2011年美国风湿病学会关于幼年特发性关节炎的治疗建议

·诊断标准·治疗· 作者简介:屠志强，男，住院医师，硕士学位，研究方向为免疫性疾病。 通讯作者:曹兰芳，女，主任医师，教授，博士生导师，研究方向为免疫性 疾病，电子信箱 clf530417@ yahoo． com． cn。 DOI:10． 3969 /j． issn． 1003 －515X． 2011． 21． 027 2011 年美国风湿病学会关于幼年特发性关节炎的治疗建议 屠志强，蔡宇波，曹兰芳 (上海交通大学医学院附属仁济医院 儿科，上海 200001) 2011 American College of Rheumatology Recommendations for Treatment of Juvenile Idiopathic Arthritis TU Zhi － qiang，CAI Yu － bo，CAO Lan － fang (Department of Pediatrics，Renji Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 200001，China) 摘要:幼年特发性关节炎(JIA )是一大类以关节损害为主，同时伴有全身多系统累及的儿童慢性风湿病。其发病机制复杂，且 尚未完全明确，虽然不断更改治疗方案，但预后仍不理想。因此，2010 年美国风湿病学会更新了 JIA治疗建议。该建议中强调了 JIA 患儿的病情存在明显的个体差异，其治疗自始至终需要根据不同个体的病情制定不同的治疗方案。该建议将 JIA患儿分为 5 种治 疗组别，针对不同的组别，明确提出了不同的治疗计划，为儿科临床医师提供了很好的诊疗指南。同时该建议还针对各个组别描述 了不良预后的临床现和疾病活动状况的评估标准，可为疾病的预后判断和更改治疗方案提供一定的线索。 实用儿科临床杂志，2011，26(21):1689 －1692 关键词:幼年特发性关节炎;治疗;建议 中图分类号:R729 文献标识码:A 文章编号:1003 － 515X(2011)21 － 1689 － 04 国际风湿病联盟(ILAR)将一组原因不明的于 16 周 岁之前发病，症状持续 6 周以上，并排除其他原因的关节 炎定义为幼年特发性关节炎(juvenile idiopathic arthritis， JIA)。该病的发病率约为 1 /1 000，其症状常持续至成 年，并可能导致严重的长期健康障碍，包括躯体残疾。近 年来关于 JIA 治疗虽已取得重大进展，极大提高了 患儿中、短期疗效，但远期预后仍较差。 为了制定关于 JIA 最有效最安全的治疗方案，美国 风湿病学会 (ACR)参照最近制定的慢作用药物 (DMARDs)在类风湿性关节炎(RA)应用和糖皮质激素 诱导性骨质疏松的治疗指南，制定关于 JIA 的治疗建议， 其重点放在 JIA 的初始治疗和安全监察上，包括非甾体 类抗炎药(NSAIDs) ，关节腔糖皮质激素注射，非生物类 DMARDs，生物类 DMARDs 和对全身型关节炎的系统症 状进行激素治疗。 1 JIA分组 该建议认为:JIA 是一类异质性很强的疾病，虽然 2001 年 ILAR将其分为 7 个不同的类别，但到目前为止可 能因该分类太复杂，不适合临床实际情况，难以针对不同 的 JAI亚型制定不同的临床干预方案。因此 ACR在该建 议中为了简洁表示 JIA 的临床决策建议，提出“治疗组 别”替代 ILAR关于 JIA疾病分类标准。由于详尽描述全 身型关节炎的临床表现不切实际，在治疗建议中将全身 型关节炎分为活动性全身症状组和活动性关节炎组。 