原发性骨髓纤维化发病机制研究进展[1]

·638· 自查疸：鲞垦堡!Q塑生!Q旦箜!!鲞箜!Q塑』塑望趔丛堡!!!里i!鱼娅Ph塑堡Q!业竺兰Q塑：!堂：!§：塑!：!壁 [131OkazukaK，MasukoM，SekiY，eta1．SuecessfulAll—trtmsretinoie acidtreatmentofacutepmmyelocyticleukemiainapatientwitll NPM，RARfusion．IntJHematol。2007．86：246—249． 【14】BourgeoisE，ChevretS，SanzM，eta1．Long-termfollow—upofAPL treatedwithATRAandchemotherapy(Crnincludingineidenceoflale relapsesandoveralltoxicity．Blood．2003：102—140． 【151Ad68L’ChevretS，RaffouxE，eta1．Iseytarabineusofulinthe treatmentofacutepromyelecytieleukemia?Resultsofarandomized trialfromtheEuropeanAcutePromyelocyticLeukemiaGroup．JClin One01．20()6．24：5703-5710． 【16】GhavammdehA，AlimoghaddamK，GhaffariSH，eta1．Treatmentof acutepromyelocyticleukemiawitharsenictrioxidewithoutATRA and／orchemotherapy．AnnOne01．2006．17：13l—134． 1171FoxE， RazzoukBI， WidemannBC， eta1．Phase,1研aland pharmacokineticstudyofarsenictrioxideinchildrenandadolescents 埘threfractoryorrelapsedacuteleukemia,includingacute premyelocyticleukemiaorlymphoma．Blood．2008，111：566-573． 【l8】PuYS，HourTC， ChenJ， 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原发性骨髓纤维化(primarymyelofibrosis，PMF)属于慢性 骨髓增生性肿瘤(chronicmyeloproliferativeneoplasma。CMPN)。 典型的临床表现有幼红、幼粒细胞性贫血，脾脏显著大，血涂片 DOI：10．3760／cma．j．issn．1009—9921．2009．10．021 作者单位：050000石家庄，河北医科大学第二医院血液科 通信作者：潘岐．Email：ling础O00200(Oahoo．com．en 可见泪滴样红细胞，骨髓穿刺常干抽．x线检查呈现不同程度 的骨硬化，患者寿命明显缩短，确诊后生存期不足5年Il’21。常见 的并发症和致死的主要原因为白血病变、脾门静脉高压、感染、 血栓形成和出血。国际骨髓纤维化研究治疗组(IWG—MRT) 2006年将该病统一命名为PMF，放弃慢性特发性骨髓纤维化 (chronicidiopathicmyelofibrosis，CIMF)、伴有髓样化生的原因 万方数据 自查疸：鲞垦擅!Q塑生!Q旦箜!!鲞箜!Q塑』竺璺型堕垃!!堡堕鱼垃翌生婴刍坐!竺垒笪!Q塑：!型：!!：盟!：!Q ‘639’· 不明的骨髓纤维化(agnogenicmyeloidmyelofibrosiswithmyeloid metaplasia，MMM)等命名，把由真性红细胞增多症(PV)或原 发性血小板增多症(ET)转化的骨髓纤维化(MF)定义为PV 后MF或ET后MF，同时规定当PV、ET或PMF患者的骨髓中 原始细胞增多达到白血病诊断时，则诊断为白血病变或转 白[31，现就PMF发病机制研究进展作一综述。 1生长因子与PMF 近年发现一组与结缔组织增生有关的生长因子，如血小板 衍生生长因子(PDGF)、巨核细胞衍生生长因子(MKDGF)、 上皮生长因子(EGF)及B一转化生长因子(TGF-B)等都能 在巨核细胞中合成，储存于血小板d一颗粒中。与健康人的巨 核细胞相比，PMF巨核细胞能产生大量TG．F-B问。另外PMF巨 核细胞内FKS06结合蛋白(FK506一bindingprotein51，FKB51) 过表达，FKB51进一步激活核因子一KB(NF-KB)，NF—KB 被激活后，细胞可以产生大量TGF．8[51。同时，PMF有无效性 巨核细胞生成，被破坏的巨核细胞释放}n大量PDGF、EGFF及 TGF—p等因子。这些因子共同刺激纤维细胞增生，TGF—p还 能促进I型胶原(网硬蛋白)的合成，降低骨髓基质的降解速 率并上调骨保护素(osteoprotegerin，OPG)的表达[61。