慢性淋巴细胞白血病诊治指南

国外医学输血及血液学分册2005年第28卷第1期 ·l:=罪多之 · 慢性淋巴细胞白血病诊治指南 英国血液学标准委员会/英国慢性淋巴细胞白血病论坛工作小组 Oscier D，Fegan C，Hillman P，Illide T，Johnson S，Maguir P，Matutes M，Milligan D 孙蕾 译 高举 审校 流行病学 评分 4^-5分，6%病例评分3分，2%病例评分 1或2 分;所有B细胞淋巴瘤病例评分 1或2分。 慢性淋巴细胞白血病(CLL)在西方国家很常见 占65岁以上白血病患者的65%。中位发病年龄65- 70岁。30岁以下极为罕见，但 2000^'30%病例于55 岁前发病，年发病率约3/10万。欧洲、澳大利亚、北美 白人以及黑人的发病率是印度、中国及日本的20^ 30 倍。男女之比约2:I。无确凿证据显示，接触化学物质 和射线、饮食、吸烟、病毒感染和自身免疫性疾病为本 病的高危因素，但患者一级和二级亲属淋巴系统恶性 肿瘤发病率增高。许多家族尚存在患者后代发病年龄 更早、病情更重的现象。经治和未治患者第二肿瘤发病 率增高。 表1 CLI诊断评分系统 指标 分值 1 0 Smlg CD5 CD23 FMC7 CD22或CD79b 弱阳性 阳性 阳性 阴性 弱阳性 强阳性 阴性 阴性 阳性 强阳性 诊断和预后因素 诊断f1检查 病人可出现淋巴结肿大和疲乏、盗汗、消瘦等全身 症状，以及贫血或感染表现，但70%一80%病例通过 血常规检查偶然发现而被确诊。确诊依据包括淋巴细 胞增多、淋巴细胞特征性形态和免疫表型。 血细胞计数:诊断标准要求外周血淋巴细胞计数 >5X109/I.。低于上述标准者有可能发展为典型 CLL。计数介于 3^-5 X 109/L而淋巴细胞形态符合 CIA.的成年患者，应多次血象检查，并行免疫表型检 查。淋巴细胞不增高的无症状患者，早期诊断能否改善 预后尚无定论。 淋巴细胞形态:根据形态学标准可将CLI.分为两 种类型。典型CLI?90%以上淋巴细胞体积小至中等， 胞浆少，染色质聚集，核仁不显著或缺如。15%病例的 淋巴细胞形态不典型，幼淋巴细胞>1000，或者 15 0o 以上细胞存在淋巴浆细胞样分化和/或核分叶现象。 免疫表型:免疫表型对低淋巴细胞病例的诊断、排 除反应性淋巴细胞增多症，以及排除其它B或T淋巴 增生性疾病具有特殊价值。因此，所有拟治疗病例应作 免疫表型检查。推荐用于CLL诊断的单克隆抗体和 CLI,诊断评分系统见表1。采用该评分系统，92%病例 弃它橙查 诊断时或病程中其他有帮助的检查包括:直接抗 人球蛋白试验(所有伴有贫血和治疗前患者必须完 成);网织红细胞计数;肝肾功能检查(包括尿酸水平); 血清免疫球蛋白测定;胸片;骨髓穿刺涂片和骨髓活检 (尽管对诊断并非必需，但对确定血细胞减少原因、判 断预后和评估治疗反应十分重要);淋巴结活检(典型 病例无需淋巴结活检，但如诊断不明，或存在巨大淋巴 结，尤其是局限于一个淋巴结区而需排除有无淋巴瘤 转化及其他原因，则需活检);细胞遗传学检查/荧光原 位杂交(对疑难病例十分重要，尤需注意排除CD5阳 性病例有无t[11:14习易位);CT/超声检查(如体检不 能确定有无脾大，或胸腹腔巨大病灶可能影响治疗方 式的选择，或为了判断伴巨大淋巴结患者治疗后的缓 解情况，应CT/超声检查)。 册.后因 CIA.临床经过差异很大，与亚临床期诊断的频 率、疾病进展速率和治疗反应的差异有关。