ACR在该建议中提出了将 JIA 分为 5 个治疗组别，并分 别描述了这 5 个组别预后不良的临床表现以及疾病活动 水平的评估标准。 1． 1 ≤4 个关节炎组 这组病例相当于 ILAR 分类中持 续型少关节炎型、银屑病型关节炎型、附着点炎症相关型 和未分类型患儿，但整个病程中所累及的关节≤4 个。患 儿目前所累及关节是≤4 个，但如果将来病变关节数目≥ 5 个，那么就归为“≥5 个关节炎组”中。而全身型关节炎 或骶髂关节炎患儿将单独列组治疗。≤4 个关节病变的 关节炎组预后不良的特征和疾病活动度，见表 1。 表 1 ≤4 个关节病变的关节炎组预后不良的特征和疾病活动度 预后不良特征(必须符合 1 条) 髋关节炎或颈椎关节炎 踝关节炎或腕关节炎和炎症标志物异常水平持续时间延长或升高 放射学检测有损伤的表现(骨质侵蚀或关节间隙缩小) 疾病活动度水平 低活动度(必须符合全部条件) 一个或更少的活动性关节炎 ESR和 CRP水平正常 医师整体评估疾病活动 ＜ 3 /10 患者 /家长的整体评估疾病状况 ＜ 2 /10 中度疾病活动(不符合低或高度疾病活动标准) 较低度疾病活动标准至少多 1 个或更多的项目 并且较高度疾病活动标准特征少于 3 个项目 高度疾病活动(必须满足至少 3 个条件) 活动性关节炎≥2 个 ESR或 CRP水平高于正常上限的 2 倍 医师整体评估疾病活动≥7 /10 患者 /家长的整体评估疾病状况≥ 4 /10 1． 2 ≥5 个关节炎组 这组病例相当于 ILAR 分类中进 展型少关节炎型、类风湿因子(RF)阴性多关节炎型、RF 阳性多关节炎型、附着点炎症相关型和未分类型的患儿， 整个病程中所累及的关节≥5 个。这组患儿就诊时所累 及关节数目不一定≥5 个。全身型关节炎或骶髂关节炎 患儿将单独列组治疗。≥5 个关节病变的关节炎组预后 不良的特征和疾病活动度，见表 2。 1． 3 活动性骶髂关节炎组 这组病例包括所有临床和 影像学上具有活动性骶髂关节炎的病变。该组预计将包 括 ILAR中与附着点炎相关型和银屑病关节炎型，但也可 ·9861· 第 26 卷第 21 期 2011 年 11 月 J Appl Clin Pediatr，Vol． 26 No． 21，Nov． 2011 能包括来自 ILAR 任何类型的患儿。骶髂关节炎组预后 不良的特征和疾病活动度，见表 3。 表 2 ≥5 个关节病变的关节炎组预后不良的特征和疾病活动度 预后不良特征(必须符合 1 条) 髋关节炎或颈椎关节炎 RF阳性或抗环瓜氨酸肽抗体阳性 放射学检测有损伤的表现(骨质侵蚀或关节间隙缩小) 疾病活动度水平 低活动度(必须符合全部条件) 4 个或更少的活动性关节炎 ESR和 CRP水平正常 医师整体评估疾病活动 ＜ 4 /10 患者 /家长的整体评估疾病状况 ＜ 2 /10 中度疾病活动(不符合低或高度疾病活动标准) 较低度疾病活动标准至少多 1 个或更多的项目 并且较高度疾病活动标准特征少于 3 个项目 高度疾病活动(必须满足至少 3 个条件) 活动性关节炎≥8 个 ESR或 CRP水平高于正常上限的 2 倍 医师整体评估疾病活动≥7 /10 患者 /家长的整体评估疾病状况≥ 4 /10 表 3 骶髂关节炎组预后不良的特征和疾病活动度 预后不良特征 任一关节的放射学检测有损伤的表现(糜烂或关节间隙狭窄) 疾病活动水平 低活动度(必须符合全部条件) 正常背屈 ESR和 CRP水平正常 医师整体评估疾病活动 ＜ 4 /10 患者 /家长的整体评估疾病状况 ＜ 2 /10 中度疾病活动(不符合低或高度疾病活动标准) 较低度疾病活动标准至少多 1 个或更多的项目 并且较高度疾病活动标准特征少于 2 个项目 高度疾病活动(必须满足至少 2 个条件) ESR或 CRP水平高于正常上限的 2 倍 医师整体评估疾病活动≥7 /10 患者 /家长的整体评估疾病状况≥ 4 /10 1． 