环境与健康杂志 !""# 年 $$ 月第 !! 卷第 %期 & ’()*+,( -./0123 4,).56.+ !""#3 7,08!!3 4,8%
文章编号!$99$:#;<="!99##9%:9=;=:9=
环境中内分泌干扰物的作用机制
伍吉云 <$万祎 !$胡建英 !
摘要!随着对环境激素问
的关注$对环境中残留化合物的荷尔蒙效应研究已成为一个关系到人类今后生存与繁衍
的热点问题% 该文从内源性激素的生理学机制出发对当前环境内分泌干扰物的机制研究作了较系统综述% 内容不仅阐述
了已知的受体介导影响途径$还讨论了环境激素通过破坏内源性激素及其受体的生成和代谢而产生内分泌干扰作用的非
受体介导途径$以及污染物对神经系统&免疫系统和内分泌系统的综合效应% 同时$该文提出了以环境激素作用机制为基
础$为进一步开发和发展新的生物筛选
提供技术路线%
关键词!激素’内分泌系统’ 雌激素类
中图分类号!>;;=8% 文献标识码!?
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随着人类文明进入工业时代$ 大量的化学物质给人们的生
活提供了巨大的便利%但是$由于化学品的使用导致的内分泌系
统异常现象越来越引起了人们的重视%研究表明$受影响的鱼类
会出现生殖器官自始至终无法发育成熟$雌雄同体率增加$雄性
退化及种群退化等现象 Q<$!R% 人类在某些化学品的暴露中会出现
乳腺癌&人类隐睾症&子宫内膜异位&两性人&尿道下裂&发育不
全等疾病发病率的提高$以及男性生殖能力下降&女性青春期提
前&青少年发育早熟和男性女性化等现象 Q@$=R% 而这些人工合成
的化学品都是具有生物体内源性激素的生物效应$ 能够通过模
拟或抑制内源性激素$影响激素受体家族$干扰内源性激素的产
生$进而改变内分泌与生殖系统的正常功能%美国环境保护组织
下属的内分泌干扰物筛选测试咨询委员会将这些可以通过干扰
激素功能$ 从而引起个体或人群可逆性或不可逆性生物学效应
的环境合成物称之为环境内分泌干扰物".()*+,(5.(1/0 .(D,B+*(.
D*A+EF1,+A)Q#R%
目前$世界上生产和使用的化学物质有 S 万多种$体外生物
监测方法作为快速灵敏的筛选方法已经被成功地应用于这些物
质的筛选 Q%R% 由于这些方法是建立在已知污染物作用机制基础
上$特别是依据受体作用机制建立的$因此一些受体介导作用以
外的内分泌干扰作用物质往往被遗漏% 笔者在阐述内分泌系统
的生理学机制的基础上讨论内分泌干扰物对内分泌系统的干扰
机制$为进一步开发和发展新的生物筛选方法提供技术路线%
? 环境内分泌干扰物质的作用机制
人体和大多数哺乳动物体内的内源性激素由内分泌系统产
生$并与人类的生殖&骨骼和大脑的发育&生物效应的调控及稳
态的维持等密切相关% 内源性激素主要分为含氮激素和类固醇
激素% 含氮激素作为第一信使特异性地与靶细胞膜上相应的受
体结合$ 随即激活膜上的腺苷酸环化酶系统$ 在细胞内产生
B?TU 作为第二信使$从而调控细胞的生理活动% 类固醇激素能
直接透过靶细胞膜$与细胞内的受体"胞浆受体&核受体)结合并
使之活化$进而调节基因表达$引起相应的生物学效应"图 $)QVR%
关于内源性激素的作用机制$目前为学术界所普遍接受的是受体
介导理论% 当机体需要时$内源性激素便由内分泌细胞释放出来
随血液运送到靶细胞%环境激素能参与或影响上述内源性激素信
号转导过程$扰乱生物机体正常激素的作用$进而导致各种病变%
基金项目!国家自然科学基金资助项目"!"@VV""!)