CLL中位 存活期约10年，但由于自然病程差异极大，上述中位 存活期数据对特定患者而言可能毫无意义。研究表明， 患者中位存活期与50^ 55岁以后或以前发病无关，但 年轻患者更可能死于CLL相关性原因，而老年病例更 多死于CLI,非相关性因素，如第二原发肿瘤。CLI一预 后因素见表20 1.临床分期 由Binet等和Rai等分别制定的两个临床分期系 万方数据 国外医学输血及血液学分册2005年第28卷第1期 统是最简单有效的预后评估方法(表3)0 表 2 预后因素 CLI一预后因素 低危因素 高危因素 性别 临床分期 淋巴细胞形态 骨髓浸润程度 淋巴细胞倍增时间 血清学指标’ CD38阳性细胞比例 细胞遗传学异常 坛VH基因状况 女性 Binet A; Rai 0或 I 期 典型 非弥散性 >12个月 正常 <20%一3090 无，或13q缺失(孤立 性) 突变 男性 Binet B, C; Rai Q， 皿，N 不典型 弥散性 <12个月 增高 >20%一309o 11g23缺失;p53缺失 或突变 无突变 表3 CLL分期系统 Binet 分期 特点 病人比例 (%) A 日 受累淋巴结区<3个 受累淋巴结区>3个 Hg < 100g/l;或血小板<100 X 109/L :: Rai分期 预后分组 特点 病人比例 (%) 低危 中危 高危 仅淋巴细胞增多 淋巴结肿大 肝大或脾大，伴或不伴淋巴结肿大 Hg< 100g/L;血小板<100 X 109/ L 30 25 25 基因突变病例中位存活期25年，而无突变者仅8年。 最近研究表明，采用IgVH基因的某一特定片段(如 VH3. 21)更能提示预后不良。 5.细胞遗传学异常 研究表明，13q缺失、12三体、llq缺失，或p53基 因单拷贝缺失患者，中位存活期分别为133,114,79和 32个月。最近两个多变量分析研究结果表明，仅IgVH 基因状况或p53基因突变或缺失具有独立预后判断价 值。 6.药物敏感性试验 非随机研究结果提示，治疗前测定药物敏感性有 助于判断特定病例的耐药性。 现阶段在选择预后因素时应考虑以下几点: (1)、理想的预后指标应价廉、可广泛应用、质量可 控，并被三期临床试验中验证，能提供更多信息。 (2)、预后因素的价值在不同的治疗中是不一样 的。 (3)、某些预后指标(如VH基因状况)在整个疾病 过程中保持不变，但其它指标(如细胞遗传学异常和 CD38表达)则可在病程中才出现。因此，合理选择预 后因素的检测时机和频率极为重要。 CLL的处理 W 10 将患者划入Binet C期或Rai高危组前，应排除溶 血和贫血的其他原因。由于未考虑患者性别而仅依据 Hb水平确定有无骨髓衰竭，因而上述临床分期不能 预测低肿瘤负荷患者疾病的进展速率。下述指标有助 于判断部分Binet A期病例是否发生“冒烟性CI-1-11: O Hb>130g/L;(2淋巴细胞计数<30 X 109/L;③无淋 巴结肿大或轻微肿大;④非弥漫性骨髓受累;⑤淋巴细 胞倍增时间>12个月。 2.血清学指标 包括即微球蛋白、LDH、血清胸腺崛吮脱氧核营 激酶及可溶性CD3。这些指标均可预测Binet A期患 者疾病进展和生存情况，但由于无测定方法和统一的 最佳临界值，也无前瞻性研究证实，目前其临床应用价 值有限。 3. CD38表达情况 白血病淋巴细胞CD38高/强表达为不良预后因 素。尽管CD38高表达和未突变IgVH基因状况存在 相关性，但不能代替免疫球蛋白重链可变区基因 (IgVH)。 