4 全身型关节炎具有全身症状组(无关节炎症状) 这组包括所有符合 ILAR中全身型 JIA标准的患儿，具有 发热，伴或不伴其他全身症状，但无关节炎症状。伴有全 身症状(但无关节症状)的全身型关节炎预后不良的特征 和疾病活动度，见表 4。 表 4 伴有全身症状(但无关节症状)的全身型关节炎预后不良的特征 和疾病活动度 预后不良特征 6 个月内出现显著活动的表现:发热，炎症指标升高，或是需要进行全 身性糖皮质激素治疗 疾病活动水平(2 个等级) 活动性发热和医师整体评估疾病活动 ＜ 7 /10 活动性发热和高度疾病活动特征(如明显的浆膜炎等) ，这些病变特 征导致医师整体评估疾病活动≥7 /10 1． 5 全身型关节炎具有关节炎症状组(无全身症状) 这组包括所有符合 ILAR中全身型 JIA标准的患儿，具有 关节症状，但无全身症状。其中也包括这种临床表型的 患儿全身症状自发缓解，或开始使用 NSAIDs药物后全身 症状立即缓解，但关节症状持续的患儿。伴有关节症状 (但无全身症状)的全身型关节炎预后不良的特征和疾病 活动度，见表 5。 表 5 伴有关节症状(但无全身症状)的全身型关节炎预后不良的特征 和疾病活动度 预后不良特征(必须符合 1 条) 髋关节炎 放射学检测有损伤的表现(糜烂或关节间隙狭窄) 疾病活动水平 低活动度(必须符合全部条件) 4 个或更少的活动性关节炎 ESR和 CRP水平正常 医师整体评估疾病活动 ＜ 4 /10 患者 /家长的整体评估疾病状况 ＜ 2 /10 中度疾病活动(不符合低或高度疾病活动标准) 较低度疾病活动标准至少多 1 个或更多的项目 并且较高度疾病活动标准特征少于 3 个项目 高度疾病活动(必须满足至少 3 个条件) 8 个或更多的活动性关节炎 ESR或 CRP水平高于正常上限的 2 倍 医师整体评估疾病活动≥7 /10 患者 /家长的整体评估疾病状况≥ 5 /10 该治疗建议强调临床医师在治疗过程中需要对疾病 的活动度有明确界定，以便作出合理的治疗选择。而且 该建议明确将处于病情活动状态的关节和活动性关节炎 定义为关节处于肿胀(非畸形或活动受限)和疼痛或伴有 触痛的状态;活动性发热指因全身型关节炎病情活动而 表现出的发热症状。当临床医师评估目前疗效时，也应 优先考虑该患儿的病情活动等级，而不是开始就去了解 目前用药方案，根据该患儿的目前病情活动水平而考虑 启动新的治疗方案。 关于治疗用药定义的解析:NSAIDs 指在美国临床实 践中常用的所有 NSAIDs，其中包括选择性环氧化酶 2 抑 制剂，但不包括阿司匹林。钙调磷酸酶抑制剂指环孢素 和他克莫司;TNF-α阻滞剂包括阿达木、依那西普和英夫 利昔单抗等。对于所有临床评估药物疗效需基于患儿所 接受的剂量进行。值得注意的是，建议中甲氨蝶呤 (MTX)的剂量定为 15 mg·m －2(0． 6 mg·kg －1) ，并建议 经非肠道途径给药。建议中还提出当考虑采用新治疗措 施时，所有治疗方案可以选用单一的 NSAIDs药物作为辅 助用药。还要明确指出当前治疗方案所需的时间;如要 评估治疗的临床反应，则要明确界定需要足够的治疗时 间。 2 JIA治疗建议 ACR根据循证医学的原则，提出了建议的更新要点。 2． 1 关节腔内注射糖皮质激素(IAS)和 MTX为活动性 关节炎的普遍适用局部疗法 2． 