NSCLC一线治疗策略

nullnull晚期NSCLC一线治疗的整体策略晚期非小细胞肺癌过去的治疗模式 (1990s)晚期非小细胞肺癌过去的治疗模式 (1990s)Good PSPoor PS单药化疗含铂双药化疗一线化疗结束后Clinical (PS)疾病进展‘观察和等待’二线化疗或BSC1L1LM2L‘观察和等待’null晚期NSCLC一线化疗的疗效Tax:泰素；Gem:健择；Txt: 泰索帝；Vnr:诺维本E1594：含铂双药联合化疗的疗效E1594：含铂双药联合化疗方案的疗效E1594 研究：标准化疗方案疗效相似 OS ~ 8个月，TTP ~ 4 个月 ORR ~ 20% 1 年生存率 ~ 30%, 2 年生存率 ~ 10% 标准化疗方案的临床应用 仅以 PS 和不良反应等较为宽泛的临床特征作为指导 Schiller, et al. NEJM 2002 几种含铂双药方案疗效没有差别即便使用了多种第三代联合化疗方案，大多数患者仍处于盲目的“陪绑”化疗状态 有效者的生存期不能突破一年即便使用了多种第三代联合化疗方案，大多数患者仍处于盲目的“陪绑”化疗状态 有效者的生存期不能突破一年储大同 《当代肿瘤内科治疗方案评价》第三版477 页非小细胞肺癌标准化疗20年来已到达瓶颈非小细胞肺癌发展的迅猛趋势 个体化治疗非小细胞肺癌发展的迅猛趋势 个体化治疗DOUBLE MUTANTS 3%AKT1NRASMEK1MET AMPHER2PIK3CABRAF 2%nullNSCLC相关生物标志物的人种差别Massachusetts General Hospitals, data on file Mitsudomi et al. 目前证据最充足、了解最透彻的生物标志物IPASS研究设计IPASS研究设计 *不吸烟：吸烟数目<100支;轻度的曽吸烟者： 戒烟 15 年 且吸烟量10 年包; #最多 6 个周期 吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗入组条件 未经过化疗 年龄 ≥18 岁 腺癌 非吸烟或已戒烟的轻度吸烟 * 生存预期 ≥12 周 PS 0-2 可测量的 IIIB / IV主要研究终点 无进展生存期 (非劣效性) 次要研究终点 客观缓解率 总生存 生活质量 疾病相关症状 安全性与耐受性 探索性研究 生物标记 EGFR 基因突变 EGFR基因拷贝数目 EGFR蛋白表达研究终点T. Mok 2009 NEJMIPASS: EGFR 突变阳性与阴性患者的缓解率IPASS: EGFR 突变阳性与阴性患者的缓解率吉非替尼 卡铂/紫杉醇 EGFR M+ 比值比 (95% CI) = 2.75 (1.65, 4.60), p=0.0001 EGFR M-比值比 (95% CI) = 0.04 (0.01, 0.27), p=0.0013 总缓解率 (%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)比值比 >1显示吉非替尼组较C/P组缓解率更高71.2%47.3%1.1%23.5%有突变无突变IPASS：EGFR 突变阳性与阴性患者的PFSIPASS：EGFR 突变阳性与阴性患者的PFSEGFR 突变阳性EGFR突变阴性治疗-治疗交互检验 p<0.0001HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001 吉非替尼事件数, 97 (73.5%) C / P事件数, 111 (86.0%)吉非替尼(n=132) 卡铂/紫杉醇(n=129) ITT人群HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001 吉非替尼事件数, 88 (96.7%) C / P事件数, 70 (82.4%) 1327131113012937721010810304812162024吉非替尼C / P0.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survival患者数 :9142100851410002158048121620240.00.20.40.60.81.0Probability of progression-free survival吉非替尼(n=91) 卡铂/紫杉醇(n=85) 月月 Mok NEJM 2009EURTAC研究设计REURTAC研究设计厄洛替尼 150mg/d铂类为基础的 双药化疗 Q3w ×4cycles未经化疗的患者 IIIB/IV期NSCLC EGFR外显子19删除突变或外显子21的L858R点突变 PS评分 0-2分 分层因素 突变类型 PS评分(0 vs 1 vs 2)1：1随机分组 N=174PD主要终点: PFS(中期

分析

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计划88个事件) 次要终点：ORR,OS,进展部位,安全性,血清中的EGFR突变分析,生活质量PDRosell,et,al,2011,ASCO,oral abstract session,7503#null无进展生存概率特罗凯 (n=86) 化疗 (n=87)HR=0.37 (0.25–0.54) Log-rank p<0.0001时间(月) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 Patients at risk 特罗凯 86 63 54 32 21 17 9 7 4 2 2 0 化疗 87 49 20 8 5 4 3 1 0 0 0 01.0 0.8 0.6 0.4 0.2 09.75.2EURTAC研究ITT人群的PFS Rosell R, et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7503. R. Gervais, et al. WCLC 2011.OPTIMAL: 研究设计OPTIMAL: 研究设计厄洛替尼 150mg/day未用过化疗 IIIB/IV 期NSCLC EGFR 突变+ (19 外显子缺失或21外显子 L858R 突变) ECOG PS 0–2 (n=165)吉西他滨(1000 mg/m2 d1,8) 卡铂 (AUC5 d1) q 3 wks, up to 4 cyclesRECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; HRQoL = health-related quality of life; FACT-L = Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung; LCSS = lung cancer symptom scale1:1主要终点 无进展生存期 (PFS) 分层因素 突变类型 组织学 吸烟状态次要终点 总生存 (OS), 客观缓解率, 至疾病进展时间, 缓解期, 安全性, HRQoL (FACT-L, LCSS), 探索性生物标记物分析OPTIMAL结果：PFS 无进展生存概率1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30事件 (月)Patients at risk 特罗凯 82 70 51 29 8 2 0 G/C 72 26 4 1 0 0 0HR=0.164 (95% CI: 0.105–0.256) Log-rank p<0.0001特罗凯 G/C13.74.6OPTIMAL结果：PFS Zhou C et al. J Clin Oncol 2011;29 (suppl):abstract 7520. Zhou C et al. WCLC 2011.EGFR基因突变是EGFR-TKI 一线 治疗晚期非小细胞肺癌的预测因子现实情况：基因突变的检测率低现实情况：基因突变的检测率低Ding, Nature, 2008导致肿瘤标本取材率低的复杂因素 肿瘤转移灶本身难以取材 临床因素（基础疾病、伴随用药等） 患者的意愿 医疗机构的条件 经济因素 ……种种原因导致目前 mNSCLC 患者的基因检测率不足 10%意味着目前 90% 的患者仍沿用传统化疗导致检测率低的复杂因素 标准化检测方法的可得性 检测时间 经济因素 ……即使检测率达到100%，70%的基因突变阴性患者仍沿用传统化疗如何提高传统化疗疗效成为急需标准化疗：仍是必需，但不足够null肿瘤的微环境理论血管生成理论抗血管生成 治疗贝伐珠单抗——第一个成功使抗血管生成治疗的 A+ 策略成为现实， 实现抗血管生成治疗从理论到实践的转化抗血管生成治疗登上历史舞台贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床试验贝伐珠单抗一线治疗NSCLC的III期临床试验PDPDPD*贝伐珠单抗安慰剂 + CG x 6 (n=347)贝伐珠单抗 (15mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=351)贝伐珠单抗 (7.5mg/kg) every 3 weeks + CG x 6 (n=345)未经治疗的 IIIB, IV 期或 复发的非鳞型 NSCLC (n=1,043)贝伐珠单抗CP x 6 (n=444)PD*PDE45991 (主要研究终点: OS) 开始时间： 2001AVAiL2 (主要研究终点: PFS) 开始时间： 2005*No crossover permitted未经治疗的IIIB/IV期 非鳞型NSCLC (n=878)贝伐珠单抗 (15mg/kg) every 3 weeks + CP x 6 (n=434)1Sandler, et al. NEJM 2006 2Reck, et al. JCO 2009贝伐珠单抗SAiL and ARIES: 贝伐珠单抗在临床使用中观察安全性及疗效的试验（病例数>4,000）贝伐珠单抗 + 化疗ARIES未经治疗的晚期非鳞型 NSCLC (n=2,172)贝伐珠单抗 (7.5mg/kg or 15mg/kg) 每3周 + 标准一线化疗 (up to 6 cycles)SAiLPD贝伐珠单抗维持未经治疗的晚期非鳞型NSCLC (n≈2,000)PD贝伐珠单抗维持SAiL and ARIES: 贝伐珠单抗在临床使用中观察安全性及疗效的试验（病例数>4,000）贝伐珠单抗联合化疗：显著提高ORR贝伐珠单抗联合化疗：显著提高ORR1. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009Overall response rate (%)E45991Bevacizumab 15mg/kg + CP (n=381)CP (n=392)p<0.00140 30 20 10 01535Bevacizumab 7.5mg/kg + CG (n=323)Bevacizumab 15mg/kg + CG (n=332)Placebo + CG (n=324)AVAiL2p=0.0023p<0.0001213538Overall response rate (%)40 30 20 10 0贝伐珠单抗一线治疗NSCLC疗效: PFS贝伐珠单抗一线治疗NSCLC疗效: PFS1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0Duration of PFS (months) 0 6 12 18 24 30Probability of PFSCP Bev 15mg/kg + CP PFS in E45991 6.2月 HR=0.66 p<0.0011Sandler, et al. NEJM 2006; 2Manegold, et al. ESMO 2008PFS Bev 15mg/kgPFS in AVAiL2 Duration of PFS (months) 0 6 12 18 24 30Placebo + CGBev 7.5mg/kg + CGBev 15mg/kg + CG6.8月 HR=0.75 p=0.0003PFS Bev 7.5mg/kg6.6月 HR=0.85 p=0.0456PFS Bev 15mg/kg1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0Probability of PFSnullMedian PFS or TTP (months)SAiL4AVAiL2 (7.5mg/kg)E45991AVAiL2 (15mg/kg)10 5 0ARIES3Avastin + standard chemotherapyAvastin + standard chemotherapyAvastin 15mg/kg + carboplatin/ paclitaxelAvastin 