4. IgVH基因状况 伴或不伴IgVH突变患者的预后差异显著。IgVH 羚诊着征 当出现临床症状、肝脾淋巴结肿大，或为了明确淋 巴细胞增多原因时(尤其同时伴有贫血或血小板减 少)，应将患者转诊至血液专科，接受多学科的会诊与 治疗。 对初诊而无需治疗患者的随访，可根据当地的资 源状况和患者意愿，由初诊医师、医院门诊或家庭保健 机构完成。淋巴细胞轻度增高而无症状的老年患者可 由基层初诊医师处理，但他们必须明确了解和掌握转 诊指征。 着疗着征 美国国立癌症研究所(NCI )推荐的治疗指征见表 4。它适用于大多数BinetB期或C期患者，以及部分具 有疾病进展特点的BinetA期患者。应治疗A期患者 发生的自免溶贫或ITP，而不一定需要治疗白血病。对 少数全身淋巴结轻度肿大，和或肝脾轻度肿大的Binet B期患者，以及无症状但血细胞轻度减少的Binet C期 患者，除非出现临床症状或疾病进展，只需长期随访。 CLL患者因淋巴细胞极度增高所致的血液高粘 滞综合征极为罕见。如淋巴细胞倍增时间不快，淋巴细 胞增高本身并非治疗指征。同样，无症状性低丙种球蛋 白血症和单克隆性副蛋白血症也非治疗指征。 万方数据 国外医学输血及血液学分册2005年第28卷第1期 表4 治疗指征 进行性骨髓衰竭:出现贫血和或 血小板减少或加重 巨大淋巴结(> 10cm)或进行性 长大 重度脾脏肿大(> 6cm)或进行性 长大 全身症状 淋巴细胞增多进行性加重 2个月内增加超过50 淋巴细胞倍增时间<6个月 近6个月内体重减轻>1000 >38C以上的发热，持续2周或 以上极度疲劳 盗汗 fT-淤IF后 NCI推荐的完全或部分缓解标准见表5。完全缓 解但骨髓活检发现淋巴小结为“结节性部分缓解”。目 前各种新方法和新技术可用于微小残留病(MRD)检 测。流式细胞术可根据CD19/CD5/CD20和CD79表 达情况鉴别CIA,细胞与正常B细胞，是一种快速、适 用于所有患者的方法，可从 105个正常细胞中检出一 个 CLL细胞。实时定量等位基因特异性寡核昔酸 PCR方法的敏感性与流式细胞术相当，但费时昂贵。 表 5 疗效标准 症状 淋巴结肿大 肝脾肿大 Hb(未输血) 中性粒细胞 淋巴细胞 血小板 骨髓涂片 骨髓活检 完全缓解 疗效标准 部分缓解 疾病进展 无 无 无 >110g/L >1. 5X109/I <4. OX 109/L > 100 X 109/I 淋巴细胞<300o 无间质/结节侵润 有 缩小一半以上 缩小一半以上 > 110g/L;或较基础Hb水平增加>500o > 1. 5 X 109/L;或较基础水平增加>500o 降低超过50% > 100 X 109/L;或较基础水平增加>50% 有 长大>5000，或新的淋巴结肿大 长大>50% 升高>50 Yo 可见残留性淋巴小结 CLL着f7-声璐 治疗前必须考虑以下几点:①病人相关因素:年 龄、全身状况、并存症和患者意愿;②疾病相关因素:症 状严重程度、预后因素;③治疗相关因素:既往治疗反 应和维持时间，对某种特殊治疗方式的禁忌征和副作 用，以及药品价格。 由于发病年龄、自然病程，以及亚临床期诊断频率 的高度差异，CIA,治疗方面仍存在许多问题。进展期 患者中位生存期一般较其他血液系恶性肿瘤和实体肿 瘤患者长，但由于缺乏根治性措施，许多患者往往试用 了各种各样的治疗。 治疗措施的疗效取决于它在整个治疗方案中的地 位。缓解率很高的某种初始治疗措施，即使在疾病后期 使用也可显著提高生存期。