1． 1 IAS IAS 适用于不同类型的活动性关节炎，所 使用的药物必须是乙酸丙炎松，该种药物已被证明疗效 优异。疗效应至少持续 4 个月，4 个月后可按需反复多 次，如无效或疗效小于 4 个月往往提示需要增强全身系 统性治疗药物。 2． 1． 2 MTX 对于病史中 MTX 有疗效的患者，即使采 用 TNF-α 抑制剂治疗，仍应继续使用 MTX;而对于 MTX 完全无效患者，建议仍然倾向于继续使用 MTX，主要理由 ·0961· 第 26 卷第 21 期 2011 年 11 月 J Appl Clin Pediatr，Vol． 26 No． 21，Nov． 2011 是 MTX可以减少抗 TNF-α抑制剂抗体的产生。 2． 2 起始治疗 建议主要根据前述关节炎不同分类而 制定具体治疗方案，但即使在同一分类中，也可根据疾病 活动性和影响预后因素分为不同情况，采用不同治疗方 案。考虑到不同药物可以有相同的适应证，有可能同时 使用 2 种或以上药物。 2． 2． 1 ≤4 个关节炎组治疗推荐 (1)单一 NSAIDs 治 疗:适用于疾病活动性低，无关节畸形，无预后不良因素。 如治疗 2 个月后，患者关节炎仍然有活动，则不管有无影 响预后的因素，必须加用其他治疗。(2)IAS 治疗:适用 于所有活动性关节炎，不论其活动性高低，影响预后因素 和关节畸形。需强调，该种方法必须使用乙酸丙炎松。 (3)MTX:关节炎活动性高并伴有预后不良因素，则 MTX 为一线用药。在使用 IAS 初次治疗后，关节炎活动性中 (伴有预后不良因素)－高(不伴有预后不良因素) ，可进 一步使用 MTX;IAS 反复治疗后，关节炎活动性低(伴有 预后不良因素)－中(不伴有预后不良因素) ，可进一步 使用 MTX。(4)柳氮磺胺吡啶(SASP) :适用于附着点相 关关节炎，患者如已经 IAS 或 NSAIDs 治疗后，疾病活动 性仍然为中度附着点相关关节炎以上，无论有无预后不 良因素，均可以使用。对于非附着点相关关节炎患者， SASP的疗效尚不确定。(5)TNF-α 抑制剂:推荐用这些 患者已经 IAS和 3 个月以上足量 MTX 治疗，而患儿仍有 关节炎处于中到高度的活动性伴预后不良因素;也适用 于 IAS和 6 个月 MTX治疗，而关节炎处于高度活动性不 伴有预后不良因素的患儿。此外，附着点相关关节炎患 儿已经 IAS和 SASP治疗后，仍然处于中 －高度活动性不 论其有无影响预后因素均推荐使用 TNF-α 抑制剂。(6) 对于是否单独使用羟氯喹(HCQ)治疗活动性关节炎目前 认为不恰当;是否需要来氟米特(LEF)治疗仍未确定;是 否需要联合 2 种免疫抑制剂治疗也仍未确定。整体治疗 策略，见图 1。 图 1 ≤4 个关节病变的关节炎组的治疗建议 2． 2． 2 ≥5 个关节炎组治疗推荐 (1)单一 NSAIDs 治 疗:单一治疗疗效不确定，对于活动性关节炎来说，不论 有无预后不良因素，超过 2 个月单一使用 NSAIDs是不合 适的。(2)MTX:MTX适用于疾病高度活动(不伴有预后 不良因素)或疾病中度活动(伴有预后不良因素)。在使 用 1 个月 NSAIDs 后，MTX 也适用于疾病低度活动(伴有 预后不良因素) ;在使用 1 ～ 2 个月 NSAIDs 后，MTX 也适 用于疾病中度活动(不伴预后不良因素)。(3)LEF:由于 更多的资料和个人经验，更倾向于建议使用 MTX 而不是 LEF。但是 LEF 也被推荐作为一线用药用于疾病高度活 动(伴有预后不良因素)的患儿。