2011先天性甲状腺功能减低症诊疗共识

主堡』k叠盘查垫!!生垒旦箜塑鲞箜垒塑鱼蔓垫』堡!i坐：血塑垫!!：!些塑：盟堡垒 先天性甲状腺功能减低症诊疗共识 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 中华预防医学会儿童保健分会新生儿疾病筛查学组 前 言 先天性甲状腺功能减低症(congenitalhypothyroidism，简 称先天性甲低)是引起儿童智力发育及体格发育落后的常 见小儿内分泌疾病之一，也是可预防、可治疗的疾病。由于 先天J陛甲低患儿在新生儿期可无特异性临床症状或者症状 轻微，对新生儿进行群体筛查是早期发现先天性甲低的主要 方法。我国自1981年开始进行新生儿先天性甲低的筛查， 目前全国筛查覆盖率已经超过60％，发病率约为l／ 2050【1-4]。随着新生儿疾病筛查在全国范嗣的进一步推广， 进行先天性甲低诊治的医疗机构和专科医师不断增多。为 疾病的诊断和治疗，2010年卫生部颁布了《新生儿疾病 筛查技术规范(2010版)》”J。本文在此规范框架基础上，针 对先天性甲低的新生儿筛查、筛查结果分析、诊断和处理、随 访等环节，提出进一步的操作共识。 定义和病因分类 先天性甲低是因甲状腺激素产生不足或其受体缺陷所 致的先天性疾病，如果出生后未及时治疗，先天性甲低将导 致生长迟缓和智力低下。 先天性甲低的分类按病变部位可分为原发性和继发性。 原发性甲低即甲状腺本身的疾病所致。其特点为血促甲状 腺激素(thyroid．stimulatinghormone，TSH)升高和游离甲状腺 激素(freethyroxine，FT。)降低，甲状腺先天性发育异常是最 常见病因；继发性甲低病变部位在下丘脑和垂体，又称中枢 性甲低，特点为n降低，TSH正常或者下降，较为少见。另 外还存在一种外周性甲低，因甲状腺激素受体功能缺陷所 致，较罕见。 先天性甲低按疾病转归又分为持续性甲低及暂时性甲 低，持续性甲低指由于甲状腺激素持续缺乏，患儿需终生替 代治疗；暂时性甲低指由于母亲或新生儿等各种原因，致使 出生时甲状腺激素分泌暂时性缺乏，甲状腺功能可恢复正常 的患儿。先天性甲低的病因和分类详见表1[6-19]。 在新生儿筛查和临床中会发现部分患儿血TSH增高而 n水平在正常范围，称为高TSH血症。高TSH血症的临 DOI：10．3760／cma．j．issn．0578—1310．2011．06．006 通信作者：顾学范，200092上海交通大学医学院附属新华医院 (Email：gu_xf53@yahoo．corn．cn) ·421· ．．．． 床转归可能为TSH恢复正常、高TSH血症持续以及TSH进 一步升高，n水平下降，发展到甲低状态。 临床表现 一、新生儿期 多数先天性甲低患儿出生时无特异性临床症状或症状 轻微，但仔细询问病史及体格检查常可发现可疑线索，例如 母亲怀孕时常感到胎动少、过期产、巨大儿，生后可出现黄疸 较重或者黄疸消退延迟、嗜睡、少哭、哭声低下、纳呆、吸吮力 差、皮肤花纹(外周血液循环差)、面部臃肿、前后囟较大、便 秘、腹胀、脐疝、心率缓慢、心音低钝等。如果中枢性甲低合 并其他垂体促激素缺乏，可表现为低血糖、小阴茎、隐睾以及 面中线发育异常，如唇裂、腭裂、视神经发育不良等。 二、婴幼儿及儿童期 临床主要表现为智力落后及体格发育落后。患儿常有 严重的身材矮小，可有特殊面容(眼距宽、塌鼻梁、唇厚舌大、 面色苍黄)、皮肤粗糙、黏液性水肿、反应迟钝、脐疝、腹胀、便 秘以及心功能及消化功能低下、贫血等表现。 诊 断 一、新生儿筛查 先天性甲低发病率高，在新生儿期多无特异性临床症 状，如在临床发病后开始治疗，将影响患儿的智力和体格发 育。因此，对新生儿进行群体筛查是早期发现，早期诊断的 必要手段。卫生部规定新生儿先天性甲低筛查方法为足月 新生儿出生72h后，7d之内，并充分哺乳，足跟采血，滴于 专用滤纸片上测定十血滤纸片TSH值¨J。该方法只能检出 原发性甲低和高TSH血症，无法检出中枢性甲低、TSH延迟 升高的患儿等Ⅲ1。国际上有些国家采用T4+TSH同时筛查 的方法，但是筛查成本高Ⅲ“]。由于技术及个体差异，约 5％的先天性甲低患儿无法通过新生儿筛查系统检出。