抗惊厥药物普瑞巴林的合成工艺改进

第17卷第1期 2007年2月总75期 中国药物化学杂志 ChineseJournalofMedicinalChemistry V01．17No．1P．44 Feb．2007Sum75 文章编号：1005—0108(2007)01—0044—03 抗惊厥药物普瑞巴林的合成改进 李臻1。田铁牛1，李秀峰2 (1．河北化工医药职业技术学院化学与环境工程系，河北石家庄050031； 2．河北省化工研究院精细化工研究室，河北石家庄050031) 摘要：目的合成手性抗惊厥药物普瑞巴林。方法以异戊醛和丙二酸为起始原料，经缩合、酯化、加成、还原 得到外消旋体3一氨甲基一5一甲基己酸，用(s)一(+)一扁桃酸拆分得到目标化合物。结果与结论目标化合物的总 收率为22％。结构经IR13C-NMR、1H—NMR确证。该方法原料廉价易得，反应条件温和易控，国内未见报道。 关键词：普瑞巴林；拆分；(S)．(+)．扁桃酸；异戊酸；丙二酸；抗惊厥药物 中图分类号：R914 文献标志码：A Improvedsynthesisofpregabalin，anantivulsant LIJin91，TIANTie—niul，LIXiu—fen92 (1．DepartmentofChemicalandEnvironmentalEngineering，HebeiChemical&Pharmaceutical VocationalTechnologyCollege，ShOiazhuang050031，China；2．ResearchSectionofFineChemicalIndustry， HebeiResearchInstituteofChemicalIndustry，Shijiazhuang050031，China) Abstract：AimTosynthesizepregabalin，anchiralanticonvutsant．MethodsIsovaleraldehydeandmalonic acidwasusedasthestartingmaterialtosynthesizeracemic3一aminomethyl一5一methylhexanoicacidbycon— densation，esterification，addition，reduction．Thetargetcompoundwasobtainedbyresolutionwith(S)一 (+)一mandelicacid．ResultsandconclusionThetotalyieldoftheprocessis22％．Thestructurewascon— firmedby1H—NMR，¨(>NMRandIR．Therawmaterialsinthisroutearecheaper，andthereactioncondi． tioniSeasytocontr01．ThismethodWaSnotreportedathome． Keywords：pregabalin；resolution；(S)一(+)一mandelicacid；isovaleraldehyde；malonicadd；antieonvulsantdrug 普瑞巴林[pregabalin，(S)．1]化学名为(S)一3_氨 甲基一孓甲基己酸[(3S)-3一aminomethyl-5一methylhex— anoicacid]，是由美国辉瑞公司研制开发的*氨基丁 酸(GABA)受体拮抗剂，已于2004年7月获得欧盟 批准并在英国首次上市，用作部分癫痫发作患者的 附助癫痫治疗药物。与临床上使用的加巴喷丁 (gabapentin)比较，本品的抗惊厥作用更强，不良反应 更小，具有剂量低、服用次数少、兼具抗焦虑作用等 优点，是加巴喷丁的换代产品，市场前景广阔。 1 合成路线 ． 普瑞巴林是手性化合物，它的S型异构体具 有药理活性。文献[1]以(+)一降麻黄碱为手性助 剂进行不对称合成，条件苛刻，成本高；文献[2]以 丙二酸二乙酯和异戊醛为起始原料，需要使用剧 毒的氰化钾；文献[3—4]以异戊醛、氰乙酰胺或氰 乙酸乙酯为原料，经过中间体3一异丁基戊二酸， 最后得到目标物，路线较长，操作复杂。文献[5] 对其工艺进行了改进，但总收率较低，仅为 16．1％。本研究的合成路线由异戊醛(2)与 丙二酸(3)缩合得到4，经酯化得到5，在四甲基胍 催化下，与硝基甲烷进行Michael加成得到6，用 质量分数为10％的钯一炭作催化剂在冰醋酸中还 原氢化得到7，不经分离，直接在盐酸溶液中水解 收稿日期：2006—09—19 作者简介：李璩(1968一)，男(汉族)，河北晋州人，讲师，硕士，主要从事精细化工教学及科研工作，Tel： 13933166757，E-mail：lijingheb003@163．com。 万方数据 第1期 李操等：抗惊厥药物普瑞巴林的合成工艺改进 45 得到外梢旋体(±)一1，拆分得(S)一1。