15mg/kg + cisplatin/ gemcitabineAvastin 7.5mg/kg + cisplatin/ gemcitabine7.86.76.76.56.21. Sandler, et al. NEJM 2006; 2. Reck, et al. JCO 2009; 3. Fischbach, et al. WCLC 2009; 4. Dansin, et al. ECCO ESMO 2009贝伐珠单抗一线治疗非鳞型NSCLC提高PFS被反复证实nullMedian OS (months)15 10 5 012.3 月13.4 月13.6 月1. Sandler, et al. NEJM 2006 2. Reck, et al. Ann Oncol 2010 3. Dansin, et al. ECCO-ESMO 200914.6 月SAiL3AVAiL2 (7.5mg/kg)E45991AVAiL2 (15mg/kg)贝伐珠单抗一线治疗非鳞型NSCLC的OS超过12个月SAiL: 基于不同化疗方案的OSSAiL: 基于不同化疗方案的OSMedian OS (months)18 12 6 014.3Overall SAiL population14.6Data for other groups (total n=296, including non-platinum doublets, single-agent chemotherapy and other chemotherapy combinations) are not statistically robust due to small patient numbers and are not reported14.7Bevacizumab + carboplatin doubletsBevacizumab + cisplatin doubletsSAiL: efficacy by chemotherapy regimenn=1,087n=829Crinò, et al. Lancet Oncol 2010n=2,212腺癌一线治疗方案OS分析 Median OS (months)15 10 5Bev + CPCP1. Scagliotti, et al. JCO 2008; 2. Pirker, et al. Lancet 2009 3. Sandler, et al. JTO 2010; 4. Patel, et al. JCO 2009Cis/ pemCis/ gemCis/vin + cetuxCis/ vin腺癌一线治疗方案OS分析*94% of patients had adenocarcinoma histologyBev + carbo/pem在非鳞非小细胞肺癌里加用安维汀可延长OS 2个月Sandler, et al. JTO 2010在非鳞非小细胞肺癌里加用安维汀可延长OS 2个月在肺腺癌里加用安维汀可延长OS 3.9月Sandler, et al. NEJM 2006E4599 overall patient populationTime (months)OS estimate 0 6 12 18 24 30 36 421.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0E4599 adenocarcinoma patient population10.314.2Bevacizumab was administered until disease progression (PD)E4599腺癌亚组1-2年生存率显著获益E4599腺癌亚组1-2年生存率显著获益Sandler, et al. JTO 20102-year survival1-year survivalSurvival rate (%)27.1 (21.6–32.6)*16.8 (12.1–21.6)*43.3 (37.6–49.0)*56.5 (50.8–62.1)**95% CIOS获益被反复证实1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0OS estimate0 6 12 18 24 30 36 42Time (months)OS获益被反复证实Crinò, et al. Lancet Oncol 2010; Sandler, et al. JTO 2010; Tsai, et al. UICC 2010*86% of patients in SAiL had adenocarcinoma histology 贝伐珠单抗一线用于亚洲人群: AVAiL亚洲贝伐珠单抗一线用于亚洲人群: AVAiL亚洲贝伐珠单抗显著改善亚洲人群PFS、OSRoche data on file Manegold, et al. ESMO 2008SAiL中国*Note: immature survival data; 87% of patients still alive at time of analysisSAiL中国近200例中国大陆患者 与全球人群相比，中国人群： 严重AE发生率更低 没有发现AE相关死亡nullE4599 bevacizumab 15mg/kg + CP AVAiL bevacizumab 15mg/kg + CG AVAiL bevacizumab 7.5mg/kg + CG 出血 (所以类型)Patients (%)30 20 10 0高血压蛋白尿Sandler, et al. NEJM 2006 Hirsh, et al. ASCO 2009 Dansin, et al. ECCO-ESMO 2009Grade ≥3 AEs in E4599, AVAiL and SAiL肺出血**包括咯血贝伐珠单抗安全性nullPost-TKINot actively promoted. Avastin+chemotherapy is recommended by NCCN in this setting. Country-specific. Health authorities may define the on-label platinum doublet in combination with Avastin.二线1st Line合理且科学的NSCLC一线治疗策略或者突变状态未知PD1st Line1st Linenull谢谢！