目前对CLI,患者，尤其是 全身情况较好的患者，仍采用与其他血液系恶性肿瘤 相似的治疗策略，即获得MRD阴性程度的疗效。有症 状的患者是否采用姑息治疗，降低治疗相关性毒副作 用，提高无病生存期、改善预后，是治疗前必须考虑的 一个重要问题。 初姗着疗 1、早期CLL的治疗 1998年法国CLL协作组的研究结果表明，早期 使用苯丁酸氮芥可延缓疾病进展，但总体存活率与延 迟治疗组比较并无显著差异。随后一项临床汇粹分析 (包括6个临床研究，共2048名病人)结果表明，苯丁 酸氮芥联合或不联合尼松龙的早期治疗较之延迟治 疗，并不能提高患者10年存活率。 法国CLL协作组的首次临床研究发现，51%未治 患者疾病进展，270oA期患者死于疾病相关原因。能 否采用比苯丁酸氮芥更有效的新型治疗，提高无症状 低危A期患者的生存，以及如何合理选择预后指标和 治疗方法尚存在争议。 2、晚期或进展期CLL的治疗 目前尚无随机研究比较晚期患者治疗组与不治疗 组的生存情况。治疗组患者临床症状改善，对治疗有反 应者生存情况较好，为主张治疗的间接证据。 今 烷化剂 尽管早期临床研究采用低剂量苯丁酸氮芥士泼尼 松龙/泼尼松治疗的完全缓解率和部分缓解率达45% '^86%，但无证据表明可改善总生存率。此外，尽管苯 丁酸氮芥联合COP方案可缩短达缓解时间、提高缓解 率，但总生存率与单用苯丁酸氮芥并无差异。1986年 法国CLL协作组报道，未治晚期患者采用改良CHOP 方案较之COP方案可显著改善生存情况，但COP治 疗组的生存情况比既往报道的研究结果还差。一项临 床汇粹分析(10个临床研究，共 2022名患者，其中6 个临床研究在治疗方案中包含蕙环类药物)结果表明， 包含苯丁酸氮芥的联合方案，无论是否联用泼尼松龙， 两组的五年存活率均为48 0o，而且葱环类药物也不能 进一步提高生存率。但也有研究表明，持续大剂量苯丁 酸氮芥可提高完全缓解率，延长生存期。 令 嘿吟类似物 万方数据 国外医学输血及血液学分册2005年第28卷第1期 ★ 氟达拉滨 氟达拉滨单药治疗的总有效率7000^-800o，完全 缓解率约300o，中位存活期73个月。年龄<70岁、中 危而非高危患者、治疗反应性(尤其分子水平完全缓解 者)，预示患者可能长期生存。联用泼尼松龙不能提高 总生存率。氟达拉滨口服与静脉用药的缓解率相当。 研究表明，氟达拉滨较之其它包含烷化剂士蕙环 类药方案，尽管长期生存率无显著性差异，但总有效 率、完全缓解率和缓解持续时间优于CAP方案(环磷 酚胺、阿霉素、泼尼松龙)或苯丁酸氮芥。氟达拉滨或包 含葱环类药的联合方案较之苯丁酸氮芥更易导致严重 感染、恶心、呕吐和脱发。此外，氟达拉滨联合苯丁酸氮 芥，治疗相关性AMI一发病率为3.50o，而单用氟达拉 滨或苯丁酸氮芥，AML发生率分别为0. 5%和0000氟 达拉滨和持续大剂量苯丁酸氮芥治疗组在治疗有效 率、疗效持续时间和存活率方面相似。 ★克拉屈滨(2-氯脱氧腺昔) 克拉屈滨对初治患者的总反应率和完个缓解率分 别为75%和3800，疗效持续时间约2年。克拉屈滨+ 泼尼松龙方案较苯丁酸氮芥+泼尼松龙方案的总有效 率、完全缓解率和无疾病进展率高，但总存活率无差 异。苯丁酸氮芥耐药者克拉屈滨治疗有效率达6700 但克拉屈滨治疗失败的患者苯丁酸氮芥二线治疗有效 率仅27写。尽管疗效与氟达拉滨相似，但因证据有限， 目前尚难以推荐克拉屈滨替代氟达拉滨作为CLL初 始治疗的常规药物。 