此方法原料22％。合成路线见图1。 易得，反应步骤少，工艺条件温和，总收率为 人／CHo+H2C<罢暑嚣型骘人／◇c02H黹 2 3 4 人／N．，co：既—竺絮篙L人人，三。：Et气象罢》 ，N0， Me，N火NMel 6 等人e叫磐 ／NH2人，，Lco：H 7 (±)-1 (S)一1 Figure1 Thesyntheticrouteofpregabalin 2实验部分 誊薮蒹罢j装；茹未：焉：n馏分’得到无 所用仪器：X一4型显微熔点仪、FT一1730型2．3 5．甲基．3．硝甲基己酸乙酯(6)的合成 红外光谱仪、BrukerAV一300核磁共振仪、GC一 在带有磁力搅拌子的50mL圆底烧瓶中，加 7890Ⅱ气相色谱仪、HitachiL一7420型紫外一可见入5g(32mm01)化合物5、9mE(0．16m01)硝基 分光光度检测器和HitachiPumpL一7100液相色甲烷、0．8mL(6．4mm01)1，1，3，3．四甲基胍。反 谱仪。所用试剂均为市售分析纯。 应混合物于室温下搅拌15h，TLC监测(己烷一乙 2．1 5．甲基．2．己烯酸(4)的合成 酸乙酯，体积比9：1)反应完全。真空脱除溶剂， 30g(288mm01)丙二酸溶解在50mL无水吡啶 残余物通过硅胶柱色谱纯化(80g硅胶，流动相 中，冰盐水浴冷却至0℃，将28mL(262mm01)新蒸为己烷一乙酸乙酯，体积比9：1)，收集Rf=0．26部 的异戊醛在强烈搅拌下慢慢加入上述溶液中， 分。真空脱除溶剂，得无色液体(6)6．40g，收率 30min滴加完毕，形成黄色浆状物。移去冰盐水 92．2％。xH．NMR(300MHz，CDCl3)8：0．95(m， 浴，反应混合物自然升至室温，继续搅拌12h，通过 6H)、1．20～1．28(m，5H)、1．60～1．68(m，1H)、 TLC监控反应。反应混合物变为无色澄清溶液，加 2．40(d，2H)、2．62～2．69(m，1H)、4．19～4．21 热至60℃，保持5h，有CQ气体慢慢释放，升温至 (m，2H)、4．40--4．49(m，2H)。 90℃，持续2h，待c02释放完毕，将反应混合物倒2．4 5．甲基．3．氨甲基己酸乙酯(7)的合成 入100mL水中，分出上层有机相，溶于100mL乙酸 5g(23mm01)化合物6溶解在80mL冰醋酸 乙酯中。有机相用140mL6．0mol·I。_1盐酸溶液中，加入0．5g质量分数为10％的Pd．C。在真空 和100mL水洗涤，加无水Na2SC)4干燥。用旋转蒸下用氮气置换反应液中的空气，连续3次，然后连 发仪蒸除乙酸乙酯，残余物精馏，收集82℃／ 接上氢气球，室温下搅拌12h，TLC监控反应完 133Pa馏分，得27．84g化合物4，收率83．0％。全。反应混合物通过硅藻土过滤，除去Pd—C催化 1H-NMR(300MHz，CDCl3)8：0．92(Ss，6H，J=剂，浓缩滤液，得黄褐色液体，不经分离直接用于 1．0Hz)、1．82(m，1H)、2．10(t，2H，J=3．4Hz)、 下一步反应。 5．82(1H，J=6．1Hz)、7．00(m，1H)。 2．5 5．甲基．3．氨甲基己酸(±)．1的合成 2．2 5．甲基．2．己烯酸乙酯【5)的合成 向上步制得的化合物7中加入6mol·L-1的 在100mI。三口瓶中，加入19g(148mm01)化盐酸80mL。加热回流4h。真空脱水，得到一黄 合物4、35mL乙醇、0．7mL浓硫酸，回流过夜，TLC色黏稠物。此化合物经过80g离子交换树脂柱 监控反应完全。反应液减压下浓缩，加入120mL (Dowex50W×8)，先用水洗脱，至流出液的pH= 水，用乙醚(50mL×2)萃取，合并的乙醚溶液分别7．0，再用0．5tool·I。-1的氨水洗脱出所要产物。 用饱和的碳酸氢钠溶液、水洗涤，加无水Na2S04干洗脱液经真空脱水。得白色块状固体。加入乙醚 5雌 万方数据 中国药物化学杂志 第17卷 研磨此固体，过滤，30℃下真空干燥，得到白色粉 末2．93g，收率80．1％。mp155～157℃(文献 [4]：mp166．0～167．5℃)。1H-NMR(300MHz， DIO)8：0．85～0．93(m，6H)、1．15～1．25(t，2H)、 1．55～1．70(m，1H)、2．25～2．38(m，3H)、2．88～ 3．05(m，2H)。¨C-NMR(300M№，耽O)艿：21．1、 21．5、23．9、31．2、40．1、40．2、43．2、180．6。IR(KBr) o：3343、2952、2185、1539、1406crll一10 2．6目标化合物的拆分 将2．9g(18mm01)外消旋体(±)一1和3．9g (258mm01)(s)一(+)一扁桃酸加入到25mL体积 分数为95％(中)的异丙醇溶液中，加热至70℃， 固体完全溶解，冷却至室温，过夜，得到扁桃酸盐。 