在短暂试用 NSAIDs 治 疗后，LEF 也适用于疾病高度活动(不伴有预后不良因 素)或疾病中度活动(伴有预后不良因素)。(4)TNF-α 抑制剂:适用于经过 MTX 或 LEF 3 个月治疗，疾病仍然 处于中 －高度活动，不论其有无预后不良因素;也适用于 MTX或 LEF 6 个月治疗，疾病仍然处于低度活动，不论其 有无预后不良因素。从一种 TNF-α 抑制剂转变为另一种 时，需经过前 1 种 TNF-α抑制剂治疗 4 个月以上，疾病仍 处于中 －高度活动，不论其有无预后不良因素;或前 1 种 TNF-α抑制剂治疗 3 个月以上，疾病仍处于高度活动，有 预后不良因素;或已经阿贝西普治疗 6 个月以上疾病仍 然处于中 －高度活动，不论其有无预后不良因素。(5)阿 贝西普:适用于 TNF-α抑制剂治疗 4 个月以上，疾病仍然 处于高度活动，不论其有无预后不良因素或中度活动伴 预后不良因素。也适用于 2 种 TNF-α 抑制剂序贯治疗 后，疾病仍然处于中 －高度活动，不论其有无预后不良因 素或低度活动伴预后不良因素。(6)利妥昔单抗:适用于 TNF-α抑制剂和阿贝西普序贯治疗后，疾病仍然处于高 度活动不论有无预后不良因素或中度活动伴预后不良因 素。建议更倾向于利妥昔单抗适合 RF 阳性患儿。(7) 阿那白滞素:未有资料评估该药。(8)HCQ:单独使用 HCQ治疗活动性关节炎建议认为不恰当。(9)SASP:疗 效未确定建议未将≥5 个关节炎症 ERA患儿单独列出进 行评估。(10)联合使用 2 种免疫抑制剂治疗仍然不确 定。治疗策略，见图 2。 图 2 ≥5 个关节病变的关节炎组的治疗建议 2． 2． 3 活动性骶髂关节炎组治疗推荐 需要强调，临床 和影像学出现骶髂关节表现才可以诊断。该组别治疗推 荐唯一用药为 TNF-α抑制剂。总体来说，相比其他类型， ·1961· 第 26 卷第 21 期 2011 年 11 月 J Appl Clin Pediatr，Vol． 26 No． 21，Nov． 2011 该类型更加适合使用 TNF-α抑制剂，患儿在足量 NSAIDs 药物治疗后，疾病高度活动伴预后不良因素;或 3 个月 MTX治疗，疾病高度活动不论其有无预后不良因素和疾病 中度活动伴预后不良因素;或 6 月 MTX治疗，疾病中度活 动无预后不良因素。患儿 3个月 SASP治疗后疾病中 －高 度活动不论有无预后不良因素;或 6 个月 SASP 治疗后疾 病低度活动伴预后不良因素，也适用 TNF-α抑制剂。 2． 2． 4 全身型关节炎具有全身症状 (无关节炎症状)组 治疗推荐 (1)单一 NSAIDs 治疗:在疾病诊断阶段可以 使用单一 NSAIDs治疗，诊断明确后对于发热和整体评分 ≥7 患者，单一 NSAIDs 治疗是不合适的;连续单一 NSAIDs治疗 1 个月以上也是不恰当的。(2)系统性糖皮 质激素使用:适用于整体评分≥7 的患者或使用 2 周 NSAIDs后仍然有发热患者，其使用剂量和途径不在本建 议考虑范围。(3)阿那白滞素:适用于有发热和预后不良 因素患者，可同时伴随其他治疗方案。(4)IVIG:疗效尚 未确定。(5)MTX:不适用于全身症状明显而关节症状缺 乏的患儿。(6)沙立度胺:疗效尚未确定。治疗推荐见图 3。巨噬细胞活化综合征、心脏并发症和 TNF-α抑制剂不 在本建议考虑范围。 图 3 伴全身症状但无关节症状的全身型关节炎组的治疗建议 2． 2． 5 全身型关节炎具有关节炎症状(无全身症状)组 治疗推荐 (1)单一 NSAIDs 治疗:被推荐用于疾病活动 度低且无影响预后因素;超过 1 个月以上的单一 NSAIDs 治疗，疗效不确定。