因 此，对甲低筛查阴性病例，如有町疑症状，临床医生仍然应该 采血再次检查甲状腺功能。 危重新生儿或接受过输血治疗的新生儿可能出现筛查 假阴性结果，必要时应再次采血复查。 低或极低出生体重儿由于下丘脑一垂体．甲状腺轴反馈 建立延迟，可能出现TSH延迟升高，为防止新生儿筛查假阴 性，可在生后2～4周或体重超过2500g时重新采血复查测 定7I．SH、n“2“1。 二、确诊性检查 万方数据 ·422· 虫堡』b型盘盍!!!!生!旦筮!!鲞筮!塑￡!堡』壁ii坐：』!塑!Q!!：!!!：!!：盟!：! 表l先天性甲低病因和分类 原发性甲低 甲状腺发育异常(例如甲状腺缺如、甲状腺异位、甲状腺发育不良、单叶甲状腺等)，绝大部分为散发，部分发现与基因突变有关，例 如‘【TrF—l、1TrF-2和PAX8等基凶异常 甲状腺激素合成障碍(碘钠泵、甲状腺过氧化物酶、甲状腺球蛋白、碘化酪氨酸脱碘酶、过氧化氢合成酶等基因突变) 继发性甲低(中枢性甲低) TSH缺乏(13亚单位突变) 垂体前叶发育相关的转录因子缺陷(PROPl、PIT一1、LHX4、HESXl等) TRH分泌缺陷(垂体柄中断综合征、下丘脑病变) TRH抵抗(TRH受体突变) 外周性甲低 甲状腺激素抵抗(甲状腺受体13突变或信号传递通路缺陷) 甲状腺激素转运缺陷(MCT8突变) 暂时性甲低 母亲抗甲状腺药物治疗、母源性TSH受体阻断抗体(TRB—Ab)、母亲或新生儿的缺碘或碘过量等 测定血清nj和TSH，F1j浓度不受甲状腺结合球蛋白 (TBG)水平影响。若血TSH增高、FT。降低者，诊断为先天 性甲状腺功能减低症。若mTSH增高、n正常，可诊断为 高TSH血症。若TSH止常或降低，n降低，诊断为继发性 或者中枢性甲低∞J。 三、其他辅助检查 1．甲状腺B超：可评估甲状腺发育情况，但对异位甲状 腺判断不如放射性核素显像敏感，甲状腺肿大常提示甲状腺 激素合成障碍或缺碘Ⅲo。 2．甲状腺放射性核素摄取和显像：碘123(I一”3)或锝 99m(Tc”m)由于放射性低常用于新生儿甲状腺核素昆像。 需注意不要因为做此检查而推迟开始治疗时间。甲状腺放 射性核素屁像可判断甲状腺的位置、大小、发育情况及摄取 功能。甲状腺核素摄取缺乏结合B超可以明确甲状腺是否 缺如。甲状腺核素摄取缺乏也可见于TSHl3基因缺陷或受 体缺陷、碘转运障碍或存在母源性TRB—Ab，结合甲状腺B超 和血清甲状腺球蛋白、TRB—Ab检测，可对先天性甲低的病因 进行进一步分析判断。若核素扫描提示甲状腺增大需除外 甲状腺激素合成障碍，结合进一步的过氯酸盐排泄试验明确 甲状腺碘的氧化和有机化缺陷ⅢJ。 3．X线摄片：新生儿膝关节正位片显示股骨远端骨化 中心出现延迟，提示可能存在官内甲低。幼儿和儿童手腕部 摄片可显示骨成熟明昆延迟。 4．甲状腺球蛋白(Tg)测定：Tg可反映甲状腺组织存在 和活性，甲状腺发育不良患儿Tg水平明显低于正常对照。 甲状腺摄碘缺乏而Tg升高者提示甲状腺存在，需考虑TSH 受体突变、碘转运障碍或存在母源性TRB—Ab，而非甲状腺发 育不良‘⋯。 5．抗甲状腺抗体测定：自身免疫性甲状腺疾病的母亲 产生的TSH受体阻滞抗体可通过胎盘影响胎儿甲状腺发育 和功能。5％孕龄女性患有自身免疫性甲状腺疾病，可伴有 甲状腺球蛋白抗体或过氧化物酶抗体，但TRB．Ab阳性者少 见。TRB—Ab可引起暂时性甲低嵋“。 6．基因学检查：仅在有家族史或其他检杏提示为某种 缺陷的甲低时进行，报道甲状腺发育不良者因rITI'F一1、1TrF一 2、PAX8等基因突变所致者仅占2％，多数患儿病因不明。 7．其他检查：延迟诊断和治疗的患儿需检查血常规、肝 功生化、心肌酶谱、血脂；继发性甲低应做下丘脑一垂体部位 核磁共振(MRI)及其他垂体激素检查。 治 疗 无论是原发性或者继发性先天性甲低，一旦确定诊断应 该立即治疗。 对于新生儿筛查初次结果显示千血滤纸片TSH值超过 40mU／L，同时B超显示甲状腺缺如或发育不良者，或伴有 先天性甲低临床症状与体征者，可不必等静脉血检查结果立 即开始左旋甲状腺素钠(L—T4治疗)。不满足上述条件的筛 查阳性新生儿应等待静脉血检查结果后再决定是否给予治 疗‘20J。 