关注角膜病患者全身的合理药物治疗

主堡腿社塞查呈鲤!生!旦筮笪鲞筮!翅ghi!』业!尘世墅!，E!!里!型!Q塑，!吐笪，盟垒! 关注角膜病患者全身的合理药物治疗 史伟云 【摘要】 角膜病的药物治疗主要集中在局部用药，剂型以滴眼液与眼膏为主。但很多角膜病的 发生与全身因素密切相关，仅靠局部药物治疗难以达到良好的效果，有时临床上往往忽略角膜病的全 身用药治疗的蕈要性，以致这些与全身因素有关的角膜病迁延不愈，甚至恶化。而另一方面，也存在 无论角膜病的病情如何，一概给予全身药物治疗，造成全身滥用药物的情况。因此，正确把握角膜病 全身合理用药的时机是十分重要的。本文针对一些角膜病治疗中缺乏对全身用药的关注和全身药物 滥用等方面的问题进行阐述。r中华腹，芦；【杂志，2009，45：100—103) 【关键词】 角膜疾病；药物疗法；药物利用 PayattentiontoareasonablesystemicmedicationincornealdiseaseSHIWei—yun．ShandongEye Institute，Qingdao266071，China Correspondingauthor：删Z耽i—yun，Email：weiyuruhi@163．com 【Abstract】Ix，calmedicationisthemainmethodforthetreatmentofCOlTlealdiseases．Eyedropsand eyeointmentarethemainpreparations．Butmanycornealdiseasesarerelatedcloselywithsystematic diseasesandlocalmedicationisinsufficientforthetreatmentofthesecornealdiseases．Lackofsystemic medicationcanaggravatethesecolnea]diseases．Conversely，ifsystemicmedicationisusedinallpatients withcornealdisease，itCallleadtoanadversedrugreaction．Therefore，itisveryimportanttousesystemic medicationincornealdiseaseproperly．Thisarticlediscussestheignoranceandabuseofsystemicmedication inthetreatmentofcornealdisease．(Ch洒JOphthalm01．2009。45：100—103) 【Keywords】Cornealdiseases；Drugtherapy；Drugutilization 我国因角膜病导致的单眼和双眼盲患者大约 200万人，居眼科致盲性眼病的第2位。角膜盲的 病因依次为感染、外伤、遗传及全身病等。目前角膜 病的治疗主要依靠药物与手术两种途径。局部药物 治疗是目前眼科医师最习惯应用的药物治疗途径， 但是对于许多疾病来说，仅通过局部给药这一途径， 往往很难达到预期的治疗效果，甚至会延误或加重 病情。一些角膜疾病的发生往往与全身因素有密切 的关系。重视角膜病的全身药物治疗，对疾病的治 愈有重要意义。另一方面，也应注意避免不分病因、 不分疾病的发展程度，一概联合全身大量用药，特别 是滥用抗生素的情况。要解决这方面的问题，眼科 医师首先要了解一些角膜病的发病机制，才能掌握 联合全身用药的适应证，同时认真疾病与全身 或相邻器官的联系，以避免全身滥用药物造成的并 发症。 一、感染性角膜病 DOI：10．3760／cma．j．issn．0412-4081．2009．02．002 作者单位：266071青岛，山东省眼科研究所(Email：weiyunshi@ 163．corn) ．焦点论坛· 感染仍是我国角膜病的首要发病原因，每年有 数以万计的患者因此失明。对于感染性角膜病进行 及时恰当的治疗是减少角膜病致盲率的重要环节。 目前对于细菌性角膜炎的全身药物治疗，相对 来说已受到临床医师重视。我国常见的感染角膜的 细菌主要为葡萄球菌、铜绿假单胞菌等⋯。一般基 层医院的眼科医师在接诊角膜感染的患者时均常规 给予抗生素滴眼液或眼膏，并全身给予抗生素静脉 滴注。