(2)MTX:用于有活动性关节炎患儿， 这些患儿已经接受了 1 个月或更少的单一 NSAIDs 治疗 后可选择。(3)阿那白滞素:用于 MTX 治疗 3 个月或以 上疾病仍然处于中 －高度活动性患者;也可用于经 MTX 和 TNF-α抑制剂或 MTX和阿贝西普联合治疗后，疾病仍 然处于中 －高度活动性患儿。也可较早期使用阿那白滞 素。(4)TNF-α抑制剂:用于 MTX 治疗 3 个月或更长时 间疾病仍然处于中 －高度活动性患儿和使用阿那白滞素 治疗后疾病仍然处于中 －高度活动性的患儿，应该转用 TNF-α抑制剂。(5)阿贝西普:适用于经 MTX 和 TNF-α 抑制剂治疗后疾病仍然处于高度活动性患者，不论其有 无不良预后因素或病情仍处于中度活动性患者并伴预后 不良因素者。(6)系统性糖皮质激素治疗关节症状:建议 中没有考虑该方案。具体治疗方案，见图 4。 图 4 伴关节症状但无全身症状的全身型关节炎组的治疗建议 需要指出:该建议把全身 JIA 分为 2 类:分别以关节 炎为主和以全身症状为主，对于 2 种症状均很明显的患 儿，需要综合两方面的推荐进行治疗。 2． 3 安全性观察 2． 3． 1 单一 NSAIDs 治疗 用药前后推荐检测血清肌 酐，尿检，血白细胞计数和肝酶;长期每天使用患者需要 定期检测上述指标(每年 2 次)。 2． 3． 2 MTX 用药前后推荐检测血清肌酐，尿检，血白 细胞计数和肝酶，用药后 1 个月再次检测，随后如有剂量 增加，则每 1 ～ 2 个月检测 1 次，如剂量稳定且上次检测 指标正常，则每 3 ～ 4 个月检测 1 次。 建议推荐如肝酶升高至正常 2 倍上限以下，可以暂 不采取措施，而在短时间内再次检测肝酶;如升高超过正 常 2 倍上限，需要减少 MTX 剂量或暂停服用，如已经减 少剂量后，肝酶仍维持在正常上限 3 倍左右，需要停用 MTX。 2． 3． 3 TNF-α抑制剂 用药前后推荐检测血清肌酐、尿 检、血白细胞计数和肝酶，随后每 3 ～ 6 个月检测 1 次。 2． 3． 4 结核筛查 在使用 TNF-α 抑制剂前推荐进行结 核菌素皮试，对于长期使用本药患者推荐每年筛查 1 次。 2． 3． 5 乙肝和丙肝筛查 对于易感患者，使用本药前推 荐进行乙肝和丙肝抗体检测。 ACR 在专家组通过文献复习和专家共识的方法的基 础上提出了该治疗 JIA 方法和安全性观察，其推荐内容 可以作为治疗 JIA 患者的指南，但不能代替个体化治疗， 这些指南还需要将来不断更新，以便适应医学知识、技术 和实践的发展。 ［摘译于:Beukelman T，Patkar NM，Saag KG，et al． 2011 American Col- lege of Rheumatology recommendations for the treatment of juvenile idiopathic Arthritis:Initiation and safety monitoring of therapeutic agents for the treat- ment of arthritis and systemic features［J］． Arthritis Care Res(Hoboken) ， 2011，63(4) :465 － 482．］ (收稿日期:2011 －09 －10) (本文编辑:李建华) ·2961· 第 26 卷第 21 期 2011 年 11 月 J Appl Clin Pediatr，Vol． 26 No． 21，Nov． 2011