PDGF则抑 制胶原酶的活性，使胶原降解减少。动物实验结果显示 TGF—Bl呈野生状态但高表达血小板生成素(TPO)的模型鼠 出现严重的骨髓和脾纤维化，把野生型TGF—B1敲除之后，高 表达TPO的小鼠不再发生骨髓纤维化(MF)，说明TGF—B是 诱发MF的重要细胞因子同。但由于仅50％的PMF有TGF—B 和PDGF等凶子表达水平增高，故难以用该机制解释全貌。 2 JAK2V617F突变与PMF 2005年以来多个研究组分别发现50％以上的PMF和由 ET转化的MF以及几乎所有由Pv转化的MF存在JAK2基因 突变，即JAK2基因第1849位密码子由G变成T，JAK2激酶 第617位的缬氨酸被苯丙氨酸代替(称为JAK2V617F)[al。 JAK2激酶是JanusKinase家族(包括JAKI、JAK2、JAK3和 Tyk2)的成员之一，该家族成员拥有4个共同的保守区，包括 N一末端的FERM区、scr癌基因家族同源区一2(SH2)、激酶样 区(pseudo—kinase)和c一末端激酶区(JHl)。激酶样区为JAK 激酶所特有，与FERM区一起参与调节JAK激酶的催化功能。 JAK2是一种组成性酪氨酸激酶，能激活JAK—STAT信号转导 途径，在多种造血生长因子信号转导中发挥关键作用，特别是 参与造血祖细胞高度敏感的细胞因子如促红细胞生成素 (EPO)、粒一巨噬细胞集落刺激因子(GM—CSF)、自细胞介索 一3(IL-3)以及TPO的信号转导过程。JAK2V617F突变体作为 一种组成性激活的酪氨酸激酶。在缺乏细胞因子时可以自发激 活自身和细胞因子受体。已经发现，JAK2V617F阳性的PMF患 者白细胞计数明显升高，多有栓塞、皮肤瘙痒史。但 JAK2V617F突变对PMF患者的生存期和向白血病转化等的影 响，不同的研究组结论不同。Tefferi等叫佥测了157例骨髓纤维 化(PMF117例、Pv后MF22例、ET后的MF18例)患者 JAK2V617F突变情况，各组JAK2V617F突变阳性率分别为： PMF45．3％，PV后MF91％，ET后MF38．9％。他们把各组 JAK2V617F突变率与患者的临床特征进行了对比分析。发现 JAK2V617F突变阳性的PMF患者年龄偏大、确诊时有明显的 皮肤搔痒史、但对患者的预后无明显影响。Campbell等110l对 152例PMF患者进行的临床随访发现，JAK2V617F突变阳性 患者的生存期短于突变阴性者。Theocharides等In观察了27例 由MPN转化的急性髓系白血病(AML)。在确诊为MPN时， 27例中有17例JAK2一V617F阳性，这17例中仅有5例在转 白后JAK2-V617F阳性，其余患者转白后JAK2V617F阴性。 l例由MPN转白的患者在转白前JAK2V617F突变阳性，转白 后自血病细胞中JAK2V617F阴性，但转白前后所有被的 细胞中都有del(1lq)，提示MPN和AML有共同的克隆性起源。 他们认为由JAK2V617F阳性的MPN转白时．MPN和AML共 同的JAK2V617F阴性的祖细胞发挥了作用。 Bamsi等【121近期完成的对大宗的回顾性分析结果显 示：患者的临床表现与JAK2V617F阳性的造血祖细胞呈克隆 性增生有关，任何水平的等位基因突变都与血红蛋白增高和水 源性(特别是热水)瘙痒症有关，进一步分析显示，低水平的等 位基因突变多为杂合性突变，患者常伴有血小板升高；而高水 平的等位基因突变多为纯合子突变，患者常伴有明显的高增生 状态，白细胞升高、脾脏大，需要降细胞治疗。最重要的是 JAK2V617F阳性的PMF患者转变成白血病的概率明显升高 (是阴性者的5．2倍)。因此．Barosi等认为JAK2V617F既可作 为独立的预后不良指标，又可作为新靶向治疗药物的靶点。 除此之外，还发现大约9％的JAK2V617F突变阴性的 PMF患者有编码血小板生成索受体(cMPL)穿膜部分的基因 突变(MPI．W515L或MPLW515K)[131，另有30％的PMF患者同 时存在cMPL和JAK2V617F突变fl田。动物实验发现表达 MPLW515L突变型基因的小鼠在出生后18d天出现致死性的 CMPN样病变，表现为血小板增高、白细胞增高、肝脾大、骨髓 中巨核细胞增生和骨髓纤维化旧。然而约50％的PMF患者既 无JAK2基因突变也无cMPL基因突变。因此，很难说JAK2或 cMPL基因突变是引发PMF的根本原因。是否在外在因素和基 因突变双重作用下导致MPF的发病，还有待进一步研究阐明。 最近，Dingli等【l田发现PMF患者有1号和6号染色体不平衡易 位t(1，6)，并认为t(1，6)可能是PMF特异性的。 3 DNA甲基化与PMF DNA甲基化与PMF的关系尚不清楚，但确实有部分PMF 患者存在降钙素、RARo【、p15吣、p16『”№、Histone2A、TNF、TNF 受体l和FGFl等基因的甲基化117,1al。已有研究发现，PMF患者 的CDh细胞与健康人的CDh细胞不同。