但对角膜感染到何时需要联合全身应用抗生 素没有把握。检索近lo年我国主要眼科杂志上的 文章，这方面的报道较少，对感染性角膜炎的治疗缺 乏明确的临床用药导向。 实际上，早期细菌性角膜炎的病变在角膜浅基 质、范围小于3mnl，没有引起明显的眼前房炎性反 应，提高眼药物浓度就可以控制病情。此时眼科 医师应该主要考虑局部用药为主，只要掌握好抗生 素滴眼液的使用频率，就能达到很好的效果。根据 病情和眼局部药代动力学，用药频度可达到每5rain 给药1次，以保证眼表药物浓度，有一些浅层感染往 往在频繁用药后就能很快控制。Parmar等曾对比 万方数据 虫华璺整盘查!Q塑生!旦筮笪鲞箍!翅．￡堑!』QP!!!地尘：E!§翌!盟2Q鲤：Y吐箜：塑堡! 过局部应用0．3％环丙沙星滴眼液与0．3％加替沙 星滴眼液治疗此类角膜炎的效果，治愈率分别可以 达到80．9％和95．1％忙J，可见这时没有必要合并全 身用药，就可以达到较好的治疗目标。对于角膜病 变达深基质层或全层、范围>3mm以上，并出现明 显的前房炎性反应或合并前房积脓的患者，则需要 足够的前房药物浓度才可以控制病情。目前一些抗 生素滴眼液或眼膏穿透能力有限，此时联合全身抗 感染药物治疗可以增加眼内或房水中的药物浓度， 协助局部用药达到治疗效果。由于感染性角膜病的 病原学检查在某些医院受条件的限制，不能够行药 物敏感性试验，故对感染严重的患者提倡早期联合 应用广谱抗生素。简而言之，眼科医师对细菌性角 膜炎的病情进行准确地分析判断、及时合理地联合 全身用药将显著缩短病程，减轻角膜溃疡瘢痕的形 成。 对真菌性角膜炎的治疗，目前我国可用于临床 的眼用抗真菌药物有限，抗菌谱窄，药物穿透性差， 因此进行药物治疗相当棘手。对轻症的患者以局部 用药为主，对于真菌感染仅达角膜浅基质层，范围 小，前房炎性反应轻，无前房积脓的患者应当采取局 部用药，同时要注意抗真菌滴眼液的滴用频度，如氟 康唑滴眼液每5min滴用1次，同时联合二性霉素B 滴眼液每2h滴用1次，或那他霉素滴眼液每1h滴 用1次，往往通过频繁用药可以达到控制感染的目 标。利用共聚焦显微镜可以判断致病真菌侵入角膜 的深度，指导临床治疗旧J。对于病变达角膜中深基 质层的患者或合并前房积脓的患者，需要增高前房 药物浓度才有可能控制病情。局部联合全身给药的 前房药物浓度高于局部用药HJ，全身应用抗真菌药 物对减少前房积脓有效，并且有可能改善预后pJ。 在对真菌性角膜炎的治疗中，如口服伊曲康唑或全 身静脉注射氟康唑，对真菌性角膜炎有前房炎性反 应或有前房积脓患者的疗效还是肯定的，但全身长 期应用抗真菌药物对肝、肾功能有一定影响，因此联 合全身用药时间不要超过3周，每周最好进行肝、肾 功能检查。对于真菌性角膜溃疡行角膜移植术后患 者，除抗真菌局部用药外，全身继续常规应用5—7d 抗真菌药物治疗，如无复发可先停用全身抗真菌药 物‘6|。 国内关于全身药物治疗单纯疱疹病毒性角膜炎 (herpessimplexkeratitis，HSK)的文章较少。HSK是 由单纯疱疹病毒引起的一种严重的感染性角膜疾 病。首先要了解单纯疱疹病毒感染角膜及潜伏的特 点，才能理解其发病机制，这对于HSK的治疗十分 有帮助。单纯疱疹病毒感染角膜后，病毒即在三叉 神经节内潜伏，潜伏病毒在三叉神经节活化后，沿神 经轴浆返回角膜引起角膜炎的复发。眼局部应用的 药物无法到达三叉神经节，不能控制活化的病毒。 全身应用抗病毒药物在此时显得尤为重要，它不仅 可以控制角膜内的病毒复制，同时对三叉神经内的 单纯疱疹病毒也起到了抑制作用，从根源上抑制了 病毒的活化。有关HSK全身抗病毒药物治疗在国 外早有多中心治疗的相关研究，例如Barron等【刊在 1994年报道了长期口服阿昔洛韦可以减少HSK复 发的研究。许多研究表明长期口服阿昔洛韦约 1年，可以有效地防止HSK复发¨J。对于首次发病 的HSK上皮型可以考虑局部用药，但是对于HSK 基质型和内皮型伴发了前房炎性反应者，联合全身 应用静脉抗病毒药物能快速有效地控制病情。对于 复发性HSK的治疗，单纯局部用药的疗效往往欠 佳，常导致病情迁延，而长期局部应用抗病毒药物还 会造成药物性角膜炎，使病情更加复杂。因此，对复 发性HSK的治疗，全身抗病毒药物与局部抗病毒药 物是同等重要的，特别是对基质型或内皮型的HSK 患者更为重要。