第九章+淋巴造血系统疾病

null淋巴造血系统疾病淋巴造血系统疾病null胸腺脾淋巴结/散在的淋巴组织null在胚胎时期肝、脾和淋巴结等都参与造血，出生后主要的造血部位为骨髓 在骨髓疾病或骨髓代偿功能不足时，肝、脾和淋巴结可恢复造血，即髓外造血 淋巴造血系统疾病范围很广，包括红细胞、白细胞的原发性疾病和凝血机制障碍性疾病。白细胞疾病最为常见和最重要白细胞疾病最为常见和最重要 白细胞增多 白细胞疾病 白细胞减少反应性肿瘤性反应性白细 胞增多症白细胞缺乏症重点讨论淋巴造血组织肿瘤 WHO分类（2001）淋巴造血组织肿瘤 WHO分类（2001）淋巴样肿瘤 髓样肿瘤 组织细胞和树突状细胞肿瘤淋巴样肿瘤淋巴样肿瘤来源：淋巴细胞及其前体细胞 种类：复杂，包括淋巴瘤、淋巴细胞白血病、毛细胞白血病和浆细胞肿瘤 在我国占所有恶性肿瘤的3％～4％ 发病率:呈上升趋势 原因如下： 1.年龄 人均寿命的延长 2.AIDS 流行 3.器官移植的开展、免疫抑制剂的长期和或大量使用易混淆的概念易混淆的概念淋巴样肿瘤淋巴瘤淋巴细胞白血病淋巴样肿瘤中的重要原则淋巴样肿瘤中的重要原则 多数淋巴样肿瘤为B细胞起源，其余为T细胞起源，而NK起源少见。可用免疫表型区分其来源。 可看作是淋巴细胞停止在分化过程中的某一阶段后发生的恶性转化。 淋巴样肿瘤为单克隆性肿瘤。 淋巴样肿瘤破坏正常免疫调节机制，导致免疫功能缺陷；相反，患有先天性或获得性免疫缺陷的病人常发生淋巴样肿瘤淋巴样肿瘤的分类淋巴样肿瘤的分类REAL分类形态学免疫表型临床表现遗传分型B细胞肿瘤T细胞和NK细胞肿瘤霍奇金淋巴瘤WHO分类2001细胞的起源（细胞系）淋巴样肿瘤髓样肿瘤组织细胞/树突状细胞和肥大细胞性肿瘤淋巴造血肿瘤分类null淋巴样肿瘤髓样肿瘤组织细胞/树突状细胞和肥大细胞肿瘤123WHO（2001）关于淋巴造血组织肿瘤的分类特点WHO（2001）关于淋巴造血组织肿瘤的分类特点①以细胞系为线索，分为淋巴样、髓样、组织细胞/树突状细胞和肥大细胞性肿瘤 ②该分类将肿瘤的组织病理学、免疫学表型、遗传学特征和临床表现相结合，废弃了一些复杂而缺乏临床意义的纯形态学分类 ③一些有特殊临床病理表现、免疫表型和遗传学改变的淋巴组织肿瘤被单列出或作为新的亚型 ④明确了淋巴瘤和淋巴细胞白血病的关系，将二者视为同一疾病过程的不同发展阶段 ⑤废弃了以往对淋巴瘤恶性程度的分级，根据淋巴瘤的病变范围及其生物学行为，引进了惰性、侵袭性和高侵袭性淋巴瘤的概念nullnullThomas HodgkinEnglish pathologist, described the disease that bears his name in 1832.霍奇金淋巴瘤 Hodgkin’s lymphoma, HL霍奇金淋巴瘤 Hodgkin’s lymphoma, HL是恶性淋巴瘤的一个独特类型，约占10%~20% 发病有两个高峰，分别为15~27岁和50岁前后， 但以前者多见 病变特点： 约90%的HL是原发于淋巴结，病变多从一个或一组淋巴结开始，由近及远地向附近淋巴结扩散，是否存在淋巴结外原发HL仍存争议 瘤组织成分多样，并含有一种独特的瘤巨细胞即R-S细胞 瘤组织内常有各种炎细胞浸润和不同程度的纤维化 扩散方式经典：由邻近淋巴结向远处扩散，HL的后期约10%的病例有骨髓受累，但不会转为白血病 现已证实，绝大多数HL，其肿瘤细胞来源于生发中心或生发中心后B淋巴细胞一、病理变化一、病理变化部位：最常累及颈部和锁骨上淋巴结，其次是腋下、纵隔、腹膜后和主动脉旁淋巴结 首发症状:局部淋巴结的无痛性、进行性肿大 肉眼观 受累的淋巴结肿大，早期可活动，随病程的进展，相邻的淋巴结彼此粘连、融合，直径可达10cm以上，不活动。 晚期可累及脾、肝和骨髓等，以脾脏受累最多见霍奇金淋巴瘤R-S细胞霍奇金淋巴瘤R-S细胞R-S细胞特点：直径约15~45µm，胞质丰富、红染，核多叶状或多核，核仁明显，大而圆。