糖苷酶）。较为少见，主要影响发育中的儿童，听力失常，早盲、精神与运动障碍、洋娃娃脸、樱桃红斑点、心脏变大、进一步吞咽和呼吸困难、胸肺感染，一般3岁前死亡。Sandhoff氏病为常染色体隐性遗传疾病。null半乳糖酯，Galactolipids One or two galactose residue are connected by a glycosidic linkage to C-3 of a 1, 2-diacylglycerol (1, 2-DAG) ; Thylakoid internal membrane (类囊体内膜) lipid; They make up 70-80% of the total membrane lipids of a vascular plant, most abundant membrane lipid in the biosphere. Phosphate is missing ! A sulfonated glucose residue is joined to a 1,2-DAG; Sulfonate bears a negative charge (similar role of phosphate group in phospholipids).硫酸（脑苷）脂、脑硫脂，Sulfolipids nullChloroplasts contain galctolipids and sulfolipids类固醇 （Steroids）类固醇 （Steroids）胆固醇 Cholesterol类固醇(Steroids)是有四个 固定环的碳氢环化合物 类固醇(Steroids)是有四个 固定环的碳氢环化合物 多数真核生物细胞膜的结构脂质，由四个固定环组成类固醇的母核，四个环中的三个为六碳环，一个为五碳环，这种母核为环戊烷多氢菲(cyclopentanoperhydrophenanthrene)母核，整个环几乎是平面、僵硬的，C-C之间不能旋转。null类固醇的种类类固醇的种类 胆固醇是动物组织中最主要的类固醇，神经组织及肾上腺中丰富，占脑固体物质的17%，人体发现的胆石几乎全是胆固醇，肝、肾表面组织含量也相当多；植物中发现有类似固醇物豆[固]醇[Stigmasterol]；真菌中有麦角甾醇[ergosterol]，细菌中极少含有胆固醇；一些激素和几乎所有的性激素都是固醇；维生素D也是固醇。类固醇的生物学作用类固醇的生物学作用 生物膜的组成成分； 特殊生物活性物质的前体:胆汁酸[Bile acid]及其盐在肠道内作为乳化剂（C17侧链亲水）使食物脂肪易于被脂肪酶所作用；各种类固醇激素是通过胆固醇C17侧链的氧化形成的；维生素D由胆固醇转化而来；固醇类物质还有一定的抗炎症作用；固醇的衍生物强心苷有治疗心脏病的作用。 nullCholesterol Determination Enzymatic Determination: Cholesterol Oxidase0-Dianisidine Oxidized 0-Dianisidine (Colorless)[邻联茴香胺] (Brown color)At 440 nm 胆固醇及胆酸胆固醇及胆酸牛黄胆酸异戊二烯异戊二烯异戊二烯类化合物异戊二烯类化合物特别生物活性的脂 特别生物活性的脂 与贮藏脂及结构脂质相比，生物体存在一些数量很少、但有特殊而重要生物学活性的脂，包括数千种类固醇及大量的类异戊二烯化合物[Isoprenoids]，由异戊二烯单体合成，包括维生素A、D、E、K)，它们起着生物色素、酶的辅助因子、电子载体及传递细胞间信号等作用。 固醇类激素固醇类激素睾酮雌二醇醛甾[固]酮脱氢皮质醇 强的松可的松类固醇激素传递细胞间的信息类固醇激素传递细胞间的信息 类固醇激素主要包括：雄性激素、雌性激素、肾上腺皮质[adrenal cortex]激素、可的松[Cortisol]及醛甾酮[aldosterone]，都含有完整的类固醇母核。浓度低达10-9M，由某一特别组织产生，经血液传递到靶组织，与受体蛋白高特异结合，引起基因表达及代谢的改变。 磷脂酰肌醇水解 产生胞内信息磷脂酰肌醇水解 产生胞内信息 磷脂酰肌醇及其磷酸化的衍生物是所有真核生物细胞质膜的成分，当特定的胞外信号与细胞膜上的特异受体结合后，它们作为信息分子库释放到胞内而起作用。 脂质作为细胞信号脂质作为细胞信号null前列腺素(Prostaglandins, PG)前列腺素(Prostaglandins, PG) 前列腺素是存在于机体各组织中的一种内分泌素，可平衡机体内环境，对人体健康及疾病预防有重要作用。各组织细胞合成和分泌的前列腺素，经过血液循环，在肺、肝、肾等器官大部分被灭活而失去活性。前列腺素分为九个型，其实在人体内还远不只这九型。九型用英文字母表示：即前列腺素（ＰＧ）Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ。根据五碳环结构的不同又分成若干个型，再根据双键数目的不同又分成了３个类，以Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ来区分。前列腺素 (Prostaglandins, PG)前列腺素 (Prostaglandins, PG) 二十碳脂肪酸的衍生物，由一个五碳环和两条含7个和8个碳的碳链组成。花生四烯酸经氧化、环化等生成三个系列的二十碳酸类化合物，即前列腺素、凝血恶烷(thromboxane)和白三烯(leukotriene) 。PG可能有调节激素作用的功能，通过调节cAMP合成对多种组织发生作用，如分娩及月经期间子宫的平滑肌收缩、对血流（醒-睡周期）作用、对肾上腺素及胰高血糖素的作用、对体温（发热）作用引起炎症。null前列腺素由 花生四烯酸合成Aspirin：乙酰水杨酸[解热镇痛药]。 Ibuprofen：布洛芬[异丁苯丙酸，抗炎、镇痛药]。nullAspirin inhibits the cyclooxgenase activity of COX by acetylating an essential Ser residue on the enzyme.Ibuprofen inhibits the same step, probably by mimicking the structure of the substrate or an intermediate in the reaction.Aspirin and Ibuprofen belong to Non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs .nullThe Nobel Prize in Physiology and Medicine 1982"for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances"Sune K. Bergström Bengt I. Samuelsson John R. Vane Sweden Sweden United Kingdom b.1916b.1934b.19271950s后期，第一个分离到前列腺素并测定结构Bergstrom的学生，建立了各类成分生物学活性的检测体系揭示了乙酰水杨酸药物的作用机制前列腺素的药用价值前列腺素的药用价值 前列腺素药具有保护血管内皮、扩张血管、增加血流量、调整血栓素A2/前列腺素I2的比值、增加cAMP抑制血小板聚集、调整机体免疫功能、抗动脉粥样硬化，临床上用以治疗血栓闭塞性脉管炎、动脉硬化闭塞症、大动脉炎等组织缺血性疾病。 水溶性、半衰期短，脂质体为载体的PGE1可控制释放，显著延长半衰期，具有药物运载系统的特点，对动脉病变部位产生靶向（Targeting）治疗效果，对输注静脉无明显刺激反应，有更强的扩张外周动脉血管的作用。类二十烷酸类二十烷酸花生四烯酸白三烯类二十烷酸前列腺素凝血恶烷(Thromboxane) 和白三烯(Leukotriene) 凝血恶烷(Thromboxane) 和白三烯(Leukotriene) 凝血恶烷促使血小板聚集，导致血栓形成。白三烯引起过敏的“慢反应”，与变态反应和发炎有关，使肌肉收缩引起肺气管缩小发生哮喘。 维生素A、D、K、E 是脂溶性维生素 维生素A、D、K、E 是脂溶性维生素 维生素A、D、K、E是脂溶性维生素, 属于异戊二烯类化合物, 调节生物体的代谢作用和一些重要的生理生化功能。-胡萝卜素、Vitamine A-胡萝卜素、Vitamine AVitamine EVitamine EVitamine KVitamine K血 脂血 脂 血浆中的甘油三酯和胆固醇，两者都是疏水性物质, 不能以游离的形式存在于血浆, 必需与磷脂和蛋白质等一起组成复合物才能在血液中被转运。临床所测定的TG和总胆固醇(TC)是血浆中所有脂蛋白中含有的甘油三酯和胆固醇的总和。一般把总胆固醇超过230 mg/dL (6.6 mM），甘油三酯超过110 mg/dL (1.24 mM）诊断为高脂血症。 LipoproteinsLipoproteins 血液中的脂质与蛋白质一起运输构成脂蛋白，包括乳糜微粒、极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白及高密度脂蛋白，各类脂蛋白含有不同比率的胆固醇、甘油三酯、磷脂及蛋白质。null血浆脂蛋白的一般结构外周载脂蛋白 eg, apo-C 磷脂胆固醇酯甘油三酯非极性脂类核心单层双性脂类游离胆固醇（整合的）载脂蛋白 eg, apo-B脂蛋白种类—电泳法脂蛋白种类—电泳法乳糜微粒[chylomicron, CM]，电泳后的位置在原点、直径最大、比重最小、含脂比例最大[98%]。 -前脂蛋白，电泳出现在2-球蛋白处，直径及含脂比例[90%]仅次于CM，比重大于CM，相当于VLDL。 -脂蛋白，电泳出现在-球蛋白处，直径及含脂比例[70%]小于前两者，相当于LDL。 -脂蛋白，电泳出现在1-球蛋白处，直径及含脂比例[67%]次于前三者，比重最大，相当于HDL。通过超离心分类脂蛋白通过超离心分类脂蛋白极低密度脂蛋白[VLDL]，主要为甘油三酯，肝脏或小肠内合成。食入大量脂肪或糖类可增加VLDL的合成。 低密度脂蛋白[LDL]，血中60-70％的胆固醇是由低密度脂蛋白携带，将胆固醇由肝脏带到周边组织。LDL－胆固醇过高可引起的高胆固醇血症，是冠状动脉硬化和心脏疾病的危险因子，被称为“坏”的的胆固醇。 高密度脂蛋白[HDL]，血中20-30％的胆固醇由高密度脂蛋白运送，将周边组织的胆固醇带回肝脏代谢。HDL－胆固醇愈高，患冠状动脉心脏疾病的几率愈低，被称为“好”的胆固醇。Lipoproteins—超速离心法Lipoproteins—超速离心法Lipoproteins: Chylomicrons (largest and least density) VLDL (very low density lipo-) IDL (intermediate density lipoprotein) LDL (low density lipoproteins) HDL (smallest in size) Low Density Lipoproteins (LDL)-- Bad cholesterolLow Density Lipoproteins (LDL)-- Bad cholesteroltransports cholesterol to the tissues including cardiac arteries but in excessive amounts. promotes cholesterol accumulation in the artery walls. composed of 25% Apoprotein and 45% CholesterolHigh Density Lipoproteins (HDL)High Density Lipoproteins (HDL)Good cholesterol Moves cholesterol back to the liver.Incidence of Coronary Heart Disease by HDL Cholesterol LevelIncidence of Coronary Heart Disease by HDL Cholesterol LevelHDL mg/dL Incidence of CHD All Levels Men Women 25 18% --- 25-34 10% 17% 35-44 10% 5% 45-54 5% 5% 55-64 6% 4% 65-74 2.5% 1.4% 75 0% 2%What Causes High Cholesterol?What Causes High Cholesterol?Several other diseases [specifically, diabetes and some forms of thyroid, liver and kidney diseases] Diet and genetic factorsWhat Are the Numbers?What Are the Numbers?How to Reduce Blood Triglyceride?How to Reduce Blood Triglyceride?Low fat foods Limit egg yolks Grains and vegetables Increase daily activity Stop smoking Moderate alcohol consumption载脂蛋白(apoprotein,apo)载脂蛋白(apoprotein,apo) 脂蛋白中与脂类结合的蛋白质称为载脂蛋白，在肝脏和小肠粘膜细胞中合成。已发现了十几种载脂蛋白，结构与功能研究比较清楚的有apoA、apoB、apoC、apoD与apoE五类。每一类脂蛋白又可分为不同的亚类，如apoB分为B100和B48；apoC分为CⅠ、CⅡ、CⅢ等。载脂蛋白含有较多的双性α－螺旋结构，表现出两面性，分子的一侧极性较高可与水溶剂及磷脂或胆固醇极性区结合，构成脂蛋白的亲水面，分子的另一侧极性较低可与非极性的脂类结合，构成脂蛋白的疏水核心区。载脂蛋白的功能载脂蛋白的功能稳定血浆脂蛋白结构，脂类的运输载体. 酶的激活剂：apoAI激活卵磷脂胆固醇脂酰转移酶(lecithin cholesterol acyl transferase，LCAT), apoCⅡ可激活脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL) 细胞膜受体的配体：如apoB－48、apoE参与肝细胞对CM的识别，apoB-100可被各种组织细胞表面LDL受体所识别等。null脂类的分离和分析nullnullnullnullnull