治疗首选L—T4，新生儿期先天性甲低初始治疗剂量 10～15斗∥(kg-d)，每131次口服，尽早使n、TSH恢复 正常，丌4最好在治疗2周内，TSH在治疗后4周内达到正 常。对于伴有严重先天性心脏病患儿，初始治疗剂量应减 少。治疗后2周抽血复查，根据血nj、TSH浓度调整治疗 剂量[20,28驯。 在随后的随访中，甲状腺激素维持剂量需个体化。血 FL应维持在平均值至正常上限范围之内，TSH应维持在正 常范围内【地2“l。L—T4治疗剂量应随静脉血丌4、TSH值调 整，婴儿期一般在5～lO彬(kg·d)，1～5岁5-6pg／(kg· d)，5～12岁4～5斗g／(kg·d)。药物过量患儿可有颅缝早 闭和甲状腺功能亢进临床表现，如烦躁、多汗等，需及时减 量，4周后再次复查¨”“。 对小婴儿，L-T4片剂应压碎后在勺内加人少许水或奶 服用，不宜置于奶瓶内喂药，避免与豆奶、铁剂、钙剂、消胆 胺、纤维素和硫糖铝等可能减少甲状腺素吸收的食物或药物 同时服用¨⋯。 对于TSH大于10mU／L，而吼正常的高TSH血症，复 查后TSH仍然增高者应予治疗，L．L起始治疗剂量可酌情 减量，4周后根据TSH水平调整。 万方数据 生堡』L整苤盍!Q!!笙垒月筮塑鲞箜!塑￡堕!』型i坐：卫些!Q!!：!些塑：!坠垒 对于TSH始终维持在6～10mU／L的婴儿的处理方案 目前仍存在争议，在出生头几个月内TSH可有生理性升高。 对这种情况的婴儿，需密切随访甲状腺功能。 对于F．r4和TSH测定结果正常，而总T4降低者，一般不 需治疗。多见于TBG缺乏、早产儿或者新生儿有感染时。 对于幼儿及年长儿下丘脑一垂体性甲低，L—T4治疗需从 小剂量开始。如伴有肾上腺糖皮质功能不足者，需同时给予 生理需要量皮质素治疗，防止突发性肾上腺皮质功能衰竭。 如发现有其他内分泌激素缺乏，应给予相应替代治疗。 随 访 需定期复查患儿血nj、TSH浓度，以调整L—T4治疗剂 量。治疗后2周首次进行复查。如有异常，调整L—T4剂量 后1个月复查。1岁内每2—3个月复查1次，1岁以上3～4 个月复查1次，3岁以上6个月复查1次，剂量改变后应在1 个月后复查，并同时进行体格发育评估，在1岁、3岁、6岁时 进行智力发育评估。 部分高TSH血症患儿在随访过程中可发现血n增 高，需逐步减少服用的L—T4剂量，直至停药观察。 先天性甲低伴甲状腺发育异常者需要终生治疗，其他患 儿可在正规治疗2—3年后尝试停药1个月，复查甲状腺功 能、甲状腺B超或者甲状腺放射性核素显像。治疗剂量较大 的患儿如要停药检查，可先减半量，1个月后复查。如rIsH 增高或伴有rr4降低者，应给予甲状腺素终生治疗。如甲状 腺功能正常者为暂时性甲状腺功能减低症，继续停药并定期 随访1年以上，注意部分患儿，I’sH会重新升高Ⅲ’2”“。 预 后 开始治疗的时间早晚、L．T4初始剂量和3岁以内的维持 治疗依从性等因素与患儿最终智力水平密切相关。新生儿 筛查患儿应尽早开始治疗，及时纠正甲低状态，以避免出现 中枢神经系统损害。先天性甲低患儿如能在出生2周内开 始足量治疗，大部分患儿的神经系统发育和智力水平可接近 正常[20,31-35]。 新生儿筛查发现的甲低患儿。经过早期治疗，预后多数 良好。晚发现、晚治疗者的体格发育有可能逐步赶上同龄儿 童，但神经、精神发育迟缓不可逆。严重的先天性甲低患儿， 即使早期治疗者，仍有发生神经系统后遗症的风险。部分治 疗延迟者即使智力发育落后不明显，也有可能存在程度不等 的听、说、操作及认知反应方面的缺陷Ⅲ’3¨“。 (顾学范整理) 参与本指南撰写者(以姓氏笔画为序) 刘戈力 邱文娟 顾学范熊丰 、 参与本指南审定者(以姓氏笔画为序) 孔元原 叶军 刘丽 巩纯秀江剑辉张立琴张知新张惠文李桂梅李堂 李嫔杨玉杨茹莱 杨艳玲 韩连书 邱文娟 陈少科 周卉罗小平罗飞宏赵正言梁黎傅君芬 参考文献 ·423· [1]陈瑞冠，陈蕙英，石树中．等．新生儿三种代谢病筛查一上海地区 初步报告．上海医学，1983，6：344-346． [2]徐艳华．秦玉峰，赵正言．中国新生儿先天性甲状腺功能低下 症与苯丙酮尿症筛查22年回顾．中华儿科杂志，2009，47：18— 22． [3]顾学范，王治国．中国580万新生儿苯丙酮尿症和先天性甲状 腺功能减低症的筛查．