作者单位!<8 井冈山学院生理教研室"江西 吉安 @=@""")’!8 北京大学
环境学院"北京 <""SV<)
作者简介!伍吉云"<;#=W)$女$副教授$从事生理学研究%
通讯作者!胡建英3L.0X"9<9)%!V%##!9$’:5/*0X2EYNZE+6/(8F[E8.DE8B(
*综述+
/,含氮激素-第二信使学说)’/6,类固醇激素-基因调节学说)’>5,
细胞膜受体’>B,胞浆受体’\U,\ 蛋白’?J,腺苷酸环化酶’B?TU,
环:磷腺苷’UI’,磷酸二酯酶’U]+,蛋白激酶调节亚单位’U]B,蛋白
激酶催化亚单位’?LU,三磷酸腺苷
图 @ 内源性激素作用机制
!"!. .
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环境激素种类众多!彼此之间的结构差异也很大!但对于内
分泌的干扰作用在细胞水平上主要通过 9 种途径" 模仿内源性
激素#拮抗内源性激素#破坏内源性激素受体的生成和代谢#破
坏内源性激素的生成和代谢 :;<$ 目前!有关环境激素对于动物和
人类内分泌系统的影响机制可以分为以下 = 类! 各类作用机制
都是内分泌干扰物质生物检测方法的理论基础$
!"! 受体介导反应
环境激素能通过模拟和拮抗内源性激素! 介入内源性激素
的介导反应!从而影响生物体的内分泌系统$对于不同种类的内
源性激素!通过受体介导的作用机制是一致的$ 研究表明!当内
源性激素受体同结构与内源性激素相似的环境化学物质结合
时!就会产生两种迥然相异的效果!一种是使内源性激素作用受
到强化并超过正常范围!从而表现为内源性激素亢进效应#另一
种则是阻断内源性激素与受体的结合!表现为内源性激素拮抗效
应$但由于各种激素功能不同!影响后产生的表达亦不同$现在大
量报道的受环境激素影响的内源性激素受体主要包括雌性激素
受体%雄性激素受体%甲状腺激素受体和细胞膜激素受体等$
雌激素是一种重要的类固醇激素! 主要通过对基因表达的
调控&图 $!基因调节学说’而对机体产生重要的生物学效应$ 当
环境激素与雌激素受体结合时! 表现为雌激素亢进效应的物质
有 9>壬基酚%杀虫剂十氯酮 :?BG+..(
方法能特异地检测对甲状腺激素受体&A=O’具有干扰作用的污
染物:C?<$ 所以!受体介导反应机制已经成为筛选和检测环境中具
有内分泌干扰活性化学物质最为广泛和直接的生物监测方法$
!"# 非受体介导反应
除了受体介导反应模式之外! 环境内分泌干扰物还能通过
破坏内源性激素及其受体的生成和代谢等等! 干扰动物和人类
正常的内分泌活动$目前!大多数研究主要利用受体介导反应来
检测环境中内分泌干扰物的活性! 而对于非受体介导反应的机
制研究较少!以下是环境激素如何影响内源性激素的合成%代谢
及运输等的例子!借以
非受体介导反应途径的影响作用$
!"#"! 睾酮的合成 睾酮对于雄性个体出现雄性发育特征起着