存在着CXCR4启动子 CpG岛的过甲基化[-91；PMF的CDh细胞不断被动员到周围血可 能与细胞表面的CXCR4表达降低、SDF-1蛋fLl被降解有关[201。 而Shi等叫的体外实验证实，DNA甲基转移酶抑制剂5一氮杂 胞苷(5azaD)联合组蛋白脱乙酰基酶抑制剂曲古抑菌素A (trichostatinA，TSA)处理健康人cD矗细胞后，细胞仍能正常生 长。但处理PMF的cD刍细胞后，JAK2V617F阳性的造血祖细胞 集落数明显减少，另有2例JAK2V617F阴性，但有其他染色体 异常的PMF造血祖细胞集落数也明显减少；并且细胞表面的 CXCR4表达水平和细胞对SDF一1的迁移反应恢复正常，提示 万方数据 自查瘟：进旦追兰Q塑生!Q旦笙!!鲞整!Q塑』螋堕堂堂!型!!型!鱼垦z堕P!!!垫Q垡!堕!兰Q塑：!尘：!!：塑!：!Q DNA甲基化与PMF发病有一定关系。 4造血干细胞发育异常与PMF 研究显示JAK2V617F和cMPL突变发生在具有多分化潜 能的造血干细胞内瞄捌。PMF患者的cD刍细胞具有非常强的增 生活性并能分化成巨核细胞，而这些巨核细胞由于高表达 bcl—XL而产生凋亡抵抗，这些cD五细胞能够植入非肥胖型糖 尿病／重度联合免疫缺陷(NOD／SCID)小鼠体内，并进一步 产生JAK2V617F突变阳性的单克隆性髓系和B淋巴细胞，同 时保留患者所特有的染色体异常。这些PMFcD矗细胞在 NOD／SCID小鼠体内的分化谱与正常CDh细胞不同，能够产 生大量CDG、CDA和c跳细胞，但CD5阳性细胞很少嗍。异基因 造血干细胞移植后因正常的造血干细胞取代了恶性克隆性干 细胞，PMF的异常改变如血细胞减少、脾脏大、骨髓纤维化等也 可以逆转嗍。除rCD；4细胞活跃增生外，PMF的另一个特征 是内皮细胞前体细胞释放人血并进入组织器官，这为肝脾和其 他器官的髓外造血奠定了基础嗍。 5髓外造血与MF的关系 PMF的髓外造血可能是由同一异常刺激引起的增生反应； 也可能是由于骨髓纤维过度增生，破坏正常的骨髓超微结构， 因而使造血祖细胞从骨髓释放进入周围血，并在肝、脾等髓外 器官增生，而不是代偿作用。 参考文献 【1】RambaldiA，BarbuiT，BarosiG．FromPalliationtoEpigenetic Therapyin Myelofibrosis．Hematology(AmericanSocietyof HematologyEducationPro日amBook)．2008：83—91． 【2】BarosiG，ViarengoG，PecciA，eta1．Diagnosticandclinical relevanceofthenumberofcirculatingCD矗cellsiumyelofibroais withmyeloidmetaplasia．Blood．2001．98：3249-3255． 【3】TeneriA，BarosiG，MesaRA，etaI．InteroationalWorkingGroup aWG)consensuscriteriafortreatmentresponseinmyelofibrosis withmyeloidmetaplasia．fortheIWGforMyelofibrosisResearch andTreatment(IWG—MR耵．Blood，2006，108：1497～1503． 【4】CiureaSO，MerchantD，MahmudN，eta1．Pivotalcontributionsof megakaryocytestothebiologyofidiopathicmyelofibrosis．Blood， 2007．110：986—993． 【5】GiraudierS，ChagraouiH，KomumE，eta1．Overexpressionof FKBP51 inidiopathicmyelofibrosisregulatesthegrowthfactor independenceofmegakaryocyteprogenitors．Blood，2002，100： 2932—2940． 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万方数据 原发性骨髓纤维化发病机制研究进展 作者： 潘崚 作者单位： 河北医科大学第二医院血液科,石家庄,050000 刊名： 白血病·淋巴瘤 英文刊名： JOURNAL OF LEUKEMIA & LYMPHOMA 年，卷(期)： 2009，18(10) 引用次数： 0次 参考文献(28条) 1.Rambaldi A,Barbui T,Barosi G.From Palliation to Epigenetic Therapy in Myelofibrosis.Hematology (American Society of Hematology Education Program Book),2008:83-91. 