第十三章 移植免疫

null第十三章 移植免疫第十三章 移植免疫移植免疫移植免疫机体丧失功能的器官，可以通过器官移植重建其生理功能。 器官移植的实验研究则在本世纪初已开始。Carrel等首先发现，狗的自体肾移植可维持良好的功能，而同种异体肾移植则总是在移植后1周左右被排斥，器官移植排斥的机制不清。 直到40年代，英国科学家Medawar应用家兔皮肤移植实验模型，进行了一系列研究，证实了移植排斥反应本质是受体免疫系统对移植器官的免疫排斥反应。 器官移植器官移植一般将器官移植分为自体移植（autologous transplantation）同种移植（isogeneic transplantation），和异种移植（heterogous transplantation）。 在人的同种移植中，同卵双生子之间，由于遗传背景完全相同，互相之间移植的器官不会受到排斥。临床上进行的器官移植主要是遗传背景不完全相同的同种异基因移植（allogeneic transplantation）。 器官移植器官移植1954年，美国医生Murray第一次施行同卵双生姐妹之间的肾移植获得长期生存，此后许多同种异基因肾移植也获得成功。目前，肾移植已是临床治疗晚期肾功能衰竭的主要手段。 1956年美国医生Thomas第一次给一位白血病患者进行骨髓移植获得成功，目前异基因骨髓移植已成为临床许多疾病，包括遗传病、血液系统疾病，放射病的重要治疗方法。 器官移植器官移植Murray和Thomas的工作标志着器官移植已成为临床疾病治疗的手段，对医学的发展具有重要的意义。为彰他们的贡献，1990年他们被授予诺贝尔医学奖。 第一节 器官移植排斥的类型 第一节 器官移植排斥的类型 一、宿主抗移植反应 （host versus graft reaction，HVGR） 一、宿主抗移植反应 （host versus graft reaction，HVGR） 受者对供者组织器官产生的排斥反应称为宿主抗移植物反应。 根据移植与宿主的组织相容程度，以及受者的免疫状态，移植排斥反应主要表现为三种不同的类型。 超急排斥 急性排斥 慢性排斥（一）超急排斥 （一）超急排斥 超急排斥（hyperacute rejection）反应一般在移植后24小时发生。 此种排斥主要由于ABO血型抗体或抗I类主要组织相容性抗原的抗体引起的。 受者反复多次接受输血，妊娠或既往曾做过某种同种移植，其体内就有可能存在这类抗体。 在肾移植中，这种抗体可结合到移植肾的血管内皮细胞上，通过激活补体直接破坏靶细胞，或通过补体活化过程中产生的多种补体裂解片段，导致血小板聚焦，中性粒细胞浸润并使凝血系统激活，最终导致严重的局部缺血及移植物坏死。 超急排斥一旦发生，无有效方法治疗，终将导致移植失败。 （二）急性排斥 （二）急性排斥 急性排斥（acute rejection）是排斥反应中最常见的一种类型，一般于移植后数天到几个月内发生，进行迅速。 细胞免疫应答是急性移植排斥的主要原因，CD4+T（TH1）细胞和CD8+Tc细胞是主要的效应细胞。 （三）慢性排斥 （三）慢性排斥 慢性排斥（chronic rejection）一般在器官移植后数月至数年发生，主要病理特征是移植器官的毛细血管床内皮细胞增生，使动脉腔狭窄，并逐渐纤维化。 慢性免疫性炎症是导致上述组织病理变化的主要原因。 二、移植物抗宿主反应 （graft versus host reaction，GVHR） 二、移植物抗宿主反应 （graft versus host reaction，GVHR） 如果免疫攻击方向是由移植物针对宿主，GVHR的发生需要一些特定的条件：   宿主与移植物之间的组织相容性不合；   移植物中必需含有足够数量的免疫细胞； 宿主处于免疫无能或免疫功能严重缺损状态。 nullGVHR主要见于骨髓移植后。 此外，脾、胸腺移植时，以及免疫缺陷的新生儿接受输血时，均可发生不同程度的GVHR。第二节 移植排斥的机制 第二节 移植排斥的机制 一、移植排斥的遗传学基础 一、移植排斥的遗传学基础 引起移植免疫应答的抗原称为移植抗原，又称组织相容性抗原。 