非常关键的作用$ 研究表明!暴露于某些邻苯二甲酸酯&@FD 和
@’-D’的胎儿体内的睾酮浓度会减少 %"PQ;#P!继而引起胎儿
发育出现一系列不正常!如肛门与生殖器距离变短%尿道下裂和
隐睾等现象$睾酮的合成途径如图 ! 所示:!R羟化并脱去侧链!形成
脱氢异雄酮!并进一步转变为睾酮$ 研究表明!某些邻苯二甲酸
酯能抑制睾酮合成中所需关键酶的表达! 如图 ! 中所示的清道
夫受体 FC&SO>FC’%类固醇激素合成急性调控蛋白&S1IO’%细
胞色素 D9#" 胆固醇侧链裂解酶 &D9#"BGG’%=!>羟甾醇脱氢酶
&=!>-S@’和细胞色素 D9#"GCJ 羟化酶&D9#"GCJ’!从而降低了
胎儿体内睾酮的浓度!影响胎儿正常的性特征发育 :!C<$
!"#"# 雌二醇的代谢 生物体内雌二醇的浓度主要由生物平衡
反馈控制!对雌二醇具有代谢作用的酶有 D9#" 芳香化酶%葡萄
糖醛酸化酶%甲基化酶和磺基转移酶&STUAB’等等$ 其中!磺基
转移酶对雌二醇的生物活性的调节起了关键作用$ 雌二醇通过
磺基转移酶作用和 C 个璜酸基结合形成硫酸盐! 失去了原有的
生物活性!然后随尿%粪排出体外$在这个平衡体系中!失活后的
雌二醇浓度一般是雌二醇浓度的 C"Q=" 倍:!!<$研究表明!短链烷
基苯酚&EV;’能与某些磺基转移酶结合!长链烷基苯酚&EW;’能
抑制磺基转移酶的活性!多卤芳香化合物&D-I-B’的生物代谢
产物 D-I->X- 也能抑制磺基转移酶的活性$ 上述干扰作用均
延长了雌二醇在生物体内的半衰期! 而过长时间的雌二醇暴露
很容易导致乳腺癌的发生 :!=!!9<$
环境激素除了影响内源性激素的合成和代谢! 也可能对内
源性激素的运输起作用$ 由于内源性激素必须与血浆蛋白结合
后才能运输抵达靶细胞发挥作用! 环境激素可能与这些蛋白直
图 # 小鼠睾丸细胞中睾酮的合成:!R<
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接发生作用而阻碍正常激素的运输! 如"9:;< 与运输甲状腺激
素的血浆蛋白#1+/(<12=+.1*($12=+,*>?6*(>*(@ @0,6A0*(%结合$影响
甲状腺激素的运输 B$#C&
现阶段$ 利用非受体机制进行化学物质内分泌活性的检测
非常少$但是非受体机制影响内分泌系统的作用是不能忽视的&
例如"雌激素受体生物检测结果表明$无雌激素活性的物质很有
可能通过抑制磺基转移酶的活性从而具有雌激素效应 D!$C& 因
此$利用分子生物学和基因
技术对影响内源性激素合成’代
谢和运输的一些关键酶的表达定量描述可以建立起灵敏的监测
方法! 目前$已有一些研究利用参与激素合成’代谢以及运输的
酶来检测化学物质的内分泌干扰活性$ 如正在开发的检测甲状
腺激素干扰效应的方法正是利用了污染物能与运输甲状腺激素
的血浆蛋白结合的原理 D$#C!