由于全身应用抗病毒药物对肝、肾 功能有一定的毒性，所以应当避免长期大量滥用。 具体用药可以采用静脉注射乳酸林格液配制阿 昔洛韦0．25g静脉滴注3次／d，或0．75g静脉滴注 1次／d，一般7d为1个疗程，然后改为口服给药，病 情稳定后改为预防用药。r11liel等一。报道维持量阿 昔洛韦0．4g，口服2次／d，持续1年以上，临床结果 显示可以有效地预防复发。 二、免疫相关性角膜病 眼球虽然是一个相对独立的器官，存在血．眼屏 障，但是全身的各种因素还会影响至眼球，导致眼部 病变。另外还有一些综合征的眼部病变是整个病变 的一部分。对于角膜疾病而言，常见的自身免疫疾 病包括Stevens—Johnson综合征、Sjtigren综合征、 Beh9et病、蚕蚀性角膜溃疡、Wegener肉芽肿、类风 湿相关性角膜炎等。除了要清楚地了解这类疾病的 发病机制外，眼科医师还要重视对患者的全身检查， 因为这些角膜病是全身疾病的眼部表现。笔者曾遇 到几例Wegener肉芽肿，进行单纯的眼部药物治疗 和手术后疗效不理想，在联合全身免疫抑制剂治疗 后获得了很好的效果。对于巩膜炎所致角膜基质炎 的患者，单独眼部用药往往难以达到治疗效果。对 于蚕蚀性角膜溃疡、Wegener肉芽肿等角膜病变，国 万方数据 生堡腿社苤圭!Q塑生!旦筮堑鲞筮!翅垡!也』业!!!生!趔。旦!翌!翌!Q堕：!丛箜：堕垒兰 内95％以上的文献集中在手术治疗方面D0a2]，药物 治疗也仅集中在术后局部糖皮质激素和免疫抑制剂 应用，对于全身免疫抑制剂如何应用则很少有报道。 对于Sjtigren综合征的治疗，口服西维美林等必需脂 肪酸药物的研究取得了初步进展¨3。14J。国外，治疗 Wegener肉芽肿相关的角膜溃疡的研究正逐渐转向 应用抗肿瘤药物【15|。在临床工作中，笔者发现对于 严重的蚕蚀性角膜溃疡与Wegener肉芽肿，无论术 前术后都需要重视全身免疫抑制剂的应用，否则病 变复发的可能性增大。尤其对于Wegener肉芽肿继 发巩膜坏死的患者，必须合并全身免疫抑制剂。常 用的全身给药为环磷酰胺，首先采取静脉推注每天 1-2mg／kg，平稳后改为口服50mg，3次／d，持续 2～3个月，并逐渐减量，这样才能有效地控制病情。 不合理停药极易导致病变复发。 三、营养缺乏相关性眼病 最常见的营养缺乏相关性眼病是维生素A缺 乏症所致的角膜疾病，多发于发展中国家儿童。该 病的主要体征表现为角结膜干燥、角膜软化症、角膜 瘢痕等。目前角膜软化症的病例已较少见到，但是 轻度角膜干燥的患儿并不少见。角膜干燥的患儿多 有偏食或看电脑看电视多的病史，眼部结膜无明显 炎性反应。对于此类角结膜干燥，如果只注意单纯 局部应用人工泪液则很难起到治疗效果，但如果同 时给予全身补充维生素A后症状则很容易得到 改善。 四、角膜移植术后免疫排斥反应 角膜移植，特别是高危角膜移植术后的免疫排 斥反应发生率达60％。这是造成角膜移植术后失败 的最主要原因。众多的研究表明，在角膜移植术后 发生免疫排斥反应时，全身免疫指标检测未发现阳 性指标，动物试验的结果也如此。目前较公认的角 膜移植术后免疫排斥的机制是发生了眼局部T细 胞介导的迟发型超敏反应。临床上一旦发生角膜移 植术后的免疫排斥反应，多为内皮型免疫排斥。眼 局部的抗免疫排斥治疗时前房内药物浓度往往不 够，因而治疗效果不佳，需要联合全身静脉应用抗排 斥药物，如氢化可的松2mr／kg静脉滴注1次／d，连 续3d，才能迅速有效地控制排斥反应。之后改为醋 酸泼尼松片口服，并逐渐减量，同时眼局部糖皮质激 素滴眼液也逐渐减量，最终低剂量维持治疗。有些 研究结果还表明，对于一些高危角膜移植，局部应用 免疫抑制剂也难以控制排斥，全身口服免疫抑制剂， 如环孢素A(每天5mg／kg体重)，到达一定的血药 浓度时，一般口服药物在3个月左右，可以有效地预 防高危移植术后的免疫排斥反应¨6‘17J。在排斥反 应完全控制后，要用局部糖皮质激素滴眼液与环孢 素滴眼液巩固疗效，防止再次发生排斥反应。 五、结语 本文是笔者对临床上遇到的角膜病全身合理用 药问题的思考。检索近10年我国各种眼科杂志的 文献，关于角膜病合理的全身药物治疗方面的研究 较少，对于角膜病的药物治疗缺乏必要的临床指导。 临床上存在了两种倾向：一种是对眼局部用药能控 制的角膜病患者，全身滥用药物，而发生了药物的毒 副作用；另一种是忽视对某些角膜病的全身药物治 疗，导致了病情的加重。