令 皮质激素 无证据表明，CLL早期治疗期间长期使用皮质激 素(无论剂量大小)有效。 令 单克隆抗体 9名初治患者静脉使用阿伦单抗后，3名完全缓 解，5名部分缓解。一项1期临床试验结果表明，阿伦 单抗的总有效率810o，完全缓解率19%。阿伦单抗可 提高初治患者总有效率，但由于随访时间短，尚不能证 明它优于传统治疗方法。10%病例发生CMV激活。 初治患者单用美罗华可产生短期疗效。研究表明， 氟达拉滨联合美罗华较氟达拉滨后序贯使用美罗华的 总有效率和完全缓解率高，但因随访时间短(中位时间 仅23个月)，尚不清楚各组的中位疗效持续时间和存 活期。美罗华联用氟达拉滨和环磷酞胺的有效率优于 既往采用的治疗方案，完全缓解率87 0 o ,PCR检测表 明57%患者达分子水平缓解。41名PCR检测阴性的 患者，其中13名在6个月随访期内转为PCR检测阳 性。PCR检测证实的分子水平缓解的临床意义如何， 尚需更长时间随访评价。 初始治疗建议小结 1、早期CLL的治疗不推荐使用苯丁酸氮芥。 2、建议Binet C期患者苯丁酸氮芥治疗前短程使 用泼尼松龙。 3、为预防输血相关性GVHD，使用嗦吟类似物的 患者均应使用照射处理的血液制品。 4、使用阿伦单抗者，建议采用放射处理的血液制 口 口日 。 5、晚期患者苯丁酸氮芥初始治疗方案中联用葱 环类药物，并不能改善生存。 6、是否推荐大剂量苯丁酸氮芥作为晚期CLI.初 始治疗，尚需进一步研究证实。 7、对拟进行或适合异基因骨髓移植者，应选择可 使患者完全缓解或非常好的部分缓解的方案。 8、初治患者不推荐使用阿伦单抗和美罗华。 9、初治患者不推荐单独使用美罗华。 10、美罗华联合氟达拉滨(士环磷酞胺)对初治患 者的疗效有待进一步评估。 -airR后续ia )5}' 目前仅有一项随机临床试验研究复发性或难治性 CLL的疗效。历史对照资料和交叉对照试验研究结果 表明治疗可能对患者有利。二线和后续治疗指征同初 始治疗。早期复发患者，可考虑异基因骨髓移植。临床 分期、不良预后因素、既往治疗次数等因素影响二线治 疗的疗效，而且疗效也难以评估。治疗策略见表60 令 烷化剂单药或联合治疗 对苯丁酸氮芥等烷化剂有效的复发患者再次使用 烷化剂往往有效，但疗效和持续时间往往小于初始治 疗，并可导致耐药。喋吟类似物初始治疗复发者苯丁酸 氮芥二线治疗疗效很差。 令 包括蕙环类药的联合方案 尽管广泛采用，但证实其疗效的证据不多。法国的 研究结果表明，烷化剂初始治疗者，CAP或CHOP方 案的疗效较氟达拉滨差，但氟达拉滨初始治疗后复发 患者，CAP或CHOP方案的有效率近40000 令 缥岭类似物 经治患者氟达拉滨二线治疗的有效率 13%一 7300，完全缓解率。%一3700。既往接受治疗较少、无 耐药、血清白蛋白正常和年龄小于70岁者，有效率较 高。烷化剂既往治疗有效者，氟达拉滨二线治疗的有效 率可达60%一6800，否则仅为2000^-49000氟达拉滨 既往有效者，再次使用有效率达 8500，而无效者仅 12%。 对克拉屈滨二线治疗的疗效评估较少，使用方案 也存在争议。初步研究表明，其疗效与氟达拉滨相当， 万方数据 国外医学输血及血液学分册2005年第28卷第1期 而且对部分氟达拉滨无效者也有效。 令大剂量甲基泼尼松龙(HDMP) 尽管被广泛采用，但对复发CLL的疗效报道较 少。一项小样本研究结果表明，其总有效率77%中位 疗效持续时间12个月。p53基因缺失和/或突变的10 名患者中5名有效，无事件生存率和总生存率显著高 于无效组。