形态多变。 种类： 镜影细胞 (mirror-image cell) 陷窝细胞 (lacunar cell) L&H型R-S细胞 “爆米花”样细胞 (popcorn cell, L&H cell) 多核瘤巨细胞HL镜下观HL镜下观镜下观 肿瘤性成分— R-S细胞 镜影细胞 其它变异型R-S细胞 反应性成分— 多种炎细胞及间质 与HL的组织学分型和预后 关系密切 反应性成分的数量和比例随病程进展逐渐减少，而纤维组织增生及玻璃样变等则逐渐增多HL组织学类型HL组织学类型结节性淋巴细胞为主型 nodular lymphocyte predominance Hodgkin lymphoma, NLPHL 经典性 classical Hodgkin lymphoma 结节硬化型 nodular sclerosis, NS 混合细胞型 mixed cellularity, MC 富于淋巴细胞的经典型 lymphocyte-rich classical 淋巴细胞消减型 lymphocyte depletion结节性淋巴细胞为主型NLPHL结节性淋巴细胞为主型NLPHL多发于成人男性，<35岁 占所有HL的5%，较其它HL更易复发，但预后好 主要表现颈和腋下肿块，纵隔淋巴结及结外组织和骨髓较少累及 背景为小淋巴细胞和散在的组织细胞形成结节状改变 L&H型R-S细胞（有相同的IgH基因重排和VH片断，即为B淋巴细胞的克隆性增生）NLPHLNLPHLCHL-结节硬化型HLNSCHL-结节硬化型HLNS最常见组织学类型 多见于年轻女性，预后很好 常发于颈下，锁骨上和纵隔淋巴结 组织学特征： 1. 胶原纤维增生分割淋巴结组织形成大小不一 境界清晰的结节 2.特殊的RS细胞——陷窝细胞(lacunar cell) 特征性的免疫表型：CD15+，CD30+，CD45-,且不表达T或B细胞分化抗原 HLNS不会转变为其它亚型的HLHLNSHLNSHLNSHLNS陷窝细胞陷窝细胞CHL-混合细胞型HLMCCHL-混合细胞型HLMC>50岁患者最常见类型，主要为男性，常伴EB病毒感染，临床分期高，但预后较好 与其他亚型相比病变播散，常累及脾、肝、骨髓，并有全身症状 背景细胞成分多（L\E\P\H） 典型R-S细胞及其单核变异型均多见 免疫表型与HLNS相同 HLMC可转为HLLDHLMCHLMCnullCHL-富于淋巴细胞型HLLRCHL-富于淋巴细胞型HLLR大量反应性小淋巴细胞与数量不等的良性组织细胞为背景 单核或典型的R-S细胞可见（？） 多有颈下或腋下淋巴结肿大，约40％的病例伴有EB病毒感染，预后很好 与NLPHL的区别:常见单核或诊断型R-S细胞，以及特征性的CD45-，CD20-，CD30+和CD15+的免疫表型 HLLR可进展为HLMCHLLRHLLRHLLRHLLRCHL-淋巴细胞消减型HLLDCHL-淋巴细胞消减型HLLD最少见亚型 常见于老年人、HIV感染患者以及发展中的国家和地区的人群等，临床分期高，常有全身症状，预后最差 淋巴细胞数量减少而R-S细胞或变异型的多形性R-S细胞相对较多 根据背景不同，可分两种亚型——弥漫纤维化型和网状细胞型（霍奇金肉瘤） 免疫表型与HLNS相同，与大细胞性NHL鉴别HLLDHLLD弥漫纤维化型网状细胞型二、组织学分型小结二、组织学分型小结经典型HL各型之间的转化经典型HL各型之间的转化 HLNS：不转化 细胞期—结节形成—融合—纤维化 NLPHL：B细胞性淋巴瘤HLLRHLMCHLLD霍奇金淋巴瘤诊断及分期霍奇金淋巴瘤诊断及分期病理活检：反应细胞背景＋R-S细胞 典型的R-S细胞具有诊断价值，陷窝细胞的存在对HLNS亦具有诊断意义 免疫组化协助诊断 CD15(70％)、CD30(80％) → HL CD20（B细胞分化抗原）→ NLPHLHL临床分期HL临床分期Costwold Revision of Ann Arbor stagingCostwold Revision:SubclassificationsCostwold Revision:SubclassificationsHL是可治愈的肿瘤之一 I/IIA患者5年生存率接近100% IVA/IVB患者5年生存率约50% 儿童及老年预后比中青年差 女性治疗后较男性为好病原和发病机制病原和发病机制R-S细胞属性：B? T? 