根据抗原性的强弱及引起移植排斥反应的强度，组织相容性抗原又可分为主要组织相容性抗原（major histo-compatibility antigen, MHC）和次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen）二大类。主要组织相容性抗原的命名主要组织相容性抗原的命名主要组织相容性抗原是引起移植排斥的主要抗原，它在不同的动物中有不同的命名。 人的主要组织相容性抗原为人类白细胞抗原，即HLA抗原。 小鼠的主要组织相容性抗原称为H-2抗原。 狗为DL-A，鸡为B系统，黑猩猩为ChLA等。 （一）HLA及HLA抗原 （一）HLA及HLA抗原 HLA位于人类第6对染色体短臂上，由一群多功能的连锁基因组成。 其中HLA-A、B、C位点称I类基因，编码HLA经典的I类基因。 编码HLA II类分子；HLA-DR、DQ、DQ称II类基因，编码HLA II类分子。null与移植排斥有关的主要是HLA-I类、II类基因编码的HLA-I、II类抗原，这些分子都是糖蛋白。 HLA-I类抗原广泛分布于白细胞等所有的有核细胞表面。 HLA-II类抗原分布较局限，主要存在于B细胞、单核巨噬细胞系统的细胞，上皮细胞及内皮细胞表面。（二）H-2和H-2抗原 （二）H-2和H-2抗原 小鼠H-2基因复合体位于第17对染色体上，由K、I、S、D四个基因区域组成。它们之间彼此独立而又紧密连锁，分别编码三类分子。 编码I类分子为K区的K座和D区的D、L座。 编码II类分子的座在I区中的A亚区和E亚区。 H-2 I 及II类抗原H-2 I 及II类抗原H-2 I类分子是Tc细胞识别的移植抗原，在移植排斥中起重要作用； 和HLA抗原一样，小鼠H-2类抗原广泛分布于各种组织、细胞的膜表面，不同的是小鼠成熟红细胞表面也有H-2抗原，而人红细胞表面不存在HLA抗原。 H-2 II类抗原也是选择性地存在于B细胞和抗原呈递细胞上。其它少数细胞，如内皮细胞、精子和激活的T细胞上也有H-2 II类抗原的表达。 II类抗原与处理过的外源性抗原肽结合，对激活TH细胞具有重要作用。因此也是移植排斥的重要抗原。 （三）次要组织相容性抗原 （三）次要组织相容性抗原 某些纯系小鼠中，雄鼠移植到雄鼠，或从雌鼠移植到雄鼠的移植物不会受到排斥，但雄性小鼠的移植物在同系雌鼠中有相当高的排斥发生率。所以对这种不相容性的最简单的解释就是，Y染色体可以编码一种决定组织相容性的抗原，即H-Y抗原，属次要组织相容性抗原。 null次要组织相容性抗原可引起程度不同的，较弱的移植排斥反应，因此除同卵双生子之间的器官移植外，其他HLA相合的器官移植仍有相当比例的排斥反应发生。 二、移植排斥的免疫学基础二、移植排斥的免疫学基础同种异基因器官移植后，由于供、受者之间的组织相容性抗原不同，它们可以刺激相互的免疫系统，引起宿主抗移植物或移植物抗宿主的移植排斥。 （一）细胞在移植排斥中的作用 （一）细胞在移植排斥中的作用 在移植排斥中，树突状细胞、单核巨噬细胞这一类抗原呈递细胞，在启动移植排斥的免疫应答中的作用至关重要。它们的主要作用是： 摄取处理并呈递抗原，给TH/TD细胞，B细胞，提供活化第一信号；分泌IL-1等第二信号分子，导致TH细胞活化。 Tc细胞可通过直接杀伤作用杀伤靶细胞，TD细胞则通过诱发迟发型超敏反应性炎症来参与移植排斥。移植排斥的主要机制移植排斥的主要机制目前认为，细胞免疫应答是移植排斥的主要机制； CD4+的TD细胞和CD8+的Tc细胞是主要的效应细胞。 （二）抗体在移植排斥中的作用（二）抗体在移植排斥中的作用抗体在移植排斥中的作用比较复杂。它可以通过传统的途径，即活化补体和ADCC作用参与移植排斥。在某些情况下，也可以起到封闭作用，保护移植物不受排斥。 1．抗体激活补体参与移植排斥1．抗体激活补体参与移植排斥抗体与移植抗原结合后，可以激活补体，直接破坏靶细胞；同时也可通过补体-血凝系统的活化，导致血管扩张，通透性增加，白细胞的趋化浸润，血小板凝集，血栓形成等一系列病理性变化，导致移植器官被排斥。 