HDMP复发者，再次使用往往有效。活动性 消化性溃疡为HDMP禁忌征，糖尿病或心衰患者慎 用。 令单克隆抗体 ★ 阿伦单抗 氟达拉滨无效者，阿伦单抗的总有效率达3900 (完全缓解率9. 40o，部分缓解率3000)。低阳一微球蛋 白、血小板计数>50 X 109/L、淋巴结肿大<3cm的患 者疗效最好。淋巴结>5cm的患者无一例淋巴结肿大 完全消退。部分对嗦岭类似物耐药但具有p53基因突 变者对阿伦单抗有效。初步资料表明，单用氟达拉滨或 阿伦单抗无效的患者，两者联合可能有效。 ★ 美罗华 尽管美罗华对CLL有一定疗效，但初治患者对美 罗华单药治疗的有效率较低。即使剂量很大(标准剂量 6倍以上)，也仅能部分缓解。复发或难治性CLI一患 者，美罗华联和氟达拉滨，或美罗华、氟达拉滨和环磷 酞胺联用，有效率高于标准二线治疗(如氟达拉滨或 CHOP)。 令 移植 绝大多数CLL患者为老年人，骨髓移植前大剂量 放化疗所致的高发病率和死亡率，使骨髓移植可能并 不适用于CLL患者。20%患者年龄小于65岁，他们如 对烷化剂或漂吟类似物标准治疗预后不良，采用骨髓 移植等积极治疗措施可能更为合理。目前，异基因骨髓 移植是唯一可能根治CLL的措施。 ★ 自体骨髓移植 尚无随机研究比较自体骨髓移植与其它治疗措施 的疗效。大量文献表明，自体骨髓移植相关性死亡 率4% '^1000,4年生存率 650o- 940o。由于病人选 择、移植预处理方案以及体内或体外骨髓净化等方面 的差异，难以对上述结果进行评价。此外，绝大多数研 究报道的资料是从干细胞动员或是从移植日开始，由 于移植前联合化疗效果不好，或者干细胞动员不充分， 准备接受自体骨髓移植的患者一般仅半数最终接受了 移植，这导致了相当程度的偏倚。CLL导致骨髓严重 广泛受累以及化疗所致干细胞损伤是干细胞俘获困难 的重要原因。欧洲骨髓移植协会资料显示，氟达拉滨使 用超过6个疗程，以及完成化疗和开始干细胞动员间 隔超过2个月，可以提高干细胞动员效率。最佳干细胞 动员和预处理方案，以及外周血或骨髓净化的价值仍 有待确定。 同一患者移植后的缓解期较既往接受二线治疗后 的缓解期长，而且配对对照研究表明，高危患者移植后 生存情况优于接受常规化疗的患者，提示自体骨髓移 植对患者有利。IgVH基因突变、自体移植时完全缓 解，以及采用全身放疗作为预处理方案的患者，自体骨 髓移植效果较好。11g23缺失的患者自体骨髓移植后 达MRD阴性的机会很小。由于移植后患者生存曲线 上缺乏平台期，以及移植后不能达分子水平完全缓解 或分子水平复发的患者临床复发的危险性很大，说明 自体骨髓移植并不能根治CLL。尚不清楚自体骨髓移 植的最佳时机尚为确定。 ★异基因骨髓移植 尚无临床对照试验评价异基因骨髓移植在CLL 治疗方面的作用。大多数异基因骨髓移植病人移植前 接受过各种化疗，可能具有耐药性。部分完全缓解后行 异基因骨髓移植的患者可长期无病生存，提示异基因 骨髓移植不同于自体骨髓移植，有可能根治CLLa病 例登记资料表明，异基因骨髓移植患者总存活期4年， 低于自体骨髓移植，可能与该组患者治疗相关性死亡 率较高、所选择病人多为耐药的高危患者有关。 尽管多数患者接受HLA相胞骨髓移植，但 高危年轻病人接受无亲缘关系HLA相合供者的骨髓 移植后，也可持续完全缓解。 异基因骨髓移植后患者MRD逐渐阴转，以及临 床上供者淋巴细胞输注对受者有益的现象，说明异基 因移植后患者长期无病生存是通过免疫机制介导的。 