过滤，用95％(‘p)的异丙醇溶液(25mL×2)洗涤 固体，抽干，得到潮湿的固体5．8g。将此固体加 入到四氢呋喃一水(体积比20：1)的溶液中，混合 物加热至60℃，待固体完全溶解，冷却至0～ 5℃，保温4h。结晶，过滤，再用冷四氢呋喃．水 (体积比20：1)洗涤。固体在75℃溶解于异丙醇一 水(体积比11：3)溶液中，冷却至0～5"c，保温 4h。过滤，洗涤，得到白色晶体，于40℃真空干 燥，得到1．13g产物(S)-1，收率39％，HPLC检 测纯度为99．5％，光学纯度100％。mp175～ 177℃(分解)，文献[4]：mp177179℃；[a]苔= +10．8。(c=1．06，水)，文献[1]中报道[a]分= +10．52。(C=1．06水)。 进程。加成反应选用较弱的有机碱进行催化，并 在室温下进行，可避免其他副反应的发生。脂肪 族硝基化合物的还原常采用高压氢化、硼氢化钠 催化等方法，本工艺路线使用钯．炭作催化剂，在 冰醋酸中常温常压下氢化，几乎可以定量反应。 催化加氢后，一旦硝基被还原成氨基，分子极性大 大增强，且氨基不稳定，易在空气中及高温下氧 化，不易将其分离，因此，直接进行下一步反应。 外消旋体的拆分关键在于选择相应的成盐反 应和结晶分离条件。扁桃酸能与(s)-1成盐，并 能结晶析出，故首先用扁桃酸将(S)-1和(R)-1 分离开，然后再选用四氢呋喃．水溶液，破坏此盐 的稳定性，使(S)-1的结晶析出，再经重结晶，最 后得到光学纯的(S)-1。 参考文献： [1]YUENP，KANTERGD，TAYLORCP，eta1．Enan． [3] 3结果与讨论 ‘41 缩合反应完成后，要加热到一定温度使脱羧 反应完全。为了便于观察，可连接一气体密封装 [5] 置，直至无CCh气泡产生，同时用TLC监控反应 tioselectivesynthesisofPDl44723：apotentstereospe— cificanticonvulsant[J]．BioorgMedChemLett，1994， 4(6)：823—826． HOEKSTRAMS。SOBIERAYDM。SCHWINDTM A，eta1．ChemcaldevelopmentofCI一1008，anenan— iomericallypureanticonvulsant[J]．OrgProcessRes Dev，1997，1(1)：26—38． HUCKABEEBK，SOBIERAYDM．Stere01selective synthesisof(S)-3-(aminomethyl)-5一methylhexanoic acid：WO，1996／38405[P]．1996—12一05． GROTETM，HUCKABEEBK．MULHEMT．eta1． Methodofmaking(S)一3一(aminomethyl)-5一methyl— hexanoicacid：w0，1996／40617[P]．1996一12—19． 陈敏，张建军．普瑞巴林的合成[J]．中国医药工业杂 志，2004，35(4)：195—196． (上接第43页) [4]JOANNEJ B，LOUISMF，HENRYGH．eta1．A newsynthesisofthepotentandselectiveanti．．her．． pesvimsagent(S)一1．[3-hydroxy-2一(phosphonyl一 · methoxy)propyl]cystosine[J]．Nucleosides&Nu． clmtides，1990，9(6)：745—769． [5]HOLYA．AnewsynthesisofN4一benzoylcytosine [J]．CollectCzechChemCommun，1982，47(5)： 2786—2789． [6]白银娟，路军，马怀让．硼氢化钠在有机合成中的 研究进展[J]．应用化学，2002，19(5)：409—415． [7]魏东升．卢一萘乙醚的合成研究[J]．化学工程师， 2004(1)：63—64． [8]张勇，李欣，宫平，等．9-(2-膦酰甲氧乙基)腺瞟呤 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Enantioselective synthesis of PD144723:a potent stereospecific anticonvulsant 1994(06) 引证文献(2条) 1.陈国华.姚秀梅.柴雨柱.王先登 普瑞巴林的合成工艺改进及还原副产物的分离鉴定[期刊论文]-中国药物化学杂 志 2008(6) 2.诸平 普瑞巴林的研究现状及其合成新方法[期刊论文]-宝鸡文理学院学报（自然科学版） 2008(2) 本文链接：http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zgywhxzz200701010.aspx