2．抗体通过ADCC作用参与移植排斥 2．抗体通过ADCC作用参与移植排斥 抗体与移植物结合后，可通过其Fc段与具有IgG Fc受体的K细胞、单核巨噬细胞结合，导致它们活化，直接破坏移植的器官。参与这种ADCC作用的抗体是IgG的某些亚类。 3．增强抗体与移植排斥3．增强抗体与移植排斥抗体除参与移植排斥外，在某些情况下可保护移植物不被排斥，这种抗体称为增强抗体。 增强抗体可与植入组织上的抗原结合，但不激活补体，也不引起细胞毒效应，却可阻断其他抗体或T细胞与这一抗原决定簇结合，从而对移植物起到保护作用，因此此类抗体又称为封闭抗体。 第三节 移植排斥的防止 第三节 移植排斥的防止 一、HLA配型一、HLA配型器官移植的供、受者之间组织相容性程度越高，器官存活的机率就越大。因此，在器官移植前，慎重选择供者是至关重要的。 一般供者的ABO血型必需与受者一致，这是比较容易做到的。 此外，供者的HLA组织型别也应尽可能与受者相近。 一般有亲缘关系的供、受者之间HLA型别相近的机会大得多。 二、免疫抑制 二、免疫抑制 免疫抑制药物 抗胸腺细胞球蛋白及抗T细胞单克隆抗体 输血效应 免疫抑制药物 免疫抑制药物 免疫抑制药物的应用，促进了人体器官移植的发展。 60年代，由于硫唑嘌呤的问世，使器官移植存活率有了很大提高。 70年代末，由于新一代高效免疫抑制剂环孢素A（CsA）的出现，使各种器官移植有了突破性的进展。CsA不但具有更强的免疫抑制作用，而且可以相对选择性地作用于T细胞。 80年代初期发现的另一种真菌代谢产物FK-506，具有比CsA更强的免疫抑制作用和相同的靶细胞选择性。 目前，FK-506已应用于临床肾、肝、心以及心肺移植中，并发现与CsA合用效果更佳。 输血效应 输血效应 由于担心受者被HLA抗原及其他抗原致敏，发生超急排斥，所以多年来曾禁止给移植受者输血。后来发现，移植前接受输血的病人，肾移植存活时间可明显延长。 80年代，进一步的临床实验研究了这种观察结果。此后，在许多移植中心都采取了预输血的。 输血效应输血效应 输血的这种作用的机制还不是很清楚，一般认为可能是： 输血可活化Ts细胞； 输血可产生封闭抗体； 输血可产生抗T细胞的独特型抗体，阻断T细胞识别抗原。 确切机制尚有待进一步阐明。 三、移植耐受的诱导 三、移植耐受的诱导 由于免疫抑制药物本身的毒性，以及应用免疫抑制药物后患者免疫功能长期低下，容易导致感染，所以长期使用免疫抑制剂来防止移植排斥会产生许多严重的副作用。 解决移植排斥的根本方法，是诱导供、受体间的免疫耐受。因此，如何诱导成年个体间的免疫耐受具有重要的实际意义。 诱导耐受的方法 诱导耐受的方法 用照射的方法诱导耐受 药物诱导耐受 抗体诱导耐受 （一）用照射的方法诱导耐受 （一）用照射的方法诱导耐受 紫外线照射，用紫外线照射小鼠。 全淋巴照射（TLI），小鼠经全淋巴照射后输入大量异基因骨髓，可形成不同程度的嵌合体。由于异基因骨髓在受体内分化、发育，并经过胸腺的选择，可以导致耐受的产生。（二）药物诱导耐受 （二）药物诱导耐受 环磷酰胺（Cy）诱导耐受 从静脉注射供体脾细胞，48小时后腹腔注射Cy的方法，可诱导H-2不同的受体小鼠产生不完全耐受。 环孢素A（CsA）诱导的耐受 对家兔的肾移植研究发现，短期应用CsA并进行肾移植后6个月，无关第三者的皮肤可被迅速排斥，而来自肾移植供者的皮肤可以稳定植活。狗和猴肾移植中也获得相似的结果。CsA诱导的耐受大多为诱导Ts细胞。 （三）抗体诱导耐受 （三）抗体诱导耐受 抗淋巴细胞血清（ALS）诱导耐受 注射ALS的小鼠，在皮肤移植后1周，静脉输注供体来源的骨髓，在受体小鼠体内可检出供体来源的血细胞，即形成了微量骨髓嵌合体。 抗T细胞单克隆抗体诱导耐受 抗CD4单克隆抗体被广泛应用于实验性免疫耐受的诱导。null抗独特型（Id）抗体 抗T细胞抗原受体（TCR）的独特型抗体可诱导对移植抗原的耐受。 抗粘附分子的抗体 粘附分子是免疫细胞活化所必需的细胞表面分子。近来的研究证明，用抗粘附分子的单克隆抗体可阻断免疫细胞的活化，延长移植物的存活，并导致免疫耐受的产生。