这些资料，以及标准异基因骨髓移植所致的较高治疗 相关性死亡率，促使人们研究低强度预处理方案。 尽管晚期老年患者治疗相关性死亡率有所降低，但与 CLL复发无关的发病率和死亡率仍然很高，而且致残 J性移植物抗宿主病显著降低了患者生命质量。目前尚 未确定最佳预处理方案和移植物抗宿主病防治措施。 令 放疗 淋巴系肿瘤对放疗很敏感。CLL作为一种全身性 疾病，尽管化疗应为其主要治疗手段，但放疗仍为一种 重要的姑息性治疗措施。 ★ 脾脏放疗 1903年首次报道了脾脏放疗治疗CLL。随着全身 ,险化疗的出现，脾脏放疗仅限于脾脏肿大产生压迫症 状、对化疗不敏感而且脾切除又存在禁忌症的患者。脾 脏放疗仍然是一种有用、耐受性较好和有效的姑息治 疗手段，放疗后5000^'90%患者脾脏缩小，腹痛和腹 万方数据 国外医学输血及血液学分册2005年第28卷第1期 部不适减轻。据一项研究报道，脾脏放疗后血液学完全 缓解率可达38000 早期临床试验报道，脾脏放疗和常规化疗者的存 活率相当。疗效平均持续时间7^ 18个月，再次短期脾 脏放疗甚至可能进一步提高疗效。副作用包括乏力、恶 心以及暂时性血小板减少和中性粒细胞减少。血细胞 减少并非放疗的禁忌症，因为所有血液学指标通常在 放疗后逐渐恢复。极低剂量放疗也可能有效。目前常 规方法是每周放疗1-3次，剂量。. 5-1Gy。剂量超过 IOGy并无明显的剂量效应反应。 ★ 巨大淋巴结肿块的外照射 具有巨大淋巴结肿块的CIA,患者的姑息性放疗， 传统剂量30-40Gy，每次2Gy分次照射。由于CLL 对放疗很敏感，提示放疗剂量20Gy甚至低于20Gy也 可能达到相同效果。 对肿大淋巴结区域 3天内分两次照射(剂量 4Gy)，总有效率可达810o。以上结果充分说明，使用低 于常规剂量的肿大淋巴结区域的姑息性小剂量放疗， 不仅有效，而且降低治疗相关性发病率。 令 脾切除术 脾切除术的适应征包括:①巨脾并导致压迫症状; ②难治性血细胞减少症(包括自身免疫性血细胞减少 和脾功能亢进所致)。大量研究结果表明，脾切术死亡 率1.5%一9%. 二缪着 7- -'4r柳F萝 JA疗建 iJY}I结 1、小剂量苯丁酸氮芥治疗有效后复发者，可再次 使用苯丁酸氮芥治疗。 2、小剂量苯丁酸氮芥治疗无效者，建议采用氟达 拉滨治疗。不适合氟达拉滨治疗者，可选择CHOP方 案。 3,氟达拉滨治疗一年后病情进展，或氟达拉滨初 始治疗有效者，可再次氟达拉滨单药治疗。 4,氟达拉滨治疗一年之内病情进展者，建议氟达 拉滨联合环磷酞胺治疗。 5,氟达拉滨治疗无效或耐药者预后不佳。可考虑 以下治疗措施: ①氟达拉滨耐药者，尤其是伴巨大淋巴结肿块和/ 或p53异常者，建议采用HDMP o ②无巨大淋巴结肿块、既往烷化剂和氟达拉滨治 疗无效者，建议使用阿伦单抗。 ③经治患者不建议使用美罗华单药治疗。美罗华 联合氟达拉滨(士环磷酞胺)可能对难治性CLL有效， 但需进一步评估。 6、可耐受大剂量化疗和全身放疗并处于完全缓 解或良好部分缓解期的患者，可考虑自体骨髓移植。 7、全身情况较好的经治高危年轻患者，可考虑异 基因骨髓移植。 8、脾切术有助于减轻脾大所致症状，改善因继发 于脾亢或自身抗体引起的外周血细胞减少。 幸发症处m 1、感染预防和治疗 感染并发症很常见，年发病率约0. 26 % ^- 0. 47 0o，可高达CLL相关性死亡的500o。