!"# 影响内分泌系统与神经系统’免疫系统的综合效应
内分泌系统’神经系统’免疫系统是 E 个相互独立而又相互
作用的体系$E 个系统通过共用的细胞因子’激素及其受体构成
复杂的网络关系和相互调节作用$ 使机体在不同条件下维持稳
态 D!#C! 一方面$环境激素进入人体或动物体内之后$如果通过模
拟和拮抗内源性激素$介入内源性激素的介导反应$对内分泌系
统具有扰乱作用$就会影响到免疫系统与神经系统(另一方面$
当免疫系统与神经系统受到环境化学物质的直接影响时$ 又会
促使内分泌系统发育异常& 这一系列连锁影响使人或动物行为
上产生不正常现象$包括繁殖行为’化学感知行为’种群行为’活
动和反应能力以及认知行为等&近来$生态毒理学家已经开始将
这种异常的行为作为研究终点$ 代替传统的毒性实验来研究环
境激素对野生生物的影响&
已有的调查表明 D!%C$某些环境激素会导致两栖类动物对一
些寄生类疾病的免疫能力下降(暴露过甲氧 FFG 或邻苯二甲酸
酯的雄性小鼠在发情期对雌性小鼠没有任何繁殖行为和欲望(
雄性大西洋大麻哈鱼在低浓度氯氰菊酯#H=I.+5.12+*(%环境中$
对雌性鱼排卵期排出信息素的嗅觉反应能力大大下降( 接受过
低剂量 FFG 和甲氧 FFG 暴露的胎鼠$会影响该小鼠成年后用体
味给自己领地做记号的能力(由于外源性雌激素的影响$原本非
常具有攻击性的雄性棘鱼变得非常温顺( 由于杀毒剂西维因的
影响$蝌蚪的反应和游泳能力大大降低(接受过 9:;< 暴露的猴
和人类新生儿的学习’注意力以及记忆能力都会受到削弱&
以上的调查结果显示$ 环境激素能影响多种脊椎动物的各
种行为& 一些科学家由此建议将行为作为一个评价指标有可能
比传统的生物标记物或者受体水平上的生物检测方法更有效$
因为行为测定方法成本低’不具有伤害性$并且是生物生理发育
的整体终端反应$比一个或几个化学生理指标更全面&一些研究
表明$行为测定的灵敏度也远高于一般监测方法$例如$在低浓
度环境激素的环境中$鱼的游泳能力就能明显减弱$而此时其他
生化指标没有任何明显变化( 蝾螈的群居信息传递能力对环境
激素浓度非常敏感$在极低浓度下就能产生异常 D!%C& 因此$行为
研究学家和毒理学家合作从行为上研究内分泌干扰物质的毒理
效应将是今后生态毒理学的新的方向&
$ 结论与展望
从以上讨论中可以看出$ 环境内分泌干扰物能通过各种途
径影响正常的内分泌系统信号转导$ 从而导致生物体机体本身
内环境的稳态被打乱$产生一系列异常现象&而上述机制正是检
测污染物内分泌作用的基础&值得重视的是$通过机制研究毒性
的同时也不能忽视暴露阶段对生物体的影响$ 如某些邻苯二甲
酸酯对睾酮合成中所需关键酶的抑制作用随着邻苯二甲酸酯浓
度的降低会逐渐减轻$但是如果生物体暴露在发育关键时期$则
该作用将不可逆地直接导致生物体成年后发生尿道下裂和隐睾
症等不正常现象 D!JC&
目前$ 环境内分泌干扰物质的野外调查面临的最大难题就
是不能直接将野外发现的生物不正常现象归因于某个或某些污
染物影响& 所以$如何从污染物作用机制出发$研究高灵敏度’专
一性强的生物检测方法$开发分子水平上的生物标记物以及利用
动物的行为指标监测环境激素的效应将成为以后研究的重点&
参考文献"
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周启星$孔繁翔$朱琳 8 生态毒理学)_*8 北京"科学出版社$!VV\8
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姚泰8 生理学)_*8 北京"人民卫生出版社$!VVJ8EeVUEe\8
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胡建英$谢国红8 酵母双杂交系统测定抗雌激素物质,&*8 北京大学
学报Y自然科学版Z$!VVE$ESY\Z‘\\SU\#E8
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王伟!胡建英!顾炜旻!等8 化学物质的 92 受体效应重组基因酵母
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(本文编辑)杜宇欣*
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抑制消减杂交技术研究进展及其在环境医学上的应用
肖忠海!洪欣!尹昭云
摘要)抑制消减杂交技术(FCQQ+.FF*,( FC61+/M1*). 2P6+*N*a/1*,(!LL-*是基因克隆的新方法!具有简便易行-特异性高-
背景低-重复性好-能分离出丰度较低的特异性片段等特点. 该文主要介绍 LL- 的技术要点和该技术研究进展等及其在
研究辐射-热-低氧-寒冷等环境因素对细胞基因表达水平影响中的应用.
关键词)基因/抑制消减杂交技术/克隆
中图分类号)VTT;8% 文献标识码)9
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0综述1
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