2.Barosi G,Viarengo G,Pecci A,et al.Diagnostic and clinical relevance of the number of circulating CD+34cells in myelofibrosis with myeloid metaplasia.Blood,2001,98:3249-3255. 3.Tefferi A,Barosi G,Mesa RA,et al.International Working Group (IWG) consensus criteria for treatment response in myelofibrosis with myeloid metaplasia,for the IWG for Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT).Blood,2006,108:1497-1503. 4.Ciurea SO,Merchant D,Mahmud N,et al.Pivotal contributions of megakaryocytes to the biology of idiopathic myalofibrosis.Blood,2007,110:986-993. 5.Girandier S,Chagraoui H,Komura E,et al.Overexpression of FKBP51 in idiopathic myelofibrosis regulates the growth factor 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YE Lei.YAO Jian-feng.ZHOU Chun-lin.QIAN Lin-sheng.YANG Ren-chi.LI Hai-yan.ZHANG Hong-yun.SHAO Zong- hong 真性红细胞增多症患者发生血栓栓塞、骨髓纤维化及急性白血病转化危险因素的研究 -中华血液学杂志 2007,28(10) 目的 了解真性红细胞增多症(PV)患者的病程特点,评价PV治疗及其与血栓栓塞、骨髓纤维化、白血病转化等的相关性;探讨影响PV患者生存的预后因 素.方法 分析287例PV患者的临床特点、实验室参数及治疗情况.根据其血栓栓塞、骨髓纤维化、继发造血及非造血系统恶性肿瘤和死亡情况,探讨影响 PV患者生存的预后因素.结果 287例患者中位随访时间46(8～360)个月.115例(40.1%)发生血栓栓塞事件208次,其中59例(51.34%)发生2次以上或2个部位 以上栓塞.栓塞事件多发生于PV诊断时或诊断前2年内.高龄、既往血栓栓塞病史及疗效不理想是血栓栓塞的危险因素.具备2项以上不良指标者血栓栓塞发 生率明显高.100例骨髓活检患者中36例(18.9%)PV患者发生骨髓纤维化,骨髓纤维化发生于发病后80(8～190)个月内,发病时外周血白细胞计数升高、脾大 ,烷化剂及羟基脲应用是并发骨髓纤维化的危险因素.2例发生急性髓系白血病转化;1例发生非造血系统恶性肿瘤;1例发生淋巴瘤.13例死亡,其中9例 (69.2%)死于血栓栓塞,2例(15.4%)死于白血病,消化道出血和多脏器功能衰竭各1例.结论 PV患者血栓栓塞发生率较高,骨髓纤维化发生时间较早.影响生 存的主要因素是血栓栓塞及进展为白血病. 2.期刊论文 李舟.朱平.LI Zhou.ZHU Ping JAK2基因突变与骨髓增生性疾病的关系 -白血病·淋巴瘤2007,16(1) 骨髓增生性疾病(MPD)中真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)发现蛋白酪氨酸激酶(JAK2)基因上有一个碱基 突变JAK2 V617F,突变明显与PV、ET和IMF的发生有关,这一发现可能成为诊断这类综合征的一种方式,也为寻找新的药物治疗MPD提供了明确的作用目标 ,同时还为研究细胞生长紊乱和细胞功能紊乱提供新的研究思路. 3.期刊论文 成志勇.LI Shi-hui.杨琳.黄月华.潘崚 干扰素α对JAK2V617阳性的骨髓增殖性疾病的影响 -实用肿瘤 杂志2008,23(4) 目的 探讨干扰素α(IFN-α)在治疗JAK2V617F突变阳性的骨髓增殖性疾病中的作用机制.方法 应用荧光定量PCR检测IFN-α治疗前后不同时间骨髓液 JAK2V617F和PRV-1 mRNA表达水平;体外半固体集落培养检测自发性红系集落形成(EEC),流式细胞术检测体外IFN-α促凋亡作用.结果 10例JAK2V617F阳性 真性红细胞增多症(PV),5例特发性血小板增多症(ET),2例特发性骨髓纤维化(MF)患者在应用干扰素α治疗前骨髓液JAK2V617F mRNA平均拷贝数量为 (4.35±0.98)×107,治疗1年后降低为(1.56±0.67)×103,并与PRV-1 mRNA降低呈时间依赖性负相关.同时可见IFN-α也有抑制EEC形成和促进骨髓单个粒 细胞凋亡作用.结论 IFN-α可以降低JAK2V617F阳性