感染易感性增 加既与CLL疾病本身有关，也与治疗有关，是多种因 素共同作用的结果，包括低丙种球蛋白血症、中性粒细 胞减少、T细胞和NK细胞功能异常和补体功能缺陷。 感染高危因素包括老年患者、晚期病人和治疗措施。大 多数为细菌性感染(如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、葡 萄球菌)，以呼吸道感染、败血病、肾孟肾炎、软组织和 泌尿生殖道感染最为常见。由于漂吟类似物、大剂量甲 基泼尼松龙和阿伦单抗的应用，既往少见的真菌、病毒 和条件致病性感染越来越多。 令 预防 ★抗生素治疗 尽管对支气管扩张所致反复肺部和尿路感染病人 广泛预防性使用抗生素，但尚无大宗病例临床试验研 究评估其疗效和卫生经济学价值。 接受pY},吟类似物或阿伦单抗治疗的所有病人，应 常规给予SMZco或戊脱眯喷雾剂预防卡氏肺囊虫，而 且在停用01416,吟类似物或阿伦单抗后应至少继续使用6 个月。 接受漂吟类似物或阿伦单抗治疗的病人，尤其既 往有疙疹或真菌感染史的患者，应考虑预防带状疤疹/ 单纯疤疹和真菌感染。使用HDMP的患者应予氟康哇 预防念珠菌感染。10%阿伦单抗治疗的患者发生 Cm v激活，尤其是治疗后 2^-6周，因此应常规每周 一次PCR检测CMV o CMV定量PCR阳性结果是静 脉使用更昔洛韦治疗的指征。 使用骨髓毒化疗方案治疗和阿伦单抗治疗最初几 周的病人(粒细胞减少常见),G-CSF有助于降低感染 发生率。 ★静脉免疫球蛋白(IVIG) 低丙种球蛋白血症见于20 Yo -70%患者，晚期和 病程较长患者更为常见。感染发生率，尤其是有夹膜的 微生物所致感染与血清免疫球蛋白水平密切相关。 早期研究采用肌肉注射免疫球蛋白预防感染，疗 效不确切。应用IVIG的随机临床试验在剂量和疗程 方面存在很大差别。研究表明，IVIG可显著降低细菌 感染发生率，减少住院和发热次数。但尚无研究表明， IVIG可降低病毒或真菌感染发生率，提高患者总存活 万方数据 国外医学输血及血液学分册2005年第28卷第1期 率。因此，IVIG对某些特定CLL患者的益处已不容置 疑，但对其成本效益仍有争议。 低丙种球蛋白血症和反复细菌感染者，尤其是预 防性使用抗生素无效者，建议预防性使用IVIG o ★ 预防接种 据报道，CLL病人对白喉、伤寒、腮腺炎、流感、肺 炎球菌以及嗜血杆菌预防接种的效果不佳。大多数疫 苗是非结合型的，因而是非胸腺依赖性。疫苗结合于载 体蛋白上，可使疫苗具有胸腺依赖性和更强的免疫原 性。最近一项研究显示，210 o CLL病人对嗜血杆菌流 感有轻微免疫，但接种结合型嗜血杆菌流感疫苗后，免 疫性可上升至54%。与此相反，CLL病人和正常对照 者抗肺炎链球菌抗体的基础水平相当，但健康对照者 对接种疫苗有反应(非结合型疫苗)，而大多数CLL病 人无反应。目前，一种新型蛋白结合型肺炎球菌疫苗已 经上市，但尚无资料证实它对CLL患者的预防作用。 尽管常规建议CLL病人每年接种一次流感疫苗，但这 种方法的疗效还有待确定。 令 感染的治疗 应该对患者和护理人员进行感染危险因素方面的 教育，如出现提示感染的症状应立即就医。轻微感染可 门诊治疗，而严重感染则必须住院治疗。许多感染都可 能危及生命，一旦完成了必要的病原培养，应立即使用 覆盖常见病源菌的广谱抗生素。 2、自身免疫性血细胞减少症 自身免疫性血细胞减少症的发病率显著高于一般 人群。温抗体型自身免疫性溶血性贫血、免疫性血小板 减少性紫瘫和纯红障的发病率分别为40o-400o,10o ~2%和