现有的研究证据 EBV感染与HL 在欧美国家20-50%EBV+，在发展中国家有80%，EBV为单克隆形式存在， EBV+的肿瘤细胞表达潜伏膜蛋白-1(LMP-1)，LMP-1传导信号，使NF-κB表达上调参与B细胞的转化 NF-κB的不适时活化似是CHL的常见事件 R-S细胞与反应性细胞的关系nullR-S细胞分泌许多细胞因子如IL-5、 IL-6、 IL-10、TNF、GM-CSF等，致HL病变组织中有大量反应性细胞的存在，后者反过来又支持肿瘤细胞的生长和生存，如反应性的嗜酸性粒细胞和T细胞表达CD30和CD40受体的配体，各自都可产生致NF-κB活化的信号髓样肿瘤髓样肿瘤来源于多能髓细胞样干细胞的单克隆性增生，可以向粒细胞、单核细胞、红细胞和巨核细胞系统分化。 多表现为白血病，而淋巴结、肝、脾的累及较淋巴样肿瘤为轻。 主要有三大类：急性髓母细胞白血病、慢性髓性增生性疾病和骨髓异常增生综合征急性髓母细胞白血病急性髓母细胞白血病多见于成人。骨髓涂片中原始细胞大于30% FAB分类根据白血病细胞的分化程度和主要的细胞类型分为M0至M7八个类型 M0 急性粒细胞白血病，最少分化型，2%~3% M1急性粒细胞白血病，未分化型 ，约占20% M2急性粒细胞白血病，分化型 约占30%~40% M3急性前髓细胞性白血病 约占5%~10% M4急性髓性单核细胞白血病，约占15%~20% M5急性单核细胞白血病 约占10% M6急性红白血病 约占5% M7急性巨核细胞白血病 约占1% 造血干细胞的研究与应用造血干细胞的研究与应用是生成各种血细胞的原始细胞 红细胞系造血祖细胞 原红细胞 红细胞 原粒细胞 粒细胞 髓性造血干细胞 粒细胞巨噬细胞系造血祖细胞 原单核细胞 单核细胞 巨核细胞系造血祖细胞 原巨核细胞 血小板 淋巴性造血干细胞 淋巴细胞系造血祖细胞 原淋巴细胞 淋巴细胞 起源于人胚第3周初的卵黄囊血岛，胎儿期迁入肝脏，出生后主要存在于红骨髓，其次是脾和淋巴结，外周血中有极少量 形态类似小淋巴细胞，功能特征 强增殖能力 多向分化能力 自我复制能力造血干细胞的研究与应用造血干细胞的研究与应用脐血造血干细胞 胎儿娩出后从脐静脉抽出的血液 1960年发现胎鼠和新生鼠血液中造血干细胞数量远远超过成年鼠 1970年Moore报道人脐血中含丰富的造血干细胞 1988年Gluckman用脐血移植治疗贫血成功 证实足月新生儿脐血中造血干/祖细胞的含量是成人骨髓的1/5-1/3、外周血的12-16倍，且其中粒细胞单核细胞系祖细胞分裂快，集落形成早、体积大，产生子代细胞多 1990年至今，美国、欧洲等相继建立脐血库 目前造血干细胞的分离、纯化和扩增技术已日趋完善造血干细胞的研究与应用造血干细胞的研究与应用淋巴造血系统肿瘤的治疗 化疗 造血干细胞移植 骨髓造血干细胞移植 外周血造血干细胞移植 脐血造血干细胞移植 自体脐血造血干细胞移植null正常B和T细胞分化过程中，要发生抗原受体基因重排，确保每一个分化成熟的LC具有独一无二的抗原受体。在多数淋巴组织肿瘤，抗原受体基因重排先于LC转化，故由肿瘤性祖细胞产生的所有子细胞具有相同的抗原受体基因构型和序列并合成相同类型的抗原受体蛋白，即单克隆性。 正常的免疫反应是多克隆性的，其组成的LC表达多种不同的抗原受体。