目前，发达国家对一些角膜 病的药物治疗的多中心研究相对较多，治疗比较规 范。因此，今后在角膜病的药物治疗方面，我国的眼 科医师也应当多开展一些多中心的临床研究，以便 指导我国角膜病的临床治疗。 参考文献 [1]梁艳闯，王智群，李然，等．细菌性角膜炎病原学及耐药性分 析．眼科研究，2007，25：306-309． [2]ParmarP，SalmanA，KalavathyCM，eta1．Comparisonoftopical gatifloxacin0．3％andciprofloxacin0．3％fortlletreatmentof bacterialkemtitis．AmJOphthalm01．2006．141：282-286． [3]ShiW，LiS，LiuM，eta1．Antifungalchemotherapyforfungal 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由中华医学会眼科学分会斜视与d,JL眼科学组举办的第13届全国斜视与d,JL眼科学术会议将于2009年6月12至16日 在四川省成都市召开。本次会议将围绕斜视与弱视以及儿童屈光不正、白内障、青光眼、眼外伤、眼底病、眼部肿瘤、遗传性眼 病及其他儿童眼病的临床与基础研究进行讲座与讨论，现就上述学术内容进行征文。 征文要求：3000字全文与500字摘要各I份，论文摘要包括目的、方法、结果、结论4个部分。全文请用4号宋体字，采用 A4纸打印文稿。要求内容翔实、方法清晰、数据准确、结论可靠。请写明文章题目、作者姓名、单位、详细地址、邮政编码、联系 电话及Email地址。 投稿方式：(1)电子投稿，Email：jyk@oio．en；(2)纸版邮寄投稿：请将论文打印稿和软盘(内存全文和摘要)一并寄至天津 市和平区甘肃路4号天津市眼科医院斜视与小儿眼科陈霞医师，邮政编码：300020。信封请注明“斜弱视征文”字样。本次 会议提倡采用Email电子投稿方式。详情可上网查阅，网址http：／／www．oio．cn。 征文截稿日期：2009年2月28日。请作者自留底稿，恕不退稿。凡已在全国性眼科学术会议上或全国公开发行的刊物 上发表过的论文将不予受理。论文入选后将另发具体的会议。本次会议颁发国家级继续医学教育学分证书。欢迎全国 眼科同道踊跃投稿。 中华医学会眼科学分会斜视与小儿眼科学组 全国第五期眼眶肿瘤和眼内肿瘤现代诊断和治疗新进展 学习班将在武汉举办 武警总医院眼眶病研究所将于2009年5月底在武汉举办眼眶肿瘤和眼内肿瘤现代诊断和治疗新进展学习班，为期5天。 授课内容：眼科临床医师经常面临的眼眶病和相关知识，包括如何正确分析眼部CT、超声和MRI图片；眼眶肿瘤、眼内肿 瘤诊断和治疗方法及最新进展；眼眶骨折诊断和治疗；与眼眶病相关的眼部整形手术；眼眶肿瘤病理诊断；眼眶静脉曲张栓塞 治疗；甲状腺相关眼病的诊断和治疗；眼眶手术入路选择和眼眶病与神经眼科等内容，同时有眼眶手术录像，并为学习班准备 了开眶手术模型，通过理论和实践相结合提高学员眼眶病的综合认知水平。 主讲专家：武警总医院眼眶病研究所肖利华教授、宋国祥教授；Jl京大学人民医院眼科梁建宏教授；首都医科大学附属北 京同仁医院胡士敏、李冬梅教授等授课。 报名办法：会务费800元，食宿统一安排，费用自理。对2009年4月30日前报名并缴纳会务费的学员可享受9折优惠， 并赠送肖利华教授2006年出版的著作《现代眼眶病诊断学》，价值240元。 为促进青年眼科医师更深入地了解眼眶病这一学科，本次学习班特向眼科及相关各专业的在读硕士、博士研究生开放免 费听课(清务必提前电话或Email报名，届时凭学生证听课，食宿统一安排，费用自理)。 会期约5天，具体时间、地址待第2轮通知。报名截止日期：2009年5月15日。 通信地址(汇款地址)：北京海淀区永定路69号，武警总医院眼眶病研究所，邮政编码：100039，电话：010—88276692；传真： 010-．68223307；网址：WWW．orbit．wi．corn，Email：ykl63．hi@163．com，联系人：朱慧，联系电话：13501383833。 参加学习班的学员均可获得国家级I类继续教育学分证书(10分)。 武警总医院眼眶病研究所 万方数据