中华预防医学杂志，2004．38：99—102． [4]GuXF，WangZG，YeJ。ets1．NewbornscreeninginChina： phenylketonuria，congenitalhypothyroidismandexpandedneonatal screening．AnnAeadMedSingapore，2008，37(Suppl)12：107一 110． [5]中华人民共和国卫生部．新生儿疾病筛查技术规范(2010 版)．2011一11—10． 『6]GrutersA，BiebermannH，KrudeH．NeonataltIlyroiddisorders． HormRes，2003，59(Suppl1)：24-29． [7]BrownRS，DemmerLA．Theetiologyofthyroiddysgenesisstillall enigmaafteralltheseyears．JClinEndocfinolMetab。2002．87： 4069-4071． [8]KnobelM，Medeims—NetoG．Anoutlineofinheriteddisordersof thethyroidhormonegeneratingsystem．Thyroid，2003，13：771— 801． [9]KoppP．Perspective：geneticdefectsintheetiologyofcongenital 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5．取消“论著摘要”栏目：“论著摘要”栏目开始于20世 纪80年代，内容局限于基础研究，字数在1500字以内，删去 图表，以“论著摘要”形式刊出后，全文可在其他杂志发表， 不属于一稿两投。但由于严格控制字数难以将研究内容表 述完整，以往刊}岛的“论著摘要”多为2～3面，甚至包括图 表，背离了当初设立“论著摘要”栏目的初衷。鉴于已有中 华医学会系列杂志取消了该栏目，本刊决定将原“论著摘 要”栏目中选题创新、严谨、结论客观的论文提升为“论 著”栏目刊出，达不到要求的基础研究不予刊出。 万方数据 先天性甲状腺功能减低症诊疗共识 作者： 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组， 中华预防医学会儿童保健分会新生儿疾病筛 查学组， The Subspecialty Group of Endocrinologic,Hereditary and Metabolic Diseases,The Society of Pediatrics,Chinese Medical Association， Group for Newborn Screening,Society of Child Health,Chinese Preventive Medicine Association 作者单位： 刊名： 中华儿科杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF PEDIATRICS 年，卷(期)： 2011,49(6) 参考文献(35条) 1.Brown RS;Bellisario RL;Mitchell E Detection of thyrotropin binding inhibitory activity in neonatal blood spots[外文期刊] 1993 2.Beltr(a)o CB;Juliano AG;Chammas MC Etiology of congenital hypothyroidism using thyroglobulin and ultrasound combination 2010 3.Rastogi MV;LaFranchi SH Congenital hypothyroidism[外文期刊] 2010 4.Kopp P Perspective:genetic defects in the etiology of congenital 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