nullCD34髓样祖细胞TdT+TdT+淋巴样祖细胞CD20CD19DRB前体细胞成熟淋巴细胞B细胞 CD10 CD19 CD20 SIg髓样细胞 CD13 CD14 CD15 CD64NK细胞CD16 CD56免疫表型nullnullB/T细胞分化过程B/T细胞分化过程DRCD34淋巴祖细胞早期B前体 / 早期胸腺细胞前B/胸腺细胞B/T细胞TcThnullHL累及脾脏HL累及脾脏霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤特点：局部淋巴结无痛性、进行性肿大霍奇金淋巴瘤－淋巴结肉眼观霍奇金淋巴瘤－淋巴结肉眼观霍奇金淋巴瘤－脾、肝变化霍奇金淋巴瘤－脾、肝变化镜影细胞镜影细胞特点： 双核对称排列，大嗜酸性核仁，核仁周围透明带，核膜明显 常见于混合细胞型镜影细胞镜影细胞陷窝细胞陷窝细胞特点 细胞体积大，直径约40～50µm，单核，核多叶而皱折，核仁多个，胞质丰富、浅染、空亮是由于福尔马林固定后胞质回缩至核膜附近所致 结节硬化型陷窝细胞陷窝细胞L&H 型R-S cellL&H 型R-S cell特点 瘤细胞体积大，核呈折叠状或多叶状（爆米花样），多个嗜碱性小核仁 见于结节性淋巴细胞为主型L&H型R-S细胞L&H型R-S细胞null多核瘤巨细胞： 体积巨大，形态极不规则，多型性明显，核大，常见大而明显的嗜酸性的包涵体样核仁R-S细胞形态R-S细胞形态R-S的形态学R-S的形态学经典型HL类型经典型HL类型病理诊断病理诊断备注： + >90% +/- 50-90% -/+ 10-50% -<10现有的研究证据现有的研究证据 MC和NS中的R-S细胞PCR后序列显示有IgH的重排和超突变(hypermutation) IgHmRNA并非在所有的R-S细胞中都出现 L&H型RS细胞CD20+，IgH,IgL阳性 L&H型R-S细胞表面表达Ig 经典型HL的RS细胞大多是生发中心B细胞转化而来 结节性淋巴细胞为主型HL为B细胞肿瘤 生发中心或后 B细胞非B细胞来源B细胞来源结论nullV区65276IgAIgDAML病变特点AML病变特点骨髓内肿瘤细胞的弥漫性增生、取代原骨髓组织，在全身各组织广泛浸润，一般不形成肿块 周围血中白细胞质和量的变化 有淋巴结肿大者少见，镜下见淋巴结结构破坏不明显，肿瘤细胞主要在副皮质区及窦内浸润 脾脏轻度肿大 肝脏不同程度肿大，肿瘤细胞主要沿肝窦在肝小叶内浸润 一些病例可见明显红染的棒状结构（Auer小体） 粒细胞肉瘤：是白血病的肿瘤细胞在骨髓以外的器官或组织内聚集性增生而形成的肿块。因瘤组织在新鲜时肉眼观呈绿色，但暴露于日光后，绿色迅速消褪，若用还原剂（H2O2)可使绿色重现，故也称绿色瘤。nullAML – Auer rods慢性骨髓增生性疾病（CMD）慢性骨髓增生性疾病（CMD）CMD是由可以向髓样细胞和淋巴样细胞分化的多能干细胞来源的一组慢性克隆性增生性疾病，包括有费城染色体1（Ph1）阳性的慢性髓性白血病、骨髓化生并骨髓纤维化、真性红细胞增多症和原发性血小板增生症。 慢性髓性白血病（CML）也称为慢性粒细胞白血病。nullChronic myelogenous leukemia – neutrophils and myelocytes in bloodnullChronic myelogenous leukemia – hypercellular bone marrow with granulocytic hyperplasia淋巴造血系统肿瘤的病因研究淋巴造血系统肿瘤的病因研究病毒因素 EBV与Burkitt淋巴瘤 HTLV与T细胞淋巴瘤/白血病 物理因素 电离辐射 放射线 化学因素 苯类 某些药物 遗传因素 t(8;14)(q24;q32)与Burkitt淋巴瘤 Ph’染色体与慢粒 免疫缺陷（如共济失调